Metformin pro diabetes

Erektilní dysfunkce (ED), mužská neplodnost a onemocnění prostaty jsou hlavními klinickými problémy spojenými s [urologickým] zdravím mužů.

Mohou mít společné patologické procesy s diabetes mellitus 2. typu (T2DM), včetně endoteliální dysfunkce, inzulínové rezistence a systémového zánětu.

Dále komorbidity (např. obezita, hypertenze a dyslipidémie), cévní komplikace (mrtvice, onemocnění periferních tepen apod.), metabolický stav a medikamenty používané ke komplexní léčbě pacientů s diabetem 2. typu. může také předisponovat k rozvoji problémů se zdravím mužů.

Metformin je v současnosti nejčastěji předepisovaným antidiabetikem, které užívá více než 150 milionů lidí s diabetem 2. typu.

Vzhledem k tomu, že metformin může kromě kontroly glykémie vykazovat četné pleiotropní účinky (zlepšení funkce endotelu, antiaterosklerotické, protizánětlivé, onkoprotektivní účinky atd.), je v současnosti doporučován jako léčba první volby u diabetu 2. typu.

metformin. Výzkum

S využitím celostátní databáze tchajwanského národního zdravotního pojištění (NHI) se výzkumná studie zaměřila na zkoumání účinků metforminu na zdraví mužů, včetně varikokély, ED, neplodnosti, prostatitidy, hyperplazie prostaty a rakoviny prostaty současně u pacientů s T2DM. Kohorta pro tuto studii zpočátku zahrnovala přibližně 1,3 milionu. pacientů.

Varikokéla

Metformin neměl žádný účinek (=neutrální účinek), včetně po varikokelektomii. A zatímco předchozí tchajwanská studie naznačovala, že varikokéla a křečové žíly mohou být vysoce spojeny (Lai et al., 2015), jiná studie provedená v Turecku neprokázala žádnou statisticky významnou souvislost a dospěla k závěru, že „varikokéla nemusí být spojena se systémovou vaskulární nedostatečností“ ( Yazici a kol., 2012).

Erektilní dysfunkce (ED) a mužská neplodnost

Dvě nedávné studie na lidech (Al-Kuraishy a Al-Gareeb, 2016; Abdul-Hadi et al., 2020) zjistily, že pacienti s T2DM, kteří užívali metformin, měli nižší hladiny testosteronu, sníženou sexuální touhu a vyšší výskyt ED kvůli nízké hladiny testosteronu (Al-Kuraishy a Al-Gareeb, 2016; Abdul-Hadi et al., 2020).

Neplodnost může být spojena se supresí testikulárních funkcí, včetně testosteronové steroidogeneze a spermatogeneze (Tseng, 2022). Některé nedávné studie ukázaly, že prenatální expozice metforminu může snížit plodnost u mužských potomků v dospělosti (Faure et al., 2021).

Pokud se vrátíme k tchajwanské studii, bylo zjištěno, že pacienti s diabetem 2. typu léčení metforminem mohou mít zvýšené riziko ED a neplodnosti.

Foto – Studie metforminu

Onemocnění prostaty

Zdá se, že metformin má příznivé účinky na prostatu ve všech aspektech klinických onemocnění včetně: prostatitidy, hyperplazie prostaty a rakoviny prostaty.

Metformin může snížit příznaky prostatitidy zlepšením kontroly glykémie a také díky svým protizánětlivým, antimikrobiálním a imunomodulačním účinkům.

U lidí, jak bylo dříve pozorováno v jiných studiích provedených na Tchaj-wanu (Tseng, 2014a) a Dánsku (Preston et al., 2014), bylo užívání metforminu spojeno se sníženým rizikem rozvoje rakoviny prostaty. Tato studie také potvrdila takové výhody spojené s metforminem.

Stručně řečeno, užívání metforminu u mužů s diabetem 2. typu: získané údaje nenaznačují žádnou souvislost s varikokélou, významně vyšší riziko sexuální dysfunkce/ED a neplodnosti a významné snížení rizika onemocnění prostaty, včetně prostatitidy, hyperplazie prostaty, a rakovina prostaty.

Autorem článku je urolog A.E. Grishkov.

Metformin? jediný hypoglykemický lék, který snižuje produkci glukózy v játrech, která je u pacientů s diabetem 2. typu zvýšena v průměru 2x. Lék snižuje hladinu glukózy v krvi nejen nalačno, ale i po jídle a nezvyšuje riziko hypoglykemických stavů, což je mimořádně důležité pro prevenci kardiovaskulárních komplikací onemocnění. Nejaktivnějším a nejbezpečnějším lékem z této skupiny je v současnosti rosiglitazon (Avandia). Rosiglitazon (Avandia) je syntetický agonista jaderného receptoru PPARy. Tyto receptory řídí expresi genů, které regulují metabolismus sacharidů a lipidů v cílových tkáních (především svalů a tuků). Příznivého účinku rosiglitazonu na metabolismus glukózy je dosaženo zejména ovlivněním mechanismů přenosu inzulínového signálu: zvýšením aktivity glukózových transportérů GLUT-1 a GLUT-4 ve tkáních. Kombinace metforminu a rosiglitazonu je nejmodernějším přístupem k druhé etapě lékového managementu diabetu 2. typu. Výhody této kombinace jsou: příznivý vliv na metabolismus sacharidů a lipidů, snížení IR a také zachování funkčního stavu. stav pankreatických β-buněk v důsledku poklesu glukózy a lipotoxicity.

Klíčová slova

Pro citaci:

Demidová T.Yu. Použití kombinace metforminu a rosiglitazonu u diabetes mellitus 2. typu. Cukrovka. 2007;10(3):27-31. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5994

Citace:

Demidová T.Yu. Kombinovaná léčba metforminem a rosiglitazolem u diabetu 2. typu. Diabetes mellitus. 2007;10(3):27-31. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5994

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) se v posledních letech stal pandemií. V současné době je na světě asi 200 milionů lidí s diabetem, z toho více než 90 % tvoří diabetes 2. typu a do roku 2025 se podle odborníků WHO očekává nárůst počtu pacientů na 300 milionů lidí [1].

Trend a nárůst výskytu diabetu 2. typu je pozorován i v Rusku: pokud bylo v roce 2000 registrováno 8 milionů pacientů, pak se očekává, že do roku 2025 se jejich počet zvýší na 12 milionů.

Zároveň narůstají i socioekonomické ztráty spojené s rozvojem těžkých komplikací tohoto onemocnění. Je známo, že riziko rozvoje terminální nefropatie u diabetu se zvyšuje 15–20krát, ztráty zraku v důsledku proliferativní retinopatie – 10–25krát, gangrény – 20krát. Kardiovaskulární onemocnění zaujímají přední místa ve struktuře morbidity a mortality u pacientů s diabetem 2. typu. Riziko rozvoje ischemické choroby srdeční se tedy zvyšuje 2–5krát a riziko vzniku cévní mozkové příhody 3–4krát; Úmrtnost na ischemickou chorobu srdeční se zvyšuje 3–6krát a na cerebrovaskulární onemocnění 2–3krát [2, 3].

Četné mezinárodní studie nezvratně prokázaly, že právě nedostatečná glykemická kontrola je klíčovým článkem určujícím vznik mikromakrovaskulárních komplikací diabetu a nepřímo ovlivňujících další rizikové faktory (dyslipidémie, zvýšený systémový krevní tlak, endoteliální dysfunkce, oxidační stres, koagulační faktory atd.). Ve studii UKPDS [4] byl tedy pokles HbA1c o 1 % doprovázen poklesem rizika všech komplikací diabetu o 21 %, mikroangiopatie o 37 %, infarktu myokardu o 14 % a cévní mozkové příhody o 12 %. Podle Kumamoto Study [5] kompenzace metabolismu sacharidů u diabetu 2. typu snižuje riziko mikrovaskulárních komplikací o více než 32 %. Multifaktoriální přístup k léčbě diabetu 2. typu s úpravou životosprávy, úpravou hyperglykémie, dyslipidémie, MAU a krevního tlaku vede ke snížení rizika rozvoje všech komplikací tohoto onemocnění, včetně těch nejnebezpečnějších makrovaskulárních, o 53 % [ 6].

Podle moderních koncepcí je patogeneze diabetu 2. typu spojena se dvěma hlavními defekty: inzulinovou rezistencí (IR) a dysfunkcí β-buněk slinivky břišní, doprovázenou poruchou sekrece inzulinu, rozvojem kompenzační hyperinzulinémie a chronické hyperglykémie. Vznik IR je způsoben interakcí genetických (mutace genů proteinů podílejících se na přenosu inzulinového signálu do cílových buněk) a environmentálních faktorů (zejména obezita a dyslipidémie) [7, 8].

Při vývoji moderních algoritmů pro léčbu diabetu 2. typu je kladen důraz na včasnou a adekvátní korekci IR.

V červenci 2006 vytvořila Americká diabetická asociace společně s Evropskou asociací pro studium diabetu Konsensus o léčbě diabetu 2. typu [9], který doporučuje použití metforminu již ve fázi manifestace onemocnění s cílem zvýšit terapeutický účinek na IR. Metformin se užívá v dávce 500 mg 1-2x denně během jídla a během 1-2 měsíců se jeho dávka zvyšuje na maximum tolerované.

Metformin je jediným hypoglykemickým lékem, který snižuje produkci glukózy v játrech, která je u pacientů s diabetem 2. typu zvýšena v průměru 2krát. Lék snižuje hladinu glukózy v krvi nejen nalačno, ale i po jídle a nezvyšuje riziko hypoglykemických stavů, což je mimořádně důležité pro prevenci kardiovaskulárních komplikací onemocnění. Díky tomuto účinku, jakož i dodatečným angioprotektivním vlastnostem metforminu, je jediným lékem, který snižuje riziko úmrtí na všechny komplikace diabetu o 42 %, včetně rizika úmrtí na infarkt myokardu o 39 %, a na cévní mozkovou příhodu o 41 %. 4 %[XNUMX].

Nejaktivnějším a nejbezpečnějším lékem z této skupiny je v současnosti rosiglitazon (Avandia).

Rosiglitazon (Avandia) je syntetický agonista jaderného receptoru PPARγ. Tyto receptory řídí expresi genů, které regulují metabolismus sacharidů a lipidů v cílových tkáních (především svalů a tuků). Příznivého účinku rosiglitazonu na metabolismus glukózy je dosaženo zejména ovlivněním mechanismů přenosu inzulínového signálu: zvýšením aktivity glukózových transportérů GLUT-1 a GLUT-4 ve tkáních. Hlavních metabolických účinků v tukové tkáni je dosaženo inhibicí lipolýzy a snížením hladiny volných mastných kyselin, což má příznivý vliv na citlivost periferních tkání na inzulín a vede ke snížení hladiny aterogenních lipidů v krvi [10 , 11]. Snížení závažnosti IR zlepšuje funkční stav β-buněk v důsledku snížení glukózy a lipotoxicity a inhibice procesů apoptózy [12]. V současné době se studuje potenciál thiazolidindionových léčiv v aterogenezi, včetně jejich účinků na dyslipidémii, tvorbu trombů a systémový zánět. Pozitivního účinku rosiglitazonu na aterogenezi je dosaženo snížením proliferace buněk hladkého svalstva cév, expresí adhezních molekul, migrací monocytů a také hypolipidemickým účinkem. Na pozadí jeho příjmu se zvyšuje hladina HDL, snižuje se obsah TG a LDL se změnou složení druhého směrem k převaze méně aterogenních molekul [13].

Rosiglitazon a metformin mají podobný mechanismus účinku: při působení IR se vzájemně doplňují, protože metformin zvyšuje citlivost na inzulín primárně na úrovni jater a rosiglitazon především na úrovni svalů a tukové tkáně. Metformin snižuje IR převážně ve viscerální tukové tkáni, zatímco rosiglitazon snižuje IR ve viscerální i periferní tukové tkáni [14]. Kombinovaná léčba metforminem a rosiglitazonem také snižuje riziko nárůstu hmotnosti spojeného s monoterapií glitazonem.

Zkoumali jsme vliv metforminu v kombinaci s rosiglitazonem na dynamiku parametrů metabolismu sacharidů a lipidů, dynamiku tělesné hmotnosti a distribuci tukové tkáně u pacientů s diabetem 2. typu.

Předmět a metody výzkumu

Kritérii zařazení byla nedostatečná kompenzace metabolismu sacharidů na pozadí užívání metforminu v denní dávce 1500 mg a kritérii vyloučení byla závažná souběžná onemocnění jater a ledvin s významným snížením jejich funkce, cévní mozková příhoda a akutní infarkt myokardu předchozích 6 měsíců nestabilní angina pectoris, nekompenzované srdeční selhání, těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze (TK > 200/110 mm Hg) a přítomnost závažných (dle názoru výzkumníka) komplikací diabetu.

Otevřená, nerandomizovaná studie zahrnovala 30 pacientů (5 mužů a 25 žen) s diabetem 2. typu Délka trvání diabetu 2. typu ve skupině byla v průměru 5,28±0,62 let. Obecné charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 1.

Podle protokolu studie dostávali všichni pacienti terapii metforminem v dávce 1500 mg, ke které byl následně přidán rosiglitazon v úvodní dávce 4 mg jednou denně bez ohledu na příjem potravy. Pokud v průběhu studie přetrvávala neuspokojivá kontrola diabetu, byla dávka rosiglitazonu zvýšena na 1 mg jednou denně (po 8 týdnech). Všichni pacienti před zařazením do studie absolvovali kurz na škole pro pacienty s diabetem, během kterého získali potřebné znalosti o dietě a cvičení, dovednosti v selfmonitoringu glykémie a krevního tlaku a informace o možných akutních a pozdní komplikace diabetu. Období pozorování bylo 1 týdnů s měsíčními kontrolními návštěvami.

Stav metabolismu sacharidů byl hodnocen na základě obsahu glukózy v kapilární krvi nalačno a po jídle (metoda glukózooxidázy) a hladiny HbA1c (automatický analyzátor „Diastat“ od Bio-Rad, USA). Lipidový profil (TC, TG a HDL) byl stanoven pomocí standardních laboratorních metod a LDL a VLDL pomocí Friedwaldova vzorce. Závažnost hyperinzulinémie byla hodnocena podle hladiny IRI v žilní krevní plazmě. Pro výpočet IR byl použit matematický model homeostázy s definicí indexu HOMA-IR, vypočítaného pomocí vzorce: inzulín nalačno (mked/ml) × glukóza nalačno (mmol/l): 22,5. Normálně index HOMA nepřesahuje 2,77. Obsah tělesného tuku a distribuce byly hodnoceny pomocí dvoufotonové rentgenové absorpciometrie (DEXA).

Statistické zpracování dat bylo provedeno pomocí softwarového balíku Statistica 6.0. Data jsou uvedena jako M±m. K posouzení dynamiky indikátorů během léčby byla použita párová neparametrická metoda Wilcoxonovy analýzy.

Výsledky a jejich diskuse

Vliv na metabolismus sacharidů. Po 24 týdnech léčby metforminem v kombinaci s rosiglitazonem bylo zaznamenáno významné zlepšení všech parametrů metabolismu sacharidů. U 60 % pacientů bylo dosaženo uspokojivé glykemické kontroly při užívání rosiglitazonu v dávce 4 mg/den a 40 % vyžadovalo zvýšení dávky rosiglitazonu na 8 mg denně. Pokles byl zaznamenán u: glykémie nalačno z 7,48±0,24 na 6,43±0,15 mmol/l (Δ1,06; div<0,001), postprandiální glykémie z 9,96±0,3 na 8,2±0,16 mmol/l (Δ1,75; p <0,001) a hladina HbA1c od 7,47±0,15 do 6,53±0,14 % (A0,94; div<0,001). Cílových hodnot glykemické kontroly bylo dosaženo u HbA1c u 63 % pacientů, u glykémie nalačno u 23 % a postprandiální u 40 % a korekce všech parametrů „glykemické triády“ bylo dosaženo u 36,7 % pacientů.

Korekce parametrů metabolismu sacharidů byla doprovázena poklesem IR (tab. 2).

Výsledky naznačují vysokou účinnost této kombinace léků ve vztahu nejen ke korekci citlivosti periferních tkání na inzulín, ale i ke zlepšení funkce β-buněk pankreatu.

Účinek na metabolismus lipidů. Kombinovaná léčba metforminem a rosiglitazonem měla také příznivý vliv na parametry metabolismu lipidů. Byl pozorován významný pokles obsahu TG – z 2,43 na 1,81 mmol/l (Δ0,63; div<0,005), VLDL – z 1,14 na 0,83 mmol/l (Δ0,31; div<0,005) a proteinu Apo B – od r. 1,56 až 1,33 mmol/l (Δ0,23; div<0,005), stejně jako tendence k poklesu hladin TC, LDL a zvýšení hladiny HDL (tab. 3).

Je všeobecně známo, že kombinace hypertriglyceridémie, nízkých hladin HDL-C a převahy malých hustých LDL v krvi s hodnotami LDL-C blízkými normálu charakterizuje diabetickou dyslipidémii, která vede k časnému rozvoji koronární aterosklerózy.

Snížení hlavních ukazatelů charakterizujících diabetickou dyslipidémii dosažené v naší studii svědčí o pozitivním vlivu kombinace metforminu s rosiglitazonem na procesy aterogeneze a riziko kardiovaskulárních onemocnění a také na eliminaci lipotoxicity.

Vliv na hmotnost a distribuci tukové tkáně. V naší studii v průměru skupina vykazovala tendenci ke snížení tělesné hmotnosti z 93,83±2,82 na 92,7±2,94 kg a BMI z 34,75±0,89 na 34,43±0,95 kg/m2, což bylo doprovázeno poklesem těchto antropometrických ukazatelů jako WC a WC/OB. U mužů se WC snížilo ze 110,5±5,87 na 106,8±6,07 cm (p<0,05) a WC/HR z 0,91±0,01 na 0,89±0,01 cm (p<0,001); u žen se tyto ukazatele snížily z 103,8±2,17 na 102,7±2,12 cm (p<0,05) a z 0,9±0,01 na 0,89±0,01 cm (p <0,001).

Přes mírný pokles tělesné hmotnosti a zvýšení hmotnosti a procenta tukové tkáně obecně byl zaznamenán významný pokles hmotnosti a procenta viscerální tukové tkáně z 43,39±0,92 na 42,23±0,84 %. Tyto údaje ukazují na příznivou redistribuci tukové tkáně s poklesem její viscerální složky ve prospěch periferního tukového depa (tab. 4). Podobný efekt byl již dříve popsán při použití rosiglitazonu, který by měl nepochybně zlepšit prognózu makrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu.

Snášenlivost a bezpečnost. Během studie většina pacientů uváděla dobrou snášenlivost léku. Během celého období léčby rosiglitazonem nebyly zaznamenány žádné případy hypoglykémie. Žádné další nežádoucí účinky léku nebyly zaznamenány. U 9 ​​pacientů došlo k průměrnému váhovému přírůstku 2,6±0,24 kg.

U pacientů s diabetem 2. typu lze tedy hovořit o dobré snášenlivosti a bezpečnosti kombinované léčby metforminem a rosiglitazonem.

Naše studie prokázala, že již po 24 týdnech terapie metforminem v kombinaci s rosiglitazonem došlo ke zlepšení hlavních parametrů metabolismu sacharidů, což se projevilo výrazným poklesem glykémie nalačno i postprandiálně a také hladiny HbA1c. Cílových hodnot bylo dosaženo pro hladinu HbA1c v 63 % případů, pro hladinu glykémie nalačno ve 23 % a po jídle ve 40 % případů a cílové hodnoty pro všechny parametry „glykemické triády“ byly dosaženy v r. 36,7 % pacientů. Pokles hladiny HbA1c o 1 % má významný vliv na prognózu rozvoje mikro- i makrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu [4, 10, 13].

Významné zlepšení kompenzace diabetu bylo zaznamenáno na pozadí výrazného zvýšení citlivosti periferních tkání na inzulín. Podle kritéria HOMA-IR se IR snížil o 35,6 %; Hyperinzulinémie nalačno a postprandiální hyperinzulinémie poklesly v průměru o 24 % a 21 %.

Maximální zlepšení citlivosti periferních tkání na inzulín je tedy možné pouze při podávání komplementárních léků: metforminu a rosiglitazonu. Dříve bylo snížení IR potvrzeno jak při monoterapii, tak při kombinované léčbě rosiglitazonem. Účinek trval minimálně 30 měsíců [10].

Zvláštní význam má redistribuce tukových zásob s redukcí viscerální tukové tkáně, která ovlivňuje parametry metabolismu lipidů. To je způsobeno fyziologickými vlastnostmi viscerální tukové tkáně: nadměrnou tvorbou volných mastných kyselin v důsledku intenzivnější lipolýzy způsobené vysokou hustotou kortikosteroidních, androgenních receptorů a β-adrenergních receptorů. FFA slouží jako zdroj tvorby TG, jednoho z hlavních parametrů diabetické dyslipidémie; Vstup FFA portálním krevním řečištěm navíc vede k exacerbaci IR v játrech a také svalové tkáni, ve které nedostatečně oxidované produkty metabolismu FFA narušují inzulín-dependentní využití glukózy [15].

Je třeba zdůraznit, že dosažené zlepšení citlivosti periferních tkání na inzulin je provázeno kromě normalizace parametrů metabolismu sacharidů a poklesu IR i zlepšením lipidového spektra krve, které bylo opakovaně prokázáno v dříve provedených studiích hodnotících účinnost rosiglitazonu [14–18]. Získaná data vyžadují potvrzení ve větších, dlouhodobých studiích zkoumajících efekt jak monoterapie rosiglitazonem, tak jeho kombinací s různými léky na metabolické poruchy u diabetu 2. typu.

Závěry

1. Kombinace metforminu a rosiglitazonu je nejmodernějším přístupem k druhé fázi lékového managementu diabetu 2. typu.

2. Výhody této kombinace jsou: příznivý vliv na metabolismus sacharidů a lipidů, snížení IR, jakož i zachování funkčního stavu β-buněk pankreatu, v důsledku snížení glukózy a lipotoxicity.