Studujeme návod k použití léku Enap, indikace a kontraindikace

Za účelem studia účinku ACE inhibitorů v léčbě diabetické nefropatie (DN) dostalo 42 pacientů (13 mužů a 29 žen) ve věku 11,6–20,9 let s DN a normálním krevním tlakem (TK) enalapril (renitek) v dávce 5-10 mg denně po dobu 3-6-9 měsíců. Účinnost léčby byla hodnocena na základě dynamiky albuminurie a proteinurie, hladin glykosylovaného hemoglobinu (HbA) a hladin krevního tlaku. Ve skupině 35 pacientů s mikroalbuminurií, kteří byli léčeni po dobu 3-6-9 měsíců, byl pozorován pokles albuminurie u 32 (91,1 %) au 28 (80 %) se albuminurie vrátila k normálu. Ve skupině pacientů s proteinurií došlo v 6 ze 7 případů k signifikantnímu snížení proteinurie a u 1 pacienta k normalizaci albuminurie. Trvanlivost účinku po vysazení léku ve většině případů dosáhla 9 měsíců. Krevní tlak se při užívání enalaprilu významně nezměnil. Enalapril je tedy účinným prostředkem pro léčbu DN ve stadiu mikroalbuminurie a proteinurie u pacientů s normálním krevním tlakem.

Klíčová slova

Pro citaci:

Sivos G.I., Kasatkina E.P., Sokolovskaya V.N., Voichik E.A., Alekseeva T.M., Pashintseva L.P. Zkušenosti s použitím enalaprilu u dětí a dospívajících s diabetickou nefropatií a normálním krevním tlakem. Problémy endokrinologie. 1997;43(5):19-22. https://doi.org/10.14341/probl199743519-22

Citace:

Svous GI, Kasatkina EP, Sokolovskaya VN, Voychik EA, Alekseeva TM, Pashintseva LP Zkušenosti s použitím enalaprilu u dětí a dospívajících s diabetickou nefropatií a normativní hladinou krevního tlaku. Problémy endokrinologie. 1997;43(5):19-22. (V Rusku.) https://doi.org/10.14341/probl199743519-22

V posledním desetiletí se v arzenálu lékařů objevuje stále více léků ze skupiny inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) [13]. Jejich mechanismus účinku je založen na inhibici ACE (kininázy), která přeměňuje nízkoaktivní angiotenzin I na silný vazokonstriktor angiotenzin II a ničí kininy [10, 11, 18]. V důsledku působení ACE inhibitorů je blokována systémová a orgánová syntéza angiotensinu II a dochází k akumulaci kininů v cirkulující krvi a tkáních. Nepochybným počinem posledních let je objev tkáňových renin-angiotensinových systémů ledvin, srdce a mozku [7, 8], který umožní ovlivňovat funkci těchto orgánů pomocí ACE inhibitorů.

Vzhledem k vedoucí roli hemodynamických poruch při vzniku diabetické nefropatie (DN) je použití ACE inhibitorů pro léčbu této komplikace patogeneticky oprávněné [3, 4]. Léky této skupiny mají schopnost korigovat systémovou i intrarenální hemodynamiku, udržovat rychlost glomerulární filtrace, zvyšovat průtok krve ledvinami a snižovat krevní tlak (TK) [14–17, 19]. V zahraničních i tuzemských publikacích se však objevují protichůdné názory na efektivitu použití ACE inhibitorů u dětí a dospívajících s inzulin-dependentním diabetes mellitus (IDDM) v časných stadiích DN s normálním krevním tlakem [2, 6]. Naléhavým úkolem zůstává hledání úplnější individualizované léčebné strategie pro pacienty s časnými stádii respiračního selhání.

Cílem naší studie bylo zhodnotit antiproteinurický a hypotenzivní účinek enalaprilu u dětí a dospívajících s DN a normálním krevním tlakem.

Materiály a metody

Otevřená kontrolovaná studie byla provedena u 43 pacientů (14 mužů a 29 žen ve věku 11,5-20,9 let) s IDDM a DN s délkou onemocnění 1,5-15 let ke studiu účinnosti použití léku ze skupiny ACE inhibitorů enalapril maleát (Renitec; Merck Sharp & Dohme, USA). Samotní pacienti sloužili jako kontroly na začátku studie.

Kritériem pro vytváření skupin pacientů bylo stadium DN. V práci byla použita klasifikace DN S. E. Mogensen et al. (1983), který vychází z hodnoty vylučování albuminu močí. Počínající nefropatie je definována jako hladina albuminurie 30–300 mg/den (stadium mikroalbuminurie – MAU), těžká nefropatie – jako hladina albuminurie nad 300 mg/den (stadium makroalbuminurie a proteinurie). Subjekty byly rozděleny do 2 skupin: 1. – 36 osob s MAU, 2. – 7 osob s proteinurií a makroalbuminurií. Všichni pacienti měli normální výchozí krevní tlak.

Před a v průběhu léčby bylo provedeno celkové klinické a biochemické vyšetření, zjišťována glykémie nalačno a glykémie před každým jídlem a denní glukosurie. Hladina glykosylovaného hemoglobinu (Hb A84) byla stanovena kolorimetrickou metodou na poloautomatickém fotometru se softwarem TECO-8,3 (USA). obvyklá metoda s vylučováním albuminu močí byla stanovena turbodimetrickou metodou na automatickém analyzátoru “Spectrum Abbott laboratory” (USA) pomocí diagnostických souprav pro stanovení hladiny albuminu v moči od “Boehringer Mangeim” (Rakousko). tlak byl monitorován metodou N. S. Korotkova.

Všichni pacienti dostávali léčbu enalaprilem v monoterapii po dobu 3-6-9 měsíců a byli na inzulínové terapii v 3násobném režimu s geneticky upravenými krátkodobě a dlouhodobě působícími inzulíny. V denní stravě byl příjem bílkovin omezen na 1 g na 1 kg tělesné hmotnosti.

Během prvních 3 měsíců byl enalapril v obou skupinách předepisován v dávce 5 mg jednou ráno bez ohledu na příjem potravy. Za zcela pozitivní efekt bylo považováno snížení hladiny albuminu v moči na méně než 1 mg denně a za částečný pozitivní efekt byl považován pokles albuminurie oproti výchozí hladině. Léčba byla ukončena po normalizaci albuminurie s následným sledováním MAU po 30 a 3 měsících.

Celkově byl lék dobře snášen pouze jeden chlapec 1 dny po zahájení léčby kvůli výskytu alergických vyrážek na kůži. Účinek léčby byl tedy hodnocen u 3 pacientů (42 s MAU a 35 s proteinurií). V 7 případě byla dávka enalaprilu snížena na 1 mg z důvodu výskytu závratí, častých bolestí hlavy bez poklesu krevního tlaku.

U pacientů s pozitivní dynamikou MAU do konce 3. měsíce léčba pokračovala v předchozí dávce po dobu 6-9 měsíců. U pacientů se zhoršenými hodnotami MAU a přetrvávající proteinurií byla dávka léku zvýšena na 10 mg/den. Získané výsledky byly zpracovány pomocí obecně uznávaných metod variační statistiky. Spolehlivost rozdílů středních hodnot byla hodnocena pomocí Studentova t-testu. Rozdíly byly považovány za významné, když p 0,05.

Výsledky a jejich diskuse

Výsledky léčby pacientů enalaprilem po dobu 3-6-9 měsíců jsou uvedeny v tabulce. 1-3. Do konce 3. měsíce léčby v 1. skupině byl zaznamenán pozitivní efekt v podobě poklesu albuminurie u 30 (85,7 %) pacientů a u 21 (60 %) pacientů se hladina albuminu v moči vrátila k normálu (počáteční hladina MAU 55,6, 5,2 ± 4,1 mg/den, po léčbě – 1,4 ± 0,05 mg/den; p 11,9). Parametry metabolismu sacharidů se u těchto pacientů významně nezlepšily (hladina Hb Aj před léčbou byla 1,3 ± 11,2 %, po léčbě – 0,4 ± 0,05 %; p 5). U 180,2 jedinců s počáteční hladinou MAU 44,1 ± 12,3 mg/den nedošlo k žádnému účinku léčby, a to i přes významný pokles HbA! (0,1 ± 0,4 % před léčbou a 0,05 ± 3 % po léčbě; p XNUMX). Antiproteinurický efekt léčby enalaprilem po dobu XNUMX měsíců u dětí a dospívajících s DN

1 tableta 5 mg obsahuje: účinná látka: enalapril maleát – 5 mg; Pomocné látky: monohydrát laktózy, uhličitan hořečnatý, želatina, krospovidon, magnesium-stearát. 1 tableta 10 mg obsahuje: účinná látka: enalapril maleát – 10 mg; Pomocné látky: monohydrát laktózy, uhličitan hořečnatý, želatina, krospovidon, magnesium-stearát. 1 tableta 20 mg obsahuje: účinná látka: enalapril maleát – 20 mg; Pomocné látky: monohydrát laktózy, uhličitan hořečnatý, želatina, krospovidon, magnesium-stearát.

popis

Pro tablety 5 mg, 10 mg a 20 mg – kulaté bikonvexní tablety bílé barvy s půlicí rýhou na jedné straně.

Farmakoterapeutická skupina

inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu

Farmakologické vlastnosti. Farmakodynamika

Enalapril je antihypertenzivum ze skupiny inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a patří k lékům ovlivňujícím renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS). Používá se k léčbě esenciální hypertenze (primární arteriální hypertenze (AH)) jakékoli závažnosti a renovaskulární hypertenze jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zejména diuretiky. Enalapril se také používá k léčbě nebo prevenci srdečního selhání (HF). Enalapril je „proléčivo“: jeho hydrolýzou vzniká enalaprilát, což je vysoce specifický a dlouhodobě působící inhibitor ACE. ACE (peptidyldipeptidáza A) katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na presorický peptid angiotenzin II. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatických koncentrací angiotenzinu II, což má za následek zvýšení plazmatické aktivity reninu (v důsledku eliminace negativní zpětné vazby v reakci na uvolňování reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Současně klesá celková periferní vaskulární rezistence, systolický a diastolický krevní tlak (TK) a klesá post- a preload na myokardu. Enalapril rozšiřuje tepny ve větší míře než žíly, aniž by způsobil reflexní zvýšení srdeční frekvence. ACE je identický s enzymem kininázou II, takže enalapril může také blokovat destrukci bradykininu, peptidu s výrazným vazodilatačním účinkem. Význam tohoto účinku v terapeutickém působení enalaprilu vyžaduje objasnění. Přestože za hlavní mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, je považováno potlačení aktivity RAAS, která hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku, vykazuje enalapril antihypertenzní účinek i u pacientů s hypertenzí a se sníženou aktivitou plazmatického reninu. . Hypotenzní účinek je výraznější při vysokých koncentracích reninu než při normálních nebo nízkých koncentracích. Užívání enalaprilu u pacientů s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku ve stoji i vleže bez výrazného zvýšení srdeční frekvence (SF). Symptomatická ortostatická (posturální) hypotenze se vyvíjí zřídka. K účinné inhibici aktivity ACE obvykle dochází během 2-4 hodin po jednorázové perorální dávce enalaprilu. Antihypertenzní účinek se vyvíjí během 1 hodiny, maximální pokles krevního tlaku je pozorován 4-6 hodin po užití léku. Doba působení závisí na dávce. Při použití doporučených dávek však antihypertenzní účinek a hemodynamické účinky přetrvávají po dobu 24 hodin. U některých pacientů může dosažení optimálního snížení TK vyžadovat několik týdnů terapie. Přerušení léčby enalaprilem nezpůsobuje prudké zvýšení krevního tlaku. Antihypertenzní léčba enalaprilem vede k významné regresi hypertrofie levé komory a zachování její systolické funkce. U pacientů s esenciální hypertenzí je pokles krevního tlaku doprovázen poklesem celkové periferní vaskulární rezistence, zvýšením srdečního výdeje a žádnými nebo menšími změnami srdeční frekvence. Po užití enalaprilu je pozorováno zvýšení průtoku krve ledvinami. V tomto případě se rychlost glomerulární filtrace (GFR) nemění a nejsou pozorovány žádné známky retence sodíku nebo tekutin. U pacientů s původně sníženou rychlostí glomerulární filtrace se však její rychlost obvykle zvyšuje. Dlouhodobé užívání enalaprilu u pacientů s esenciální hypertenzí a renálním selháním může vést ke zlepšení renálních funkcí, o čemž svědčí zvýšení SCF. U pacientů s renální insuficiencí a s diabetes mellitus nebo bez něj je po podání enalaprilu pozorováno snížení albuminurie, renální exkrece imunoglobulinu G (IgG) a snížení celkového proteinu v moči. Při současném užívání enalaprilu a thiazidových diuretik je pozorován výraznější antihypertenzní účinek. Enalapril snižuje nebo zabraňuje rozvoji hypokalémie způsobené thiazidy. Léčba enalaprilem obecně není spojena s nežádoucími účinky na plazmatické koncentrace kyseliny močové. Terapie enalaprilem je doprovázena příznivým ovlivněním poměru lipoproteinových frakcí v krevní plazmě a žádným nebo příznivým ovlivněním koncentrace celkového cholesterolu. U pacientů se srdečním selháním (SS) léčených srdečními glykosidy a diuretiky způsobuje užívání enalaprilu pokles celkové periferní rezistence a krevního tlaku. Srdeční výdej se zvyšuje, zatímco srdeční frekvence (obvykle zvýšená u pacientů se srdečním selháním) klesá. Klesá také klínový tlak v plicních kapilárách. Tolerance zátěže a závažnost HF, hodnocené podle kritérií New York Heart Association (NYHA), se zlepšují. Tyto účinky jsou pozorovány při dlouhodobé léčbě enalaprilem. U pacientů s mírným až středně těžkým srdečním selháním enalapril zpomaluje progresi srdeční dilatace a srdečního selhání, o čemž svědčí snížení enddiastolického a systolického objemu levé komory a zlepšení ejekční frakce levé komory. Enalapril snižuje výskyt ventrikulárních arytmií u pacientů se srdečním selháním, ačkoli základní mechanismy a klinický význam tohoto účinku nejsou známy.

Farmakologické vlastnosti. Farmakokinetika

Sání Po perorálním podání se enalapril rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Maximální koncentrace enalaprilu v krevním séru je dosaženo do 1 hodiny po perorálním podání. Rozsah absorpce enalaprilu po perorálním podání je přibližně 60 %. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci enalaprilu. Po absorpci je enalapril rychle hydrolyzován za vzniku aktivního metabolitu enalaprilátu, silného ACE inhibitoru. Maximální koncentrace enalaprilátu v krevním séru je pozorována přibližně 4 hodiny po perorálním podání dávky enalaprilu. Délka absorpce a hydrolýzy enalaprilu je podobná pro různé doporučené terapeutické dávky. U zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin je ustálených sérových koncentrací enalaprilátu dosaženo do 4. dne podávání enalaprilu. Distribuce V rozmezí terapeutických dávek nepřesahuje vazba enalaprilátu na plazmatické proteiny 60 %. Метаболизм Neexistují žádné údaje o jiných významných metabolických cestách enalaprilu kromě hydrolýzy na enalapril. Vylučování Enalapril se vylučuje primárně ledvinami. Hlavní metabolity detekované v moči jsou enalapril, který tvoří přibližně 40 % dávky, a nezměněný enalapril (přibližně 20 %). Křivka plazmatické koncentrace enalaprilátu má prodlouženou terminální fázi, zřejmě kvůli jeho vazbě na ACE. Poločas enalaprilátu po cyklu perorálního podání léku je 11 hodin. Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) enalaprilu a enalaprilátu je zvětšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CC) 40-60 ml/min) byla po podání enalaprilu 5 mg jednou denně AUC enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně 1krát vyšší než u pacientů s nezměněnými ledvinami funkce. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CC ne více než 2 ml/min) se hodnota AUC zvýšila přibližně 30krát. Efektivní poločas enalaprilátu po opakovaném podání enalaprilu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byl prodloužen a nástup rovnovážných koncentrací enalaprilátu byl opožděn (viz bod 8). Enalaprilát lze odstranit z celkového oběhu hemodialýzou. Clearance během hemodialýzy je 62 ml/min. období kojení Po jednorázové perorální dávce 20 mg enalaprilu pacientkám po porodu byla průměrná maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 1,7 μg/l (rozmezí 0,54 až 5,9 μg/l) 4 až 6 hodin po podání. Průměrná maximální koncentrace enalaprilátu byla 1,7 μg/l (rozmezí 1,2 až 2,3 μg/l) a byla pozorována v různých časech během 24 hodin po podání. Vezmeme-li v úvahu údaje o maximálních koncentracích v mateřském mléce, odhadovaný maximální příjem enalaprilu plně kojeným dítětem je 0,16 % dávky vypočítané na základě tělesné hmotnosti matky. Po perorálním podávání enalaprilu v dávce 10 mg jednou denně po dobu 1 měsíců byly maximální koncentrace enalaprilu v mateřském mléce 11 mcg/l 2 hodiny po podání, maximální koncentrace enalaprilátu byly 4 mcg/l přibližně 0,75 hodin po podání. Průměrná koncentrace v mateřském mléce během 9 hodin po podání enalaprilu byla 24 mcg/la enalaprilátu byla 1,44 mcg/l. Po jednotlivých dávkách 0,63 mg a 5 mg enalaprilu byla koncentrace enalaprilátu v mateřském mléce pod detekovatelnými hladinami (méně než 10 μg/l) 0,2 hodiny po podání. Koncentrace enalaprilu nebyly stanoveny.

Indikace pro použití

• Esenciální hypertenze jakékoli závažnosti.
• Renovaskulární hypertenze.
• Srdeční selhání jakékoli závažnosti.

U pacientů s klinickými projevy srdečního selhání je lék také indikován pro:

• zvýšení přežití pacientů;
• zpomalení progrese srdečního selhání
• snížení frekvence hospitalizací pro srdeční selhání.

U pacientů bez klinických příznaků srdečního selhání s dysfunkcí levé komory je lék indikován k:

• zpomalení rozvoje klinických projevů srdečního selhání;
• snížení frekvence hospitalizací pro srdeční selhání.

Lék je indikován pro:

• snížení výskytu infarktu myokardu;
• snížení frekvence hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.