Léky snižující hladinu cukru v krvi (inzulíny): vlastnosti použití

Pro účinnou léčbu diabetu jsou důležité správné znalosti o použití inzulinu. Existuje názor, že značná část pacientů, kteří v současné době nedostávají inzulin, nemá optimální kompenzaci diabetu a přechodem na inzulinovou terapii by mohli onemocnění lépe kontrolovat. Ve směsích NPH a běžného inzulínu si tento zachovává svou aktivitu po dlouhou dobu. To platí pro lidské i zvířecí inzulíny. Na rozdíl od svých předchůdců mají všechny přípravky NPH v současnosti dodávané velkými farmaceutickými společnostmi stejné hladiny protaminu a neobsahují přebytek protaminu, který by mohl vázat přidaný běžný inzulín. Směsi lidského inzulínu připravené k použití jsou předem namíchané přípravky s různou dobou působení.

Klíčová slova

Pro citaci:

Shishko P.I., Dreval A.V., Andrianova K.V. Hotové směsi humánních inzulinových přípravků v praxi léčby diabetes mellitus. Problémy endokrinologie. 1995;41(4):17-18. https://doi.org/10.14341/probl11454

Citace:

Shishko PI, Dreval AK, Andrianova KV Hotové zásoby lidského inzulínu pro léčbu diabetes mellitus. Problémy endokrinologie. 1995;41(4):17-18. (V ruštině.) https://doi.org/10.14341/probl11454

Pro účinnou léčbu diabetu jsou důležité správné znalosti o použití inzulinu. V současné době asi jedna třetina pacientů s diabetem v Rusku používá k léčbě inzulín. Existuje názor, že značná část pacientů, kteří v současné době nedostávají inzulin, nemá optimální kompenzaci diabetu a přechodem na inzulinovou terapii by mohli onemocnění lépe kontrolovat.

Normálně je fyziologická sekrece inzulínu do portálního oběhového systému, určená ke kontrole hladiny glukózy v krvi, přesně načasována tak, aby se shodovala s procesem odstraňování glukózy z krve a je regulována především její hladinou. Pokud dojde ke ztrátě takové kontroly, jako je tomu u diabetu, je extrémně obtížné ji nahradit subkutánními injekcemi inzulínu, který se uvolňuje do periferního oběhu. Vzhledem k tomu, že hladiny glukózy v krvi se mohou během dne velmi lišit, v reakci na cvičení, změny stravy a mnoho dalších faktorů, zajištění dobré kontroly vyžaduje důsledné řízení používaných inzulínů.

Ve světové praxi je již 70 let zkušeností s používáním inzulinu. Inzulin byl poprvé izolován ze slinivky břišní psa Bantingem a Bestem v roce 1921 a první inzulinová injekce byla podána diabetickému pacientovi ve Všeobecné nemocnici v Torontu v lednu 1922. Během několika příštích let byly učiněny velké pokroky v izolaci a čištění inzulín, což vedlo k široké dostupnosti inzulínu pro léčbu pacientů s diabetem XNUMX. typu.

Pro adekvátní kontrolu hladiny glukózy v krvi bylo vzhledem k relativně krátké době působení běžného inzulínu v té době nutné aplikovat inzulín subkutánně 3-4krát denně. V roce 1936 Hagedorn zjistil, že účinek inzulínu po injekci lze zpozdit nebo prodloužit přidáním různých základních proteinů (jako je protamin rybích spermií), které udržovaly inzulín v suspenzi a byly pomaleji absorbovány z místa subkutánní injekce. Ve stejném roce Scott a Fisher ukázali, že zinek a další těžké kovy mohou dále prodloužit působení protaminového inzulínu. Tento objev vedl k vytvoření protaminového zinkového inzulínu (PZI), prvního relativně stabilního, dlouhodobě působícího inzulínového přípravku. Ke kontrole hladiny cukru v krvi pacient podával PCI jednou denně. Příchod protaminového inzulínu a PCI předznamenal začátek „éry Hagedorna“, která způsobila revoluci v inzulínové terapii. V následujících letech byly vyvinuty další dlouhodobě působící inzulíny. Isofanový inzulín, stabilnější forma protaminového inzulínu, známá také jako NPH (neutral protamin Hagsdorn) inzulín, byla představena v roce 1. Zinkové inzulínové suspenze, bez protaminových přísad a modifikovaných proteinů a známé jako série Lente, byly vyvinuty a implementovány v r. počátek 1946. let. Během posledních 50 let došlo k postupnému zlepšování čistoty komerčně dostupných inzulínů. To vedlo k významnému snížení počtu zdravotních problémů způsobených imunogenicitou inzulínu. Lidský inzulín byl představen v roce 20 a od té doby jeho používání neustále roste. Rozšíření používání pravidelného a prodlouženého inzulinu v režimech intenzivní inzulinové terapie dalo v posledních letech podnět ke studiu klinických účinků směsí různých typů inzulinu.

Ve směsích NPH a běžného inzulínu si tento zachovává svou aktivitu po dlouhou dobu. To platí pro lidské i zvířecí inzulíny. Na rozdíl od svých předchůdců mají všechny přípravky NPH v současnosti dodávané velkými farmaceutickými společnostmi stejné hladiny protaminu a neobsahují přebytek protaminu, který by mohl vázat přidaný běžný inzulín. Směsi lidského inzulínu připravené k použití jsou předem namíchané přípravky s různou dobou působení. V tabulce. 1 uvádí možnosti hotových směsí rychle působících (běžných) a prodlouženě působících (NPH) inzulínů, které vyrábí Eli Lilly (USA). Klinické zkoušky inzulínů uvedených v tabulce 1 byly provedeny v Endokrinologickém výzkumném centru Ruské akademie lékařských věd, Moskevské lékařské akademii pojmenované po I. M. Sechenov, Moskevský regionální výzkumný klinický ústav.

Dynamika různých parametrů po převedení pacientů na hotové inzulínové směsi je uvedena v tabulce. 2. Téměř u všech pacientů došlo ke zlepšení stupně kompenzace diabetes mellitus [1]. Hladina glykémie a glykosylovaného hemoglobinu (HbAJ, stejně jako denní dávka inzulinu se na pozadí jejich užívání snížila. Maximální dynamika bazální a průměrné denní glykémie byla pozorována v prvních 1-2 týdnech léčby, tento efekt byl Během léčby hotovými směsmi lidského inzulínu nebyly pozorovány nežádoucí účinky, včetně alergické a závažné hypoglykémie.

Výsledky testování hotových směsí lidského inzulinu ukázaly jejich vysokou účinnost a dobrou snášenlivost [2, 3]. Problém těžkých hypoglykemických komplikací je extrémně aktuální při použití jakýchkoli humánních inzulinových přípravků, proto je důležité zdůraznit, že když jsou pacientům předepisovány hotové směsi humánního inzulinu, je pozorován pokles počtu hypoglykemických stavů ve srovnání s pacienty, kteří dostávali běžný a prodloužený lidský inzulín odděleně.

Široká škála biologických účinků směsí obsahujících krátkodobě působící (10 až 40 %) a dlouhodobě působící (90 až 60 %) inzulin celkem usnadňuje volbu individuálního léčebného režimu. M3 a M4 jsou léky, které mají dosti silný účinek v úzkém časovém intervalu, Ml a M2 jsou inzulinové směsi s měkčím a monotónnějším biologickým účinkem. V tabulce. 3 uvádí doporučení pro použití hotových inzulínových směsí. Je třeba zdůraznit, že tato doporučení jsou podmíněná a léčba by měla být volena individuálně [4].

Co odlišuje hotové směsi od běžných inzulinů?

Použitím směsí lze počet denních injekcí snížit na polovinu

Hlavní vlastnosti hotových směsí lidského inzulínu (Eli Lilly, USA)

Bazální inzulín je důležitým nástrojem v léčbě diabetes mellitus (DM) 1. i 2. typu. Vývoj inzulinových analogů zlepšil možnosti léčby diabetu. Navzdory významným pokrokům v chápání fyziologie, chemie, kinetiky a mechanismů účinku inzulínu však v současnosti dostupné bazální inzulínové přípravky dokonale nenapodobují endogenní inzulínový profil. Ačkoli bazální inzulinová analoga mají několik výhod oproti neutrálnímu protaminu Hagedorn (NPH inzulin) při léčbě diabetu, hypoglykémie zůstává hlavním problémem při dosažení optimální kontroly glykémie u většiny pacientů s diabetem. Neuspokojené klinické potřeby poskytují podnět k pokračování ve vyhledávání a vývoji nových bazálních analogů inzulínu se zlepšeným farmakologickým profilem. Tento článek pojednává o specifických vlastnostech nových analogů inzulínu s dlouhodobým účinkem, abychom lépe porozuměli jejich výhodám a omezením v léčbě diabetu, stejně jako jejich potenciálu pro fyziologickou a bezpečnou substituční léčbu inzulínem.

Klíčová slova

Pro citaci:

Dědov I.I. Moderní bazální inzulíny: pokračování historie nebo začátek nové éry? Cukrovka. 2015;18(4):5-11. https://doi.org/10.14341/DM7693

Citace:

Dedov II Moderní bazální inzulíny: pokračující příběh nebo začátek nové éry? Diabetes mellitus. 2015;18(4):5-11. (V Rusku.) https://doi.org/10.14341/DM7693

Vážené kolegyně a kolegové!

Diabetologie je jednou z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí moderní medicíny. V preinzulinové éře diagnóza diabetes mellitus (DM) ponechávala pacienta prakticky bez šance na přežití: smrt v důsledku ketoacidózy v 90 % případů a délka života nepřesahující dva až tři roky. Skutečným průlomem v dějinách diabetologie se stalo XNUMX. století, období prudkého rozvoje poznatků o etiologii a patogenezi diabetu, objevu a rychlého zdokonalování inzulinů a způsobů jejich podávání a vývoje nových hypoglykemických léků. Již se používají genomické a postgenomické technologie, které tvoří základ prediktivní personalizované medicíny. Avšak i dnes, téměř sto let po objevu inzulínu, i přes nebývalý pokrok dosažený v léčbě cukrovky, zůstává inzulín nejpřirozenějším a nejúčinnějším hypoglykemickým lékem.

Endogenní inzulín je nejdůležitějším regulátorem metabolismu sacharidů: bylo zjištěno, že bazální sekrece inzulínu představuje přibližně 40 % celkové sekrece inzulínu během dne a uvolňování bolusového inzulínu v reakci na příjem potravy tvoří zbývajících 60 %. Kromě hypoglykemického účinku exogenní inzulín inhibuje endogenní produkci glukózy v játrech potlačením glykogenolýzy (štěpení glykogenu na glukózu) a glukoneogeneze (syntéza glukózy z nesacharidových zdrojů, jako jsou aminokyseliny a mastné kyseliny), a také inhibuje lipolýzu a zabraňuje tvorbě ketolátek v těle.

Dlouhodobě působící inzulíny jsou nejčastěji používanými inzulínovými přípravky. Důvodem je skutečnost, že substituční léčba inzulínem je u pacientů s diabetem 2. typu (T2D) nutná po 5–7 letech od začátku onemocnění. Inzulínová terapie diabetu 2. typu se zpravidla zahajuje předepsáním bazálního inzulínu. Data z pozorovacího programu A1chieve to potvrzují. Podle těchto údajů používá v Rusku bazální inzulíny více než polovina pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou léčeni inzulínem (z toho 41 % se používá v kombinaci s perorálními hypoglykemiky (OHA) a 18 % se používá jako součást bazální léčby). -bolusový režim) (údaje z www.a1chieve.com). Podle výsledků národní observační multicentrické neintervenční studie „DIA-CONTROL“ jsou u přibližně 4 % pacientů s diabetem 2. typu bazální inzulin léky volby pro zahájení medikamentózní antidiabetické léčby při neúčinnosti změn diety a životního stylu [ 1].

Zahájení inzulinoterapie přidáním bazálního inzulinu k OAS má z hlediska patogeneze diabetu 2. typu nepochybně opodstatnění, neboť zavedení bazálního inzulinu v adekvátní dávce inhibuje jaterní glukoneogenezi a zajišťuje udržení normoglykémie nalačno, která zase pomáhá snížit celkovou hladinu postprandiální a postabsorpční glykémie během dne. Bazální režim inzulínové terapie je navíc z hlediska míry zapojení pacienta do léčebného procesu nejjednodušší. Vyžaduje povinné denní jednorázové měření plazmatické glukózy nalačno a vhodnou titraci dávky inzulínu. Bazální inzulínový režim je také spojen s minimálním rizikem hypoglykémie a nejnižší pravděpodobností nárůstu hmotnosti.

Prvním dlouhodobě působícím inzulinovým přípravkem stabilním v neutrálním roztoku byl protamin zinkový inzulin [2], ve kterém je běžný inzulin kombinován s proteinem protaminem, získaným ze spermatu druhu pstruha (Salmoirideus) (obr. 1). Prodloužení doby účinku protamin-zinek-inzulin bylo dosaženo zpomalením absorpce z podkoží v důsledku tvorby nerozpustné sloučeniny inzulinu s protaminem a také tvorbou krystalů inzulinu při interakci inzulinu s inzulinem. chlorid zinečnatý.

Rýže. 1. Etapy vývoje bazálních inzulínových preparátů.

Skutečným průlomem ve tvorbě inzulínových přípravků bylo využití technologií genetického inženýrství, díky nimž se podařilo získat molekulu inzulínu zcela identickou s tou lidskou, což umožnilo prakticky eliminovat imunogenní reakce u pacientů s diabetem. Na základě geneticky upraveného lidského inzulínu byl také reprodukován dlouhodobě působící inzulínový přípravek neutrální protamin Hagedorn (NPH inzulín). Obsahuje geneticky upravený lidský inzulín a protamin v isofanu, tedy stejná množství, která vylučují nadbytek inzulínu nebo nedostatek protaminu. Tradičně je NPH inzulin považován za prodloužený inzulin, ale jeho trvání účinku je 10–18 hodin, což v kombinaci s poměrně vysokou variabilitou vstřebávání a účinku vyžaduje jeho podávání 2krát nebo dokonce 3krát denně v poměrně velkém počtu pacientů [3, 4]. NPH inzulin má navíc výrazný maximální účinek, což zase zvyšuje riziko rozvoje hypoglykémie v noci [5].

Vývoj nových bazálních inzulinů byl zaměřen na prodloužení doby účinku na 24 hodin nebo více a zlepšení farmakokinetických a farmakodynamických (PK/PD) profilů, aby se profil účinku bazálních inzulinových přípravků přiblížil fyziologickému bazálnímu profilu endogenního inzulinu. a snížit riziko hypoglykémie ve srovnání s NPH inzulínem (obr. 2).

Rýže. 2. Molekulární struktura dlouhodobě působících inzulinových analog registrovaných pro léčbu diabetes mellitus v Rusku (údaje k 30.09.2015).

Moderní bazální analoga, jako je inzulín glargin a detemir, mají delší trvání účinku a plošší profil než inzulín NPH (tabulka 1). Oba mají menší individuální variabilitu a méně výraznou vrcholovou akci.

Tabulka 1. Vlastnosti bazálních inzulínů registrovaných v Rusku

Inzulin NPH (100 IU)

Degludec (100 IU, 200 IU)

*V závislosti na dávce [11]

Hlavní výhodou těchto dnes celosvětově hojně používaných analogů bazálního inzulinu, kterou oceňují jak lékaři, tak pacienti, je snížení frekvence hypoglykemických epizod oproti NPH inzulinu [6–10], zejména nočním a těžkým (dle na metaanalýzu v průměru o -31 %, resp. -27 %) [7]. Podle Cochrane review (2009) bylo riziko symptomatických, nočních a závažných hypoglykemických epizod v průměru o 16 % a 18 %, 34 % a 37 %, 30 % a 50 % nižší u glarginu a 8 % než u NPH inzulinu [24]. Navzdory skutečnosti, že poločas těchto inzulinových analogů je prodloužený, ne u všech pacientů dochází k trvání účinku, které dosahuje 11 hodin a závisí na použité dávce [5]. U některých pacientů proto jednorázové podání těchto analogů nestačí k dosažení cílových hladin glykémie během dne [11, 12, 40]. Podle některých studií vyžaduje přibližně 1 % pacientů s diabetem 1. typu (T2D) užívajících bazální analog inzulínu 13 injekce [14, 6,2]. Použití glarginu a detemiru, zejména v rámci intenzivní bazál-bolusové terapie, navíc zcela nevyřešilo problém hypoglykémie, která zůstává jedním z významných důvodů pozdního zahájení a zintenzivnění inzulinoterapie, která naopak , ovlivňuje schopnost dosáhnout cílové hladiny glykémie. A konečně, žádný z tradičně předepisovaných bazálních inzulinových analogů nebyl studován na dlouhodobou kardiovaskulární bezpečnost u diabetu s těžkými cílovými body včetně srdečního selhání, protože to dříve nebylo vyžadováno pro schválení nových léků. Studie ORIGIN (Outcome Reduction with an Insulin Glargine Intervention) prokázala neutrální účinek dlouhodobého (průměrně 0,4 let) užívání inzulinu glargin (v průměrné dávce 1 U/kg/den) na dosažení a udržení cílové HbAXNUMXc

Inzulin degludec (Tresiba®, Novo Nordisk, Dánsko) je první neutrální rozpustný bazální analog inzulinu s ultradlouho působícím účinkem a vyznačuje se poločasem přibližně 25 h a trváním účinku ≥ 42 h [16 ], což umožňuje snížení počtu injekcí bazálního inzulínu na 1 denně u všech pacientů bez ohledu na typ diabetu a použitou dávku. Ve stabilním, ustáleném stavu (2–3 dny po zahájení užívání) má degludek předvídatelný, stabilní a rovnoměrný hypoglykemický účinek bez výrazných výkyvů glykémie během dne [16].

Podle preklinických a klinických studií si degludec zachovává stabilní profil hypoglykemického účinku i při prodloužení intervalu mezi následujícími injekcemi. U pacientů s diabetem 1. typu, diabetu 2. typu, jedinců s diabetem 2. typu nad 65 let, stejně jako u dětí a dospívajících s diabetem nebyl zjištěn klinicky významný rozdíl ve farmakodynamice inzulinu degludek [17, 18]. Porucha funkce ledvin a jater rovněž neovlivňuje farmakokinetický profil inzulinu degludek [19, 20]. Studie u pacientů s těžkým renálním selháním podstupujících hemodialýzu neodhalila změny farmakokinetického profilu inzulinu degludek [21]. Samozřejmě je třeba poznamenat, že data byla získána ze studií s omezeným počtem pacientů, což vyžaduje další studium, nové studie a analýzu dat z reálné klinické praxe.

Hladký, bezšpičkový profil účinku degludeku vytváří předpoklady pro minimalizaci rizika hypoglykémie u diabetu 1. i 2. typu. Ve fázi 3 klinických studií (program BEGIN) s koncepcí „léčba cílové glykémie“ umožnil degludec dosáhnout cílových ukazatelů kontroly glykémie, lepší kontrolu plazmatické glukózy nalačno (FPG) pomocí nižších (o 10–12 %) dávek inzulínu [ 22, 23], s nižším rizikem potvrzené hypoglykémie (v průměru o 17 % méně), zejména prognózou nejnepříznivější noční epizody (o 23–40 % méně) [22, 24, 25]. Podle nedávno publikované metaanalýzy sedmi randomizovaných klinických studií fáze 3 bylo riziko potvrzené noční hypoglykémie při léčbě inzulinem degludekem v závislosti na typu diabetu a předchozích zkušenostech s inzulinem v průměru o 17–36 % nižší a po dokončení titrace dávky inzulinu – o 25–49 % nižší než u inzulinu glargin 100 U/ml [23, 25]. Podle jiné metaanalýzy bylo riziko těžké hypoglykémie u inzulinu degludek také v průměru o 34 % nižší au dříve inzulinových pacientů s T2DM o 86 % nižší než u léčby glarginem 100 U/ml [22]. Absence signifikantních rozdílů v celkovém počtu hypoglykémií u pacientů s T1DM však byla spojena s dosažením optimálnější kontroly plazmatické glukózy nalačno (obr. 3) [25]. Je důležité poznamenat, že mezi účastníky programu, kteří nedosáhli cílů kontroly glykémie předchozí inzulínovou terapií, 30–40 % pacientů s diabetem 2. typu a 60–70 % pacientů s diabetem 1. typu dříve dostávalo inzulín glargin 100 U/ ml a přechod na inzulin degludek přispěl ke snížení rizikových hypoglykemických epizod, aniž by došlo ke snížení ostatních ukazatelů glykemické kontroly [22].

Rýže. 3. Srovnání dynamiky plazmatické glukózy nalačno (FPG) a incidence potvrzených epizod noční hypoglykémie v programu klinické studie fáze 3 inzulinu degludek (BEGIN).

Jak ukazují klinické studie a analýzy výsledků použití inzulinu degludec v reálné klinické praxi, lék má dobrý profil bezpečnosti a snášenlivosti. Profil nežádoucích účinků spojený s podáváním degludeku v programu klinické studie z hlediska struktury a frekvence nežádoucích účinků u dospělých i dětí se neliší od bezpečnostního profilu glarginu a detemiru. A molekulární bezpečnost degludeku se neliší od humánního inzulinu (afinita k receptoru inzulinového růstového faktoru je výrazně nižší než u humánního inzulinu (pouze 2 %) a rychlost disociace z inzulinového receptoru je stejné jako u lidského inzulínu).

Obecně platí, že potřeba bazálního inzulínu je u diabetu 1. i 2. typu stejná. Vzhledem k vysoké inzulinové rezistenci však většina pacientů s T2DM, zejména ti s nadváhou nebo obezitou, vyžaduje vysoké dávky inzulinu. Zavedení velkého objemu léku však zvětšuje objem podkožního inzulínového depa a může být bolestivé, což negativně ovlivňuje compliance pacienta k léčbě. Zvýšení koncentrace inzulínu na jednotku objemu umožňuje podání vyšší dávky inzulínu bez zvýšení objemu podaného léčiva nebo počtu injekcí. Snížení kontaktní plochy uloženého léčiva s intersticiální tekutinou může změnit farmakodynamický profil inzulínu, a tím ovlivnit parametry účinnosti a bezpečnosti inzulínové terapie. V preklinických studiích na prasatech tedy dávka lidského inzulínu 500 U/ml prokázala významné zpomalení absorpce inzulínu do krevního řečiště ve srovnání s dávkou 100 U/ml [26].

V současné době je jedinou dávkou inzulínu dostupnou pro klinické použití v Rusku vysoká dávka inzulínu degludec 200 U/ml. Tato forma si díky své původní struktuře zachovává všechny výhody inzulínu degludeku (tabulka 2).

Tabulka 2. Hlavní farmakologické a klinické charakteristiky inzulínu degludec

Rozpustná léková forma

Zvýšený poločas rozpadu z depa