Nitroglycerin: návod k použití, indikace a forma uvolňování

Bezbarvá olejovitá kapalina. Špatně rozpustný ve vodě, ale dobře rozpustný v alkoholu, etheru a chloroformu.

Farmakologie

Zvyšuje obsah volného radikálu oxidu dusnatého (NO), který aktivuje guanylátcyklázu a zvyšuje obsah cGMP (řídí defosforylaci lehkých řetězců myosinu) v buňkách hladkého svalstva cév. Rozšiřuje převážně žilní cévy, způsobuje usazování krve v žilním systému a snižuje žilní návrat krve do srdce (preload) a enddiastolické plnění levé komory. Systémová arteriální vazodilatace (rozšíří především velké tepny) je doprovázena poklesem celkové periferní vaskulární rezistence a krevního tlaku, tzn. afterloads. Snížení pre- a afterload na srdce vede ke snížení potřeby myokardu kyslíku; snižuje zvýšený centrální žilní tlak a tlak v zaklínění plicních kapilár; mírně zvyšuje srdeční frekvenci (reflexní tachykardie jako odpověď na pokles systémového krevního tlaku a tepového objemu, výraznější ve svislé poloze těla), snižuje odpor koronárních tepen a zlepšuje prokrvení srdce (kromě případů nadměrného poklesu systémového krevního tlaku popř. významné zvýšení srdeční frekvence, kdy je možné zhoršení koronárního průtoku krve).

Dilatuje velké epikardiální úseky koronárních tepen, podporuje zvýšení tlakového gradientu v místě aterosklerotické stenózy koronární cévy, zajišťuje perfuzi i při subtotální stenóze, zahrnuje kolaterály vč. snížením odporu proti průtoku krve jimi. Redistribuuje koronární průtok krve ve prospěch ischemických oblastí, zejména subendokardiálních oblastí. Při ischemické hypokinezi jednotlivých oblastí myokardu pomáhá obnovit lokální kontraktilitu. Odstraňuje patologickou rigiditu myokardu a zabraňuje rozvoji fatálních arytmií při infarktu myokardu. Tlumí poinfarktovou remodelaci levé komory. Účinně inhibuje agregaci krevních destiček a jejich adhezi k vaskulárnímu endotelu. Zvyšuje práh pro výskyt ischemie myokardu.

U pacientů se srdečním selháním a anginou pectoris zvyšuje srdeční výdej, toleranci zátěže a snižuje závažnost a frekvenci záchvatů. Výrazně snižuje objem mitrální regurgitace. Má centrální inhibiční účinek na sympatický tonus cév, potlačuje vaskulární složku vzniku bolestivého syndromu. Normalizuje výměnu elektrolytů a energetické procesy – poměr oxidovaných a redukovaných forem koenzymů nikotinamidu, aktivitu NAD-dependentních dehydrogenáz. Podporuje uvolňování katecholaminů v mozku a srdci, má nepřímý sympatomimetický účinek na myokard, mění konformaci troponin-tropomyosinového komplexu. Podporuje přeměnu hemoglobinu na methemoglobin a může zhoršit transport kyslíku. Způsobuje rozšíření meningeálních cév, které je často doprovázeno bolestí hlavy. Uvolňuje hladké svaly průdušek, žlučových cest, jícnu, žaludku, střev a urogenitálního traktu.

Rychle a úplně se vstřebává z povrchu sliznic a přes kůži. Po perorálním podání je z velké části zničen v játrech (efekt prvního průchodu) a poté biotransformován za vzniku NO v buňkách hladkého svalstva. V podmínkách sublingválního, subbukálního a intravenózního použití je vyloučena „primární“ degradace jater (okamžitě se dostává do systémového krevního řečiště). Primárními metabolity jsou di- a mononitráty, konečným metabolitem je glycerol. Při sublingválním podání C_max hlavních metabolitů (0,2–0,3 ng/ml) je dosaženo za 120–150 s, T_1/2 nitroglycerin 1–4,4 min, metabolity – 7 min. Distribuční objem je 3 l/kg, clearance je 0,3–1,0 l/kg/min. Při podání jako aerosol do dutiny ústní C_max metabolitů (14,6 ng/ml) je dosaženo po 5,3 min, relativní biologická dostupnost je 76 %, T_1/2 — 20 min. Při perorálním podání 6,4 mg C_max metabolitů (0,1–0,2 ng/ml) je dosaženo během 20–60 minut. Relativní biologická dostupnost 10–15 %. T_1/2 metabolitů je 4 hodiny při intravenózním podání T_1/2 — 1–3 min, celková clearance — 30–78 l/min, při srdečním selhání klesají tyto ukazatele na 12 s−1,9 min a 3,6–13,8 l/min. V plazmě se váže na bílkoviny (60 %). Metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami, některé jsou vylučovány plícemi s vydechovaným vzduchem.

Při použití sublingvální a bukální formy se záchvat anginy pectoris zmírní během 1,5 minuty a hemodynamické a antiischemické účinky přetrvávají až 30 minut, respektive 5 hodin. Po užití malých dávek (2,5 mg) přetrvává hemodynamický účinek až 0,5 hodiny, velké dávky (forte) – až 5-6 hodin (při těchto dávkách se hemodynamický účinek objeví po 2-5 minutách a antianginózní účinek po 20-45 minut). Aplikace masti zajišťuje rozvoj antianginózního účinku během 15–60 minut a jeho trvání je 3–4 hodiny. Účinek transdermálních forem nastává během 0,5–3 hodin a přetrvává až 8–10 hodin.

Použití látky Nitroglycerin

IHD: angina pectoris (léčba, prevence), vazospastická angina (Prinzmetal), nestabilní angina pectoris, spazmus koronárních tepen při koronarografii, akutní koronární syndrom, akutní infarkt myokardu, akutní selhání levé komory (kardiální astma, intersticiální a alveolární plicní edém), chronický plicní edém srdeční selhání, kontrolovaná arteriální hypotenze při chirurgických zákrocích, prevence hypertenzních reakcí při endotracheální intubaci, kožní incize, sternotomie, okluze centrální retinální tepny, dyskineze jícnu, funkční cholecystopatie, akutní pankreatitida, biliární kolika, spastická střevní dyskineze.

Kontraindikace

Hypersenzitivita, těžká hypotenze, kolaps, infarkt myokardu s nízkým koncovým diastolickým tlakem levé komory a/nebo těžká hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg) nebo kolaps, infarkt pravé komory, bradykardie menší než 50 tepů/min, primární plicní hypertenze, krvácení do mozku, poranění hlavy, zvýšený intrakraniální tlak, cerebrální ischemie, srdeční tamponáda, toxický plicní edém, těžká aortální stenóza, stavy spojené se snížením koncového diastolického tlaku levé komory (izolovaná mitrální stenóza, konstrikční perikarditida), glaukom s uzavřeným úhlem, těhotenství, kojení.

Omezení aplikace

Anémie, hypertrofická kardiomyopatie (idiopatická hypertrofická subaortální stenóza), stáří, těžká dysfunkce jater a ledvin, hypertyreóza.

Použití v těhotenství a laktaci

Použití během těhotenství je možné pouze v případech, kdy očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod.

Kategorie účinku na plod podle FDA – C.

V době léčby by měla přestat kojit.

Nežádoucí účinky látky Nitroglycerin

Z nervového systému a smyslových orgánů: bolest hlavy, závratě, pocit plnosti v hlavě, slabost, motorický neklid, psychotické reakce, rozmazané vidění, exacerbace glaukomu.

Ze strany kardiovaskulárního systému a krve (hematopoéza, hemostáza): zčervenání obličeje, bušení srdce, hypotenze vč. Ortostatika, kolaps, methemoglobinémie.

Z trávicího traktu: sucho v ústech, nevolnost, zvracení, průjem,

Ze strany kůže: cyanóza, hyperémie kůže.

Alergické reakce: svědění a pálení, alergická kontaktní dermatitida (při použití transdermálních forem).

Ostatní: hypotermie, pocit tepla, paradoxní účinky – záchvat anginy pectoris, ischemie až rozvoj infarktu myokardu a náhlé smrti; rozvoj tolerance.

Interakce

Salicyláty zvyšují hladinu nitroglycerinu v plazmě, barbituráty urychlují metabolismus. Nitroglycerin snižuje presorický účinek adrenergních léků a antikoagulační účinek heparinu (při intravenózním podání). Antihypertenziva, antiadrenergní léky, vazodilatancia, sildenafil citrát, antagonisté kalcia, tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, ethanol, chinidin a novokainamid zvyšují hypotenzní a systémové vazodilatační účinky. Methionin, N-acetylcystein, ACE inhibitory a salicyláty zvyšují antianginózní aktivitu. Unithiol obnovuje sníženou citlivost na nitroglycerin. Dihydroergotamin, m-anticholinergika, alfa-adrenergní agonisté, histamin, pituitrin, kortikosteroidy, stimulanty CNS a autonomních ganglií, včelí a hadí jedy a nadměrné sluneční záření snižují vazodilatační a antianginózní účinky.

Nadměrná dávka

Příznaky: bolest hlavy, závrať, pocit silného tlaku v hlavě, neobvyklá únava nebo slabost, mdloby, pocit horka nebo třesavky, zvýšené pocení, bušení srdce, nevolnost a zvracení, cyanóza rtů, nehtů nebo dlaní, dušnost, hypotenze, slabý rychlý puls, zvýšená tělesná teplota, zvýšený intrakraniální tlak (cerebrální příznaky až do rozvoje křečí a kómatu), methemoglobinémie.

Léčba: převedení pacienta do horizontální polohy (nohy jsou zvednuté nad úroveň hlavy, aby se zvýšil žilní návrat k srdci), výplach žaludku (pokud od perorálního podání uplyne trochu času), plazmové náhražky, intravenózní podání alfa-adrenergních látek agonisté receptorů (fenylefrin). Je třeba se vyhnout podávání adrenalinu jako kardiotonického činidla kvůli možnosti zesílení šokové reakce. K odstranění methemoglobinemie se používá kyslík pod tlakem nebo 1% roztok methylthioniniumchloridu (methylenová modř) v dávce 1–2 mg/kg, intravenózně. Doporučuje se monitorování koncentrací methemoglobinu v krvi.

Dávkování a podávání

IV (nutno ředit v 5% roztoku glukózy nebo izotonickém roztoku na konečnou koncentraci 50 nebo 100 mcg/ml): 0,005 mg/min, dávka se zvyšuje o 0,005 mg/min každých 3–5 minut, dokud není dosaženo účinku popř. rychlost 0,02 mg/min (pokud je neúčinná, dále zvyšte o 0,01 mg/min).

Sublingvální: tablety – 0,15–0,5 mg na dávku, v případě potřeby opakovat po 5 minutách; aerosol – pro zmírnění záchvatu anginy pectoris – 1-2 dávky pod jazyk, stisknutí dávkovacího ventilu (lze opakovat, ale ne více než 3 dávky během 15 minut). V případě rozvoje akutního selhání levé komory je možné použít 4 a více dávek během krátké doby.

Transdermální: Aplikují se pokaždé na novou oblast pokožky a nechají se 12–14 hodin, poté se odstraní, aby se zajistila 10–12hodinová přestávka, aby se zabránilo rozvoji tolerance.

Uvnitř: tablety a kapsle se užívají bez žvýkání nebo lámání, 2-4x denně před jídlem, nejlépe 30 minut před fyzickou aktivitou, jednotlivá dávka je 5-13 mg; Kvůli špatné biologické dostupnosti se může jednotlivá dávka zvýšit na 19,5 mg.

Subbukální: Tableta se umístí na sliznici dutiny ústní (za tvář) a udržuje se až do úplného rozpuštění: 2 mg 3krát denně.

Bezpečnostní opatření

V akutním období infarktu myokardu a při rozvoji akutního srdečního selhání je předepsán pod přísnou kontrolou hemodynamiky. Používejte opatrně u aortální a mitrální stenózy, u pacientů s hypovolémií a nízkým systolickým krevním tlakem (méně než 90 mm Hg). U hypertrofické kardiomyopatie může způsobit častější a/nebo závažnější záchvaty anginy pectoris. Při dlouhodobém nekontrolovaném užívání nitroglycerinu, podávání vysokých dávek pacientům s jaterním selháním a dětem se zvyšuje riziko methemoglobinémie, která se projevuje cyanózou a výskytem hnědého odstínu v krvi. V případech methemoglobinémie musí být lék okamžitě vysazen a podán protijed, methylthioniniumchlorid (methylenová modř). Pokud je nutné další použití nitrátů, je povinné sledování obsahu methemoglobinu v krvi nebo nahrazení dusičnanů sydnoniminy.

Aby se snížilo riziko vzniku nežádoucích účinků, je třeba opatrnosti při současném užívání s léky, které mají výrazné hypotenzní a vazodilatační vlastnosti; Nedoporučuje se užívat lék při požívání alkoholu, v místnostech s vysokou okolní teplotou (vana, sauna, horká sprcha), ani užívat několik tablet současně nebo v krátkém časovém úseku při první dávce.

Tablety a tobolky by se neměly žvýkat ke zmírnění záchvatu anginy pectoris, protože Nadměrné množství léčiva ze zničených mikrokapslí se může dostat do systémového krevního řečiště přes ústní sliznici. Když se objeví bolesti hlavy a jiné nepříjemné pocity v oblasti hlavy, zlepšení se dosáhne předepsáním validolu nebo mentolových kapek sublingválně. Často jsou špatně snášeny pouze první dávky, poté nežádoucí účinky odeznívají.

Při současném použití s ​​heparinem je nutné zvýšit dávku heparinu a přísně sledovat částečně aktivovaný tromboplastinový čas. Používejte opatrně u starších pacientů. Bukální formy se nedoporučuje předepisovat pacientům s aftózní stomatitidou, zánětem dásní, onemocněním parodontu a kořenového systému a snímatelnými horními zubními protézami.

Nekontrolované užívání může vést k rozvoji tolerance, která se při pravidelném užívání projevuje zkrácením doby trvání a závažnosti účinku nebo nutností zvýšit dávku pro dosažení stejného účinku. Při pravidelném užívání prodloužených forem nitroglycerinu, zejména náplastí a mastí, je droga v krvi přítomna téměř neustále, takže riziko vzniku tolerance výrazně stoupá. Aby se zabránilo rozvoji rezistence, je nutné přerušované podávání během dne nebo současné podávání antagonistů vápníku, ACE inhibitorů nebo diuretik. Transdermální formy nitroglycerinu se doporučují odstranit z těla na noc a ponechat tak období bez účinku léku. V tomto případě je třeba dávat pozor na rozvoj abstinenčního syndromu spojeného s náhlým zastavením příjmu nitroglycerinu do těla a projevujícího se náhlým rozvojem záchvatů anginy pectoris.

Při intravenózním podání se může vyvinout tachyfylaxe, která vyžaduje zvýšení dávkování. Míru tolerance lze posoudit podle dynamiky tlaku v pravé síni. Když se index tolerance přiblíží 25 %, je nutné podávání roztoku ukončit. Rozvoj tolerance při intravenózním podání lze simulovat snížením obsahu nitroglycerinu v roztoku v důsledku porušení techniky podání, zničením nitroglycerinu přímým vystavením světelným paprskům nebo jeho absorpcí na stěnách plastu. infuzní systém (20–80 % při použití systémů z polyvinylchloridu, polystyrenbutadienu, propionát celulózy, latexu nebo polyuretanu). Doporučuje se používat systémy z chemicky čistého skla, polyetylenu, nylonu, teflonu a silikonu. Nedoporučuje se používat příliš dlouhá hydraulická vedení. Při intravenózní aplikaci nitroglycerinu je nutné počítat s tím, že po vysazení infuzí a při převedení pacienta na tablety (i dlouhodobě působící) nitráty může dojít k abstinenčnímu syndromu nebo nedostatečné dávce, zatímco zvýšení frekvence komplikací v je možné akutní období infarktu myokardu – zvýšení frekvence záchvatů anginy pectoris, zvýšení jevů oběhového selhání, recidivy infarktu myokardu, vznik akutního srdečního aneuryzmatu, zvýšená frekvence ruptur myokardu.

Krylov Jurij Fedorovič (farmakolog, doktor lékařských věd, profesor, akademik Mezinárodní akademie informatizace)
Zkušenosti: více než 34 let

Obchodní názvy s účinnou látkou Nitroglycerin