Návod k použití selektivního betablokátoru Binelol pro vysoký krevní tlak a jiné patologie

Zkratky: APF – angiotensin konvertující faktor, BAB – beta-blokátory, DCM – dilatační kardiomyopatie, MT – tělesná hmotnost, RAAS – systém renin-angiotenzin-aldosteron, CAC – sympatiko-nadledvinový systém, F V – ejekční frakce, FS – frakce kontraktility, CHF – chronické srdeční selhání, Srdeční frekvence – srdeční frekvence, Echokardiografie – echokardiografie

Etiologie a patogeneze CHF

V posledních letech bylo CHF považováno za kombinaci vzájemně souvisejících symptomů, které se vyvíjejí v důsledku toho či onoho srdečního onemocnění a vedou ke snížení jeho pumpovací funkce. CHF se může objevit jako důsledek poškození myokardu jakékoli etiologie, chlopenních patologií, změn osrdečníku, poruch srdečního rytmu a vedení, jakož i jiných kardiovaskulárních onemocnění. Jak patologie postupuje, poškozené srdce není schopno pokrýt hemodynamické potřeby těla. Zhoršení schopnosti srdce se plnit nebo vyprazdňovat, stejně jako chronické změny v myokardu způsobují nerovnováhu vazokonstrikčních a vazodilatačních adaptačních mechanismů.

Podle moderního neurohumorálního modelu patogeneze CHF hraje vedoucí roli ve vývoji a progresi komplexu symptomů chronická hyperaktivace neurohormonálních systémů v reakci na pokles srdečního výdeje. Tyto systémy zahrnují sympaticko-adrenální a renin-angiotensin-aldosteronový systém, stejně jako antidiuretický hormon a myokardiální natriuretické peptidy. Stimulace těchto mechanismů v počátečním období onemocnění je kompenzační reakcí zaměřenou na zvýšení celkové periferní vaskulární rezistence a udržení normálního krevního tlaku. Aktivace těchto systémů má navíc za následek retenci sodíku a vody, což má za následek zvýšené předpětí a zvýšený srdeční výdej. Tyto změny mají bohužel pozitivní vlastnosti pouze na krátkou dobu. Jejich chronická aktivace nevyhnutelně vede k tzv. selhání adaptace a zhoršení CHF.

Cíle katecholaminů jsou beta (B₁— a B₂— a částečně a₁– nachází se na vnější membráně kardiomyocytů. Tyto receptory jsou citlivé na norepinefrin uvolňovaný ze sympatických nervových zakončení a na cirkulující adrenální epinefrin. Při CHF se srdeční výdej snižuje, což způsobuje aktivaci baroreceptorů karotického sinu a sekvenční stimulaci vazomotorického centra prodloužené míchy. V důsledku toho se zvyšuje tonus sympatiku srdce a cév, což se projevuje tachykardií, zvýšenou kontraktilitou levé komory a zúžením cév.

Chronická aktivace SAS způsobuje hypertrofii levé komory a zvýšení kyslíkové potřeby kardiomyocytů, přičemž se snižuje růst nových cév a snižuje se hustota kapilárního řečiště. To způsobuje chronickou hypoxii myokardu a smrt nebo hibernaci (usnutí) některých jeho buněk. Změny srdečního svalu navíc vytvářejí předpoklady pro rozvoj život ohrožujících poruch rytmu. Stav kardiovaskulárního systému v závislosti na stadiu CHF zkoumali lékaři humánní i veterinární medicíny. Tyto studie prokázaly, že aktivita SAS se progresivně zvyšuje souběžně se zvyšováním závažnosti CHF. V roce 2004 ruští specialisté studovali hyperaktivaci SAS u psů se srdečním onemocněním (1). Bylo prokázáno statisticky významné zvýšení hladiny norepinefrinu v krevním séru psů s CHF. V roce 2006 byla studována koncentrace norepinefrinu v krevní plazmě psů s CHF v důsledku DCM a chronické insuficience mitrální chlopně. Bylo prokázáno, že koncentrace norepinefrinu je výrazně vyšší u zvířat s CHF ve srovnání se zdravými psy. Zvýšení hladin norepinefrinu bylo větší u psů s DCM než u psů s onemocněním chlopní. Nebyla však zjištěna žádná korelace mezi úrovní zvýšení koncentrace norepinefrinu a srdeční frekvencí nebo velikostí srdečních dutin při echokardiografii. Byl pozorován inverzní vztah mezi hodnotami FS u psů s DCM a hladinami norepinefrinu v plazmě.

Hyperaktivace SAS spouští mechanismus zvýšené aktivity RAAS, endotelinových a cytokinových systémů (6), což vede k uzavření tzv. „bludného kruhu“ stálé progrese CHF. Mezi klinické projevy CHF patří dušnost, únava, kašel, příznaky zadržování tekutin (sípání, ascites, hydrothorax) a tachykardie.

Principy a prostředky farmakoterapie CHF

Moderní farmakoterapie CHF zahrnuje různé účinky na vazby patogeneze komplexu syndromu a je založena na dvou principech: ionotropní stimulaci srdce a uvolnění srdeční činnosti. Je to právě uvolnění myokardu, které je podporováno užíváním takové skupiny léků, jako jsou beta-blokátory. Působení BAB nejen blokuje aktivitu katecholaminů, ale také moduluje různé neurohormonální vztahy, což vede k prolomení „začarovaného kruhu“ a zpomalení kaskády patofyziologických reakcí v těle.

K dnešnímu dni byly u lidí s CHF prokázány následující pozitivní vlastnosti beta-blokátorů:

• snižují dysfunkci a smrt kardiomyocytů, což bylo potvrzeno studiemi na psech [14];
• snížit počet hibernujících kardiomyocytů;
• při dlouhodobém užívání zlepšují hemodynamické parametry zvětšením oblastí kontrahujícího myokardu;
• zvýšit hustotu a afinitu B-adrenergních receptorů, která je u pacientů s CHF prudce snížena, což bylo prokázáno i ve studiích na psech [9];
• snížit hypertrofii myokardu;
• snížit srdeční frekvenci;
• snížit stupeň ischemie myokardu v klidu a zejména při fyzické námaze.
• poněkud snížit frekvenci komorových arytmií;
• mají antifibrilační účinek, což snižuje riziko náhlé smrti.

Nabízí se otázka, proč i přes zjevná pozitiva používání betablokátorů v klinické praxi byla tato třída léků dlouhodobě zakázána pro léčbu CHSS, zejména u pacientů s nejzávažnějším – funkční třída IV. Za prvé, za hlavní negativní vlastnost těchto léků byl považován jejich negativní ionotropní účinek, který byl podle mnoha odborníků schopen zhoršit projevy CHF. V současnosti je prokázán dvoufázový účinek betablokátorů na centrální hemodynamiku pacientů. Během prvních dvou týdnů léčby se může srdeční výdej snížit v důsledku snížené kontraktility a snížení srdeční frekvence. Poté se v důsledku poklesu tachykardie a spotřeby kyslíku obnoví hibernační kardiomyocyty a začne se zvyšovat srdeční výdej. Za druhé, teprve na konci 20. století se objevili zástupci této lékové skupiny, kteří prokázali svou účinnost a bezpečnost. Toto je B₁-selektivní (kardioselektivní) betablokátory – bisoprolol a metoprolol sukcinát s pomalým uvolňováním léčivé látky, stejně jako nekardioselektivní B₁ a B₂-blokátor s dalšími vlastnostmi a₁-blokátor, antioxidant a antiproliferační látka – karvedilol. Tyto léky významně snižovaly riziko náhlé smrti, úmrtí na progresi CHF a četnost hospitalizací, což bylo prokázáno v 9 velmi rozsáhlých lékařských studiích. Z nich tři nejúspěšnější protokoly jsou považovány za základní: CIBIS-II s bisoprololem (více než 2600 34 pacientů s funkčními třídami CHF III…IV), který prokázal 4000% snížení rizika úmrtí; MERIT-HF s metoprololem s postupným uvolňováním (téměř 34 pacientů s funkčními třídami CHF III…IV), který prokázal 2200% snížení rizika úmrtí; COPERNICUS s karvedilolem (více než 25 pacientů s počáteční ejekční frakcí nižší než 35 %), což snížilo riziko úmrtí o XNUMX %.

Po těchto studiích byly formulovány základní principy pro léčbu CHF u lidí pomocí beta-blokátorů. Zahrnují několik bodů o nejracionálnějším a nejbezpečnějším výběru terapie:

• Pacienti by měli být léčeni ACE inhibitory.
• jejich stav by měl být relativně stabilní, bez intravenózní ionotropní podpory, známky výrazné kongesce při zvolených dávkách diuretik;
• léčba by měla být zahájena malými dávkami a poté pomalu zvyšována na cílové terapeutické dávky;
• na začátku terapie a v průběhu titrace se mohou vyvinout přechodné poruchy: hypotenze, bradykardie, zhoršení průběhu CHF, což vyžaduje jejich včasnou identifikaci a eliminaci;
• Pokud pacient potřebuje ionotropní podporu během dekompenzace CHF, pak by měly být za lék volby považovány kalciové senzibilizátory.

Pokud se průběh CHF zhorší, je nutné dodržovat následující pravidla:

• Především je třeba zvýšit dávku diuretik a ACE inhibitorů. Pokud je toto opatření neúčinné, dočasně snižte dávku betablokátorů. Když se stav stabilizuje, léčba beta-blokátory se obnoví, opět začíná počáteční dávkou.
• Pokud dojde k hypotenzi, je třeba snížit dávku ACE inhibitorů, pouze pokud je toto opatření neúčinné, je indikováno dočasné snížení dávky betablokátorů.
• pokud dojde k bradykardii, je indikováno vysazení nebo snížení dávky léků snižujících srdeční frekvenci; V případě potřeby je možné dočasné snížení dávky betablokátorů nebo jejich vysazení.
• Jakmile je dosaženo stabilního stavu, je třeba pokračovat v titraci na terapeutickou dávku.

Je možné přenést tato lékařská doporučení do praxe léčby CHF u psů?

Bohužel nebyly provedeny žádné rozsáhlé studie v oblasti veterinární medicíny malých zvířat, i když existuje řada veterinárních studií, které pomáhají určit praktickou aplikaci těchto léků při léčbě srdečních onemocnění u psů. Zejména u psů s DCM a chronickou nedostatečností mitrální chlopně byla prokázána dobrá snášenlivost takového betablokátoru, jako je metoprolol [13]. V roce 2009 byla provedena studie, která porovnávala účinky atenololu a metoprololu na funkci levé komory u psů s experimentálním CHF vyvolaným mikroembolizací koronárních tepen [16]. Po třech měsících terapie bylo prokázáno, že atenolol zabránil poklesu EF levé komory a zvýšení end-systolického objemu levé komory (tj. inhiboval rozvoj CHF), zatímco metoprolol významně zvýšil hodnotu EF a snížil levou komoru. end-systolický objem (tj. zlepšil průběh CHF).

V roce 2007 byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinky karvedilolu (0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin) na kardiovaskulární parametry u psů s chronickou insuficiencí mitrální chlopně (10). V experimentální skupině (12 psů) byl karvedilol přidán ke standardní terapii s ACE inhibitory, diuretiky, digoxinem a kodeinem. Kontrolní skupina (13 psů) dostávala pouze standardní terapii. Tři měsíce po dosažení cílové dávky byly pomocí speciálního dotazníku hodnoceny echokardiografické a radiografické parametry, srdeční frekvence, krevní tlak, newyorská třída srdečního selhání a kvalita života. Významné rozdíly mezi skupinami byly zjištěny pouze v ukazatelích krevního tlaku: v experimentální skupině byla hodnota významně nižší než v kontrolní skupině a v hodnocení kvality života ― tento ukazatel byl vyšší v experimentální skupině.

V roce 2008 byla dokončena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti karvedilolu u psů s DCM [12]. V experimentální skupině (16 psů) byla dávka postupně titrována. Po třech měsících terapie cílovou dávkou karvedilolu (0,3 mg/kg TH, každých 12 hodin) byly zjištěny hodnoty end-systolického a enddiastolického objemu levé komory, stejně jako hodnoty EF a HR. , byly posouzeny. Kontrolní skupina (7 psů) dostávala placebo. Nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v žádném z parametrů mezi skupinou s karvedilolem a skupinou s placebem. Byly učiněny závěry o nevhodně nízké dávce karvedilolu.

Získaná data nastolují otázku potřeby rozsáhlé studie v oboru veterinární kardiologie, která by pomohla určit místo takové skupiny léků, jako jsou beta-blokátory, v léčbě CHF u psů.

V současné době existují následující klinická doporučení pro použití beta-blokátorů (15): karvedilol – 0,1. 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 12 hodin, per os. Začněte s dávkou 0,05. 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin po dobu 2 týdnů. Dávka se pomalu zvyšuje, ne více než jednou za dva týdny, dokud není dosaženo optimální dávky, indikované jako terapeutické.

Metoprolol – 0,25. 1 mg/kg, každých 8 hodin, per os.

Pro léčbu DCM u dobrmanů existují samostatná doporučení (8): počáteční dávka karvedilolu je 1,56. 3,125 mg/zvíře, každých 24 hodin po dobu 2 týdnů, poté v předchozí dávce – každých 12 hodin po dobu 2 týdnů , poté 3,125. 6,25 mg/zvíře, poté se dávka zdvojnásobuje každé dva týdny na terapeutické hodnoty 12,5. 25 mg/zvíře, každých 12 hodin.

Mezi kontraindikace podávání betablokátorů patří výrazná bradykardie; atrioventrikulární blokáda II. a vyššího stupně; závažná bronchiální patologie; těžká hypotenze.

Bibliografie

1. Bardyukova T.V., Bazhibina E.B., Komolov A.G. Úloha sympatoadrenálního systému v patogenezi CHF. // III konference o problémech kardiologie malých domácích zvířat. Moskva, 2004.
2. Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu. Zásady racionální léčby srdečního selhání. ― M.: Media Medica, 2000.
3. Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Agee F.T. Chronické srdeční selhání. Vybrané přednášky z kardiologie. ― M.: GEOTAR-Media, 2006.
4. Lily L. Patofyziologie kardiovaskulárních onemocnění. – M.: Binom. Laboratoř znalostí, 2003.
5. Národní doporučení Všeruské společnosti kardiologů a Ruské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu CHF (třetí revize). // Srdeční selhání, 2009; 10 (2): 64–106.
6. Olbinskaya L.I., Ignatenko S.B. Role agrese cytokinů v patogenezi syndromu srdeční kachexie u pacientů s chronickým srdečním selháním. // Srdeční selhání, 2001; 2(3):33-39.
7. Opat JA Beta-blokáda v managementu systolické dysfunkce. // Praxe malých zvířat, 2004; 34 (5): 1157–1170.
8. Atkins CE Terapeutické pokroky v léčbě srdečních onemocnění: přehled. // Kongres WSAVA, Sydney, Austrálie 2007.
9. Heilbrunn SM, Shah P., Bristow MR, Valantine HA, Ginsburg R., Fowler M. Zvýšená hustota beta-receptorů a zlepšená hemodynamická odpověď na stimulaci katecholaminů během dlouhodobé terapie metoprololem u srdečního selhání z dilatační kardiomyopatie. // Circulation 1999, Vol 79, 483-490.
10. Marcondes-Santos M,. Tarasoutchi F., Mansur AP, Struns CMC. Účinky léčby karvedilolem u psů s chronickým onemocněním chlopní. // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007; 21 (5): 1001.
11. Marcondes Santos M., Strunz CMC, Larsson MH. Korelace mezi aktivací sympatického nervového systému odhadnutou z plazmatických koncentrací norepinefrinu a dopplerovských echokardiografických proměnných u psů se získaným srdečním onemocněním. // American Journal of Veterinary Research., 2006; 67 (7): 1163–1168.
12. Ohama MA, Sisson DD, Prosek R., Bulmer BJ, Luethy MW, Fuentes VL. Karvedilol u psů s dilatační kardiomyopatií. // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007; 21 (6): 1272–1279.
13. Rush JE, Freeman LM, Hiler C., Brown DJ Použití metoprololu u psů se získaným srdečním onemocněním. // Journal of Veterinary Cardiology, 2002; 4 (2): 23–28.
14. Sabbah H. Chronická terapie metoprololem zmírňuje apoptózu kardiomyocytů u psů se srdečním selháním. // Journal of the American College of Cardiology, 2000; 36 (5): 1698–1705.
15. Tilley LP Formulář srdečních léků. // 79. Západní veterinární konference, Las Vegas, USA 2007.
16. Zacà V., Rastogi S, Mishra S., Wang M., Sharov VG, Gupta RC, Goldstein S., Sabbah HN Atenolol je horší než metoprolol při zlepšování funkce levé komory a prevenci remodelace komory u psů se srdečním selháním. // Kardiologie, 2009; 112: 294-302.

<strong>Shrnutí</strong>

Beta-blokátory jsou široce používány při léčbě CHF v humánní medicíně a demonstrují možnost zahájit opačnou remodelaci srdce. Jejich použití však bylo pomalu přijímáno kvůli negativnímu inotropnímu účinku a potížím s titrací na účinnou dávku. V mnoha klinických studiích s karvedilolem, bisoprololem a metoprololem však došlo ke zlepšení kvality života, tolerance zátěže a přežití. Bohužel dávkování těchto látek je u psů poněkud obtížné a vyžaduje zvláštní vyšetření.