Nitroxoline tablety pro cystitidu – návod k použití

Nitroxolin (5-nitro-8-oxychinolin) působí antibakteriálně na grampozitivní a gramnegativní mikroorganismy. Často účinný proti bakteriálním kmenům, které jsou odolné vůči jiným chemoterapeutickým lékům. Na rozdíl od jiných derivátů 8-oxychinolinu se nitroxolin rychle vstřebává z trávicího traktu a vylučuje se v nezměněné podobě močí, což má za následek vysokou koncentraci léčiva v moči.

Indikace Nitroxolin

akutní a chronické infekce ledvin a močových cest způsobené mikroorganismy citlivými na léčivo (uretritida, cystitida, pyelonefritida, prostatitida aj.), prevence infekcí po operacích ledvin a močových cest.

Aplikace nitroxolinu

uvnitř po jídle. Denní dávka pro dospělé je 0,4 g (0,1 g 4krát denně). V těžkých případech lze denní dávku zvýšit na 0,6–0,8 g. Nejvyšší denní dávka pro dospělé je 0,8 g. Průběh léčby je 2–3 týdny.
Průměrná denní dávka nitroxolinu pro děti do 5 let je 0,2 g, pro děti starší 5 let – 0,2-0,4 g Délka léčby je 2-3 týdny.
U chronických infekcí močových cest lze předepisovat nitroxolin v opakovaných kúrách po dobu 2 týdnů s dvoutýdenní přestávkou.
K prevenci infekcí po operaci ledvin a močových cest se předepisuje nitroxolin v dávce 0,1 g 4krát denně po dobu 2–3 týdnů.

Kontraindikace

přecitlivělost na 8-oxychinolinové deriváty.

Nežádoucí účinky

dyspeptické příznaky, kožní alergické reakce, nevolnost, zvracení, celková slabost; obvykle zmizí po vysazení léku. Při ošetření nitroxolinem získá moč šafránově žlutou barvu.

Zvláštní instrukce

Nitroxolin by měl být používán s opatrností v případě selhání ledvin (pod kontrolou funkčního stavu ledvin) kvůli možnosti akumulace léčiva v těle.

Podmínky skladování

na suchém tmavém místě.

Aktuální informace

Infekce močových cest (UTI) jsou velmi častým onemocněním, které postihuje všechny segmenty populace. Jeho nejčastějšími původci jsou Escherichia coli a další druhy Enterobacteriaceae. Jako patogeny byly identifikovány také grampozitivní bakterie, jako jsou stafylokoky a enterokoky, a gramnegativní nefermentující bakterie, jako je Pseudomonas aeruginosa (Wagenlehner FME et al., 2003; Naber KG et al., 2008). Příčinou fungémie může být Candida spp. , která se stanovuje především u pacientů s rizikovými faktory, jako je oslabená imunita nebo infekce cizích těles (Bukhary ZA et al., 2008). Rostoucí bakteriální léková rezistence na celém světě se stala běžným terapeutickým problémem. V některých zemích míra rezistence E. coli na trimethoprim a kotrimoxazol významně překračuje 20% práh přijatý pro empirickou terapii (Tandogdu Z. et al., 2013). I když v mnoha zemích je stále pod 20 %. Ve všech zemích se také zvyšuje míra rezistence E. coli vůči fluorochinolonům. Co-trimoxazol, trimethoprim, fluorochinolony (Warren JW et al., 1999), stejně jako amoxicilin s kyselinou klavulanovou a bez kyseliny klavulanové, perorální cefalosporiny se proto v mnoha moderních doporučeních nedoporučují jako antibakteriální léky první volby pro léčbu nekomplikovaných UTI. (cystitida) (Gupta K. a kol., 2011; Grabe M. a kol., 2014; Wagenlehner FME a kol., 2014). Dnes jsou tedy „starší perorální antibiotika“ jako fosfomycin, trometamol, nitrofurantoin, které si stále zachovávají svou antibakteriální aktivitu proti E. coli a dalším uropatogenům, doporučovány především jako léky první volby při léčbě těchto onemocnění (Grabe M. a kol., 2014). Je ale potřeba hledat jiné alternativy.

Tento dlouho známý nitroxolin

V éře rostoucí multirezistence získávají starší antibakteriální léčiva, jako je nitroxolin, obnovenou pozornost jako perorální terapeutické nebo profylaktické léky pro akutní infekce močových cest (UTI). Od roku 1962 se nitroxolin používá k léčbě a prevenci akutních a rekurentních infekcí močových cest způsobených E. coli u dětí a dospělých (Naber KG et al., 2014). V některých zemích je předepisován pro infekce spojené s katetrem kvůli jeho antibiofilmovým vlastnostem (Kresken M. et al., 2014; El Sakka N. et al., 2016; Abouelhassan Y. et al., 2017). Droga se však používá pouze v zemích východní Evropy a také v Německu, kde je léková rezistence vůči E. coli stále nízká (Kresken M. et al., 2014). Klinická účinnost nitroxolinu však nebyla přesvědčivě prokázána (Huttner A. et al., 2015; Muller AE et al., 2016; Forstner C. et al., 2018). Ačkoli několik studií in vitro prokázalo jeho aktivitu proti uropatogenům a metaanalýza 4 klinických studií prokázala terapeutickou účinnost při srovnání nitroxolinu s co-trimoxazolem nebo norfloxacinem, neexistují žádné dobře strukturované randomizované klinické studie, které by prokázaly jeho časnou účinnost u UTI. (Hof H. et al., 2017).
Obecně platí, že u „starých antibakteriálních léků“, jako je nitroxolin, jsou velmi důležité údaje o jejich farmakokinetice (PK) v příslušných tekutinách: krevní plazmě, moči. Tyto informace jsou však buď velmi omezené, nebo zcela chybí (Muller AE et al., 2015). A tato skutečnost je důležitým omezením, protože se zvýšilo používání nitroxolinu a optimalizace PK zlepšuje výsledky pacientů a minimalizuje riziko lékové rezistence (Mouton JW et al., 2011; Roberts JA et al., 2012). Znalost PK je také potřebná jako vstup pro farmakodynamické (PD) modely in vitro ke zkoumání účinku koncentrace antibiotika na patogen u lidí, a tím ke stanovení klinických zlomů (průměr zóny inhibice růstu bakterií a minimální inhibiční koncentrace (MIC)).

Mechanismus účinku nitroxolinu

Nitroxolin (8-hydroxy-5-nitrochinolin) nepatří do skupiny nitrofuranů. Tento derivát hydroxychinolinu je považován za strukturně nepříbuzný s žádnou jinou třídou léků. Standardní terapeutická dávka léku je 250 mg každých 8 hodin (Kresken M. et al., 2014.) Mechanismus účinku nitroxolinu je založen na chelaci s různými kationty dvojmocných kovů, což vede k inhibici ulpívání bakterií na epitelu buňky močového měchýře, což zase způsobuje bakteriostatický účinek, který je zesílen v kyselém prostředí (Pelletier C. et al., 1995; Dorsch R. et al., 2015; El Sakka N. et al., 2016 ). Jeho spektrum aktivity zahrnuje kmeny Escherichia coli, Staphylococcus aureus a Acinetobacter baumannii (Abouelhassan Y. et al., 2017). Úroveň rezistence E. coli vůči nitroxolinu zůstává nízká, pravděpodobně v důsledku použití nízkých dávek léku (Kresken M. et al., 2014).

Klinické použití nitroxolinu

Údaje in vitro naznačují, že nitroxolin bude účinný při léčbě nekomplikovaných infekcí močových cest (El Sakka N. et al., 2016; Hof H. et al., 2017). Metaanalýza 4 kontrolovaných studií zkoumala výsledky terapie u 234 žen s UTI, které dostávaly 250 mg nitroxolinu každých 8 hodin, a srovnávací skupiny 232 žen, které užívaly co-trimoxazol nebo norfloxacin (Naber KG et al., 2014). . Výsledky studie naznačují srovnatelnou toxicitu (se srovnávací skupinou) a mikrobiologickou účinnost, definovanou jako snížení bakteriurie z ≥10 na 5 % pacientů po 90 (akutní UTI) nebo 5 (recidivující UTI) dnech léčby. Klinická účinnost byla definována jako snížení symptomů a bylo zjištěno, že je podobná napříč léčebnými skupinami (Naber KG et al., 10). Kromě toho vědci dospěli k závěru, že stabilní koncentrace léku v moči v dávce 2014 mg každých 250 hodin u zdravých dobrovolníků měly bakteriostatickou aktivitu in vitro po dobu 8 hodin.
Opačný výsledek však zaznamenala i prospektivní studie, ve které byl nitroxolin podáván v registrované dávce po dobu 7 dnů 30 hospitalizovaným geriatrickým pacientům s UTI (Forstner C. et al., 2018). Pouze 17 pacientů bylo schopno dokončit terapii podle plánu, takže závěry týkající se výsledku léčby byly omezené. Mikrobiologický výsledek byl stanoven následovně: 12. den terapie byl odebrán moč na rozbor (provedena bakteriální kultivace), v důsledku čehož byl zaznamenán pokles bakteriurie z ≥10 5 na Obecně je v současnosti pouze skromný důkaz raného mikrobiologického a klinického úspěchu použití nitroxolinu jako terapie v případě infekce močových cest. Je však třeba vzít v úvahu rozdíly mezi různými skupinami pacientů. Při léčbě mladých a relativně zdravých žen s UTI může být nitroxolin jednou z možných možností perorální léčby. Při léčbě starších pacientů s velkým množstvím doprovodných onemocnění se nitroxolin ukázal jako nepříliš vhodný lék (potvrzeno výsledky mikrobiologických studií). K posouzení skutečné účinnosti léku jsou zapotřebí randomizované klinické studie s delší dobou pozorování a jasně definovanými klinickými výsledky. Pro zkoumání antibakteriální aktivity jeho metabolitů jsou zapotřebí další studie; zároveň je třeba jeho použití pečlivě zvážit (Rixt A. Wijma et al., 2018).

Nitroxolin: nový vektor použití

V posledních letech se stal populárním proces opětovného užití (různých) drog, tzv. proces identifikace nových směrů užívání (velmi často radikálně opačných) existujících drog. Hlavní výhodou tohoto přístupu je, že farmakokinetické, farmakodynamické a toxické profily známých léků jsou obvykle dobře charakterizovány (Gupta SC et al., 2013; Shim JS et al., 2014). Tak například studium protirakovinné aktivity existujících léků umožňuje rychle posouvat terapeutické strategie do klinických studií. K rychlému pokroku v používání nitroxolinu pro protinádorovou léčbu v klinických studiích bylo provedeno systémové preklinické farmakodynamické hodnocení nitroxolinu s cílem potvrdit jeho protinádorovou aktivitu, vybrat typy malignit, které jsou přístupné léčbě nitroxolinem, a poskytnout standardní dávkovací režim pro budoucí klinické studie. zkoušky.
V poslední době přitahuje nitroxolin velkou pozornost díky svým silným protirakovinným vlastnostem. Poprvé byl identifikován jako účinný inhibitor angiogeneze pomocí dvou paralelních screeningů (Shim JS et al., 2010). Následně další studie potvrdily protirakovinnou aktivitu nitroxolinu a dále prokázaly jeho protirakovinný mechanismus (Shim JS et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Zejména nitroxolin prokázal silnou protirakovinnou aktivitu proti různým typům rakovinných buněk, včetně lymfomu, leukémie, gliomu, rakoviny močového měchýře, rakoviny prsu, rakoviny slinivky břišní a rakoviny vaječníků (Shim JS et al., 2010; Jiang H. et al., 2011; Lazovic J. et al., 2015). Spolu s inhibicí angiogeneze je nitroxolin také schopen vyvolat apoptózu rakovinných buněk (Lazovic J. et al., 2015) a potlačit jejich migraci a invazi (Mirković B. et al., 2011). Nitroxolin (lék používaný k léčbě UTI) prokázal velký potenciál jako nový lék v terapii nádorů.
Bylo zjištěno, že nízké dávky nitroxolinu (30 mg/kg tělesné hmotnosti 2x denně) byly dostatečné k významné inhibici růstu urologického nádoru u ortotopických myších modelů. Vyšší dávky nitroxolinu (60–240 mg/kg tělesné hmotnosti 2krát/den) prokázaly jasně zvýšenou protinádorovou účinnost bez odpovídajícího zvýšení toxicity.
Kromě toho studie zjistila, že nitroxolin sulfát, jeden z nejhojnějších metabolitů nitroxolinu v moči, by mohl účinně inhibovat proliferaci buněk T24 a HUVEC. Sulfátová konjugace zvyšuje rozpustnost původního léčiva nitroxolinu ve vodě, aby se umožnila renální exkrece; To však snižuje rozpustnost nitroxolinu v lipidech, což ztěžuje průchod nitroxolinsulfátu buněčnou membránou a jeho protirakovinnou aktivitu. Ačkoli nitroxolinsulfát v jedné studii prokázal relativně nízkou protirakovinnou aktivitu ve srovnání s původním lékem nitroxolinem, jeho vysoké koncentrace a rychlost vylučování močí jsou 30–60krát vyšší než u nitroxolinu (Wagenlehner FM et al., 2014). To znamená, že to může stačit k potlačení růstu nádoru. Výsledky studie významně zvýšily možnost použití nitroxolinu pro klinické protinádorové použití, zejména v léčbě rakoviny močového měchýře.
Studie tedy prokázala, že nitroxolin a jeho metabolit, nitroxolinsulfát, mají silný protirakovinný potenciál při léčbě urologických nádorů a režim použití nitroxolinu pro léčbu UTI u lidí byl také účinný při léčbě urologické rakoviny. Tyto výsledky, kromě dobře známých bezpečnostních profilů nitroxolinu a dobře definovaných farmakokinetických vlastností, úspěšně posouvají nitroxolin do fáze II klinických studií v Číně pro léčbu neinvazivního karcinomu močového měchýře (Zhang QI et al., 2016).