Itsenko-Cushingova choroba a syndrom (hyperkorticismus). Co je charakteristické pro syndrom hyperkorticismu a jak jej léčit

Diabetes mellitus v důsledku endogenního hyperkorticismu je jedním z nejčastějších příznaků Itsenko-Cushingovy choroby a může maskovat její další projevy. Dosažení remise tohoto onemocnění nevede vždy k úplnému zvrácení jeho komplikací. Nejnovější hypoglykemické léky jsou schopny komplexně pozitivně ovlivnit organismus komorbidních pacientů s hyperkortizolémií. Pro léčbu diabetes mellitus na pozadí centrálního hyperkorticismu stojí za zvážení skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 a inhibitory sodno-glukózového kotransportéru typu 2.

Klíčová slova

Pro citaci:

Dzeranova L.K., Bibik E.E., Pigarova E.A., Panevin T.S., Grigoriev A.Yu. Diferenciální diagnostika a léčba diabetes mellitus na pozadí Itsenko-Cushingovy choroby. Obezita a metabolismus. 2017;14(2):53-58. https://doi.org/10.14341/omet2017253-58

Citace:

Dzeranova LK, Bibik EE, Pigarova EA, Panevin TS, Grigor’ev A.Yu. Diferenciální diagnostika a léčba diabetes mellitus spojeného s Cushigsovou chorobou. Obezita a metabolismus. 2017;14(2):53-58. (V ruštině.) https://doi.org/10.14341/omet2017253-58

úvod

Endogenní hyperkorticismus je klinický syndrom, který se vyvíjí v důsledku vystavení těla velkému množství glukokortikoidů. Častěji je nadměrná sekrece těchto hormonů nadledvinami způsobena hyperprodukcí ACTH přední hypofýzou (Itsenko-Cushingova choroba). Onemocnění se však může vyvinout v důsledku primárního poškození nadledvin (kortikosterom, hyperplazie kůry nadledvin – Itsenko-Cushingův syndrom), přítomnosti neuroendokrinního nádoru produkujícího ACTH nebo kortikoliberin. Někdy se klinicky podobné příznaky objevují u speciálních fyziologických a patologických stavů organismu (pseudokuschingoidní syndrom), jako je těhotenství, onemocnění jater, alkoholismus, metabolický syndrom, dekompenzovaný diabetes mellitus, což vyžaduje pečlivou diferenciální diagnostiku [1].

Itsenko-Cushingova choroba je poměrně vzácné, ale závažné onemocnění, provázené rozvojem metabolických, kardiovaskulárních, kognitivních a psychických poruch [2, 3]. Diabetes mellitus (DM) je jednou z nejčastějších komplikací hyperkorticismu (od 20 do 50 % pacientů), porucha glukózové tolerance se vyskytuje téměř u 70 % pacientů. Hlavními příčinami hyperglykémie je aktivace klíčových enzymů glukoneogeneze v játrech pod vlivem glukokortikoidů a zvýšená inzulínová rezistence v důsledku narušení signální dráhy inzulínového receptoru, aktivace lipolýzy a proteolýzy. Na vzniku poruch metabolismu sacharidů u pacientů s hyperkortizolémií se významně podílí také věk, genetická predispozice a životní styl [4].

Optimální léčbou Itsenko-Cushingovy choroby je neurochirurgická operace (transnazální adenomektomie) [5]. Komplikace hyperkortizolémie, zejména dlouhodobé, se však po dosažení remise základního onemocnění nemusí zvrátit [6, 7].

Prezentujeme klinický případ pacienta s těžkým diabetem na pozadí torpidního průběhu Itsenko-Cushingovy choroby po dobu 11 let.

Popis klinického případu

Pacient M., 56 let, byl přijat na oddělení neuroendokrinologie a osteopatie Endokrinologického výzkumného centra Ministerstva zdravotnictví Ruska v září 2016 se stížnostmi na nestabilní hladiny glukózy v krvi, maximálně do 18–20 mmol/l, mravenčení, necitlivost a silná slabost horních a dolních končetin, bolesti v bederní oblasti při fyzické námaze, snížená zraková ostrost, časté zvýšení krevního tlaku až na 170/100 mm Hg. Art., nárůst hmotnosti o 8–10 kg za posledních 6 měsíců, a to i přes pravidelnou aktivní fyzickou aktivitu.

Z anamnézy je známo, že v roce 2004 byl při hyperglykémii nalačno a silných otocích dolních končetin diagnostikován diabetes 2. typu a předepsána hypoglykemická terapie gliklazidem a metforminem. Dědičná anamnéza je zatížena (u matky a babičky z matčiny strany).

V květnu 2005 byla u pacientky při vyšetření v Endokrinním výzkumném centru zjištěna porucha rytmu ACTH a sekrece kortizolu spojená s negativním výsledkem malého dexamethasonového testu a pozitivním výsledkem velkého dexamethasonového testu. Dle výsledků MRI mozku zjištěn mikroadenom hypofýzy o rozměrech 6×9×8 mm dle MSCT dutiny břišní, známky nodulární hyperplazie pravé nadledviny. Byla diagnostikována středně těžká Itsenko-Cushingova choroba, předepsána terapie blokátory steroidogeneze (ketokonazol) s doporučením transnazální adenomektomie 6 měsíců po stabilizaci parametrů metabolismu sacharidů.

Při rehospitalizaci ve Výzkumném endokrinologickém centru v říjnu 2005 po komplexním vyšetření na pozadí vysazení ketokonazolu nebyly získány žádné přesvědčivé údaje o hormonální aktivitě adenomu hypofýzy. Na základě rozhodnutí lékařského konzilia s přihlédnutím k periodickému zvýšení hladiny ACTH v anamnéze byl předepsán kabergolin (Dostinex) 0,25 mg 2x týdně po dobu 6 měsíců s následným sledováním hormonálního stavu. Po šesti měsících pacientka sama ukončila léčbu kabergolinem. Podle pacientky zůstal její zdravotní stav uspokojivý. Od roku 2008 do roku 2014 Rovněž byla zrušena antidiabetická léčba a nebylo prováděno žádné odborné sledování.

V roce 2014 byl pro prudké zhoršení celkového stavu, výskyt trofických vředů na kůži dolních končetin, silné otoky dolních končetin, zvýšený krevní tlak a výrazná hyperglykémie obnoven příjem metforminu a glibenklamidu. V únoru 2016 přibyla k léčbě inzulinoterapie glarginem (Lantus). Podle poskytnutých lékařských údajů byly v posledních několika letech pravidelně zaznamenávány zvýšené hladiny ACTH, přičemž koncentrace kortizolu v krvi a v moči byly v referenčních hodnotách. Podle údajů rentgenové denzitometrie nebyl zjištěn žádný klinicky významný pokles hustoty kostního minerálu.

Při objektivním vyšetření (viz obr. 1) v září 2016 byl zaznamenán hyperstenický tělesný typ, váha 98 kg, výška 165 cm, BMI 36,0 kg/m2. Kůže je čistá, středně vlhká, s širokými bílými striemi na kůži břicha. Podkožní tuk byl distribuován podle typu břicha s nadměrným ukládáním v oblasti hrudníku a břicha. Klimakterický hrb chyběl. Kůže nohou je suchá, na pravé končetině v oblasti paty je oblast hyperemie a hyperkeratózy, na mediální ploše bérce jsou oblasti hyperpigmentace. Bylo zaznamenáno mírné omezení pohyblivosti v kloubech dolních končetin a husté otoky v oblasti holení a chodidel. Štítná žláza není zvětšená. Tepová frekvence 100 tepů. za minutu TK 160/110 mm Hg Umění. Srdeční zvuky jsou tlumené, s důrazem na 2. zvuk nad aortou. Vesikulární dýchání, žádné sípání. Při povrchové palpaci bylo břicho měkké a nebolestivé, játra a slezina nebyly zjistitelné. Symptom poklepávání na dolní části zad je negativní na obou stranách.

Rýže. 1. Vzhled pacienta před operací.

Při vyšetření byly odhaleny laboratorní známky endogenního ACTH-dependentního hyperkorticismu (tab. 1). Podle výsledků MRI mozku je na obrázku endoselární makroadenom hypofýzy o rozměrech 7×12×9 mm (obr. 2).

Tabulka 1. Údaje o hormonálním testu před operací

Kortizol (sliny, večer)

Kortizol (krev, večer)

Kortizol St. (moč), dny

Rýže. 2. Údaje z MRI vyšetření mozku před operací.

Dále byla u pacienta zjištěna hypercholesterolémie do 6,0 mmol/l, hyperglykémie nalačno do 8,6 mmol/l a postprandiální hyperglykémie do 14,4 mmol/l. Hladina glykovaného hemoglobinu 9,1 %. Byla podávána třísložková antihypertenzní terapie (CCB + beta-blokátory + ACE inhibitory), intenzifikovaná inzulinoterapie ultrakrátce a dlouhodobě působícími léky v kombinaci s metforminem a byla provedena nutriční korekce.

V říjnu 2016 bylo provedeno transnazální odstranění endo-infraselárního adenomu hypofýzy. Podle histologického vyšetření operačního materiálu byly nalezeny fragmenty adenomu hypofýzy z bazofilních buněk. Časné pooperační období bylo bezproblémové, nebyly zjištěny žádné známky adrenální insuficience (1. den po operaci byla hladina ACTH ráno 58,7 pg/ml, kortizol v krvi ráno 1013 nmol/l, 4. den – ACTH ráno byl 55,3 pg/ml, krevní kortizol ráno 267 nmol/l). Laboratorní vyšetření 5. den po operaci odhalilo vzestup hladiny ACTH večer na 44,5 pg/ml, hladiny kortizolu v krvi večer 121,8 nmol/l, večerní sliny 3,5 nmol/l. Hladiny glykémie zůstávaly zvýšené nalačno do 10 mmol/l, po jídle do 14,9 mmol/l při intenzifikované inzulínové terapii. Získaná data naznačovala absenci hypokorticismu, který je nepochybným ukazatelem radikálně vedené léčby.

Kontrolní vyšetření však 7.–8. den po transnazální adenomektomii odhalilo klinické a laboratorní známky sekundární adrenální insuficience (tab. 2). Krevní tlak je stabilizován v rozmezí 110–130/70–80 mm Hg. Umění. na pozadí úplného přerušení antihypertenzní terapie.

Tabulka 2. Dynamika hormonálních parametrů po transnazální adenomektomii

ACTH, večer (pg/ml)

Krevní kortizol, ráno (nmol/l)

Krevní kortizol, večer (nmol/l)

Slinný kortizol, večer (nmol/l)

Bez kortizolu, den, moč (nmol/den)

Pacient byl propuštěn v uspokojivém stavu s doporučením k dynamickému pozorování a vyšetření po 6 měsících substituční terapie hydrokortison acetátem (Cortef) v dávce 25 mg/den, intenzifikovaná inzulinoterapie ultrakrátce a dlouhodobě působícími léky; v kombinaci s metforminem.

V dubnu 2017 byla pacientka hospitalizována ve Výzkumném endokrinologickém centru Federálního státního rozpočtu Ministerstva zdravotnictví Ruské federace za účelem vyloučení relapsu onemocnění a posouzení účinnosti terapie. Přetrvávaly stížnosti na slabost proximálních svalů dolních končetin a parestezie prstů horních a dolních končetin. Objektivně byla zaznamenána pozitivní dynamika tělesné hmotnosti (váha 95 kg, výška 165 cm, BMI 34,9 kg/m2). Podkožní tuková tkáň byla nadměrně vyvinuta, ale distribuována relativně rovnoměrně, nevyskytoval se žádný matronismus ani periferní edém (obr. 3). Při přijetí bylo upozorněno na zvýšení krevního tlaku na 160/110 mm Hg. st., a to i přes nezávislé obnovení antihypertenzní terapie enalaprilem 20 mg/den. Glykemické indexy při kombinované léčbě metforminem a ultrakrátce a dlouhodobě působícími inzulínovými přípravky se pohybují v rozmezí 6,0–10,0 mmol/l.

Rýže. 3. Vzhled pacienta 6 měsíců po operaci.

Na základě výsledků hormonálního vyšetření nebyla získána data pro relaps endogenního hyperkorticismu (hladina kortizolu v krvi ráno při užívání 25 mg/den hydrokortison acetátu 163,5 nmol/l). Podle MRI obrazu nebyly odhaleny žádné spolehlivé známky přítomnosti adenomu hypofýzy (obr. 4).

Rýže. 4. Údaje z MRI vyšetření mozku 6 měsíců po operaci.

Parametry metabolismu lipidů však byly nad cílovými hodnotami (celkový cholesterol 5,12 mmol/l, LDL 3,0 mmol/l). Dle RTG vyšetřovacích metod byla zjištěna osteoporóza hrudní a lumbosakrální páteře, maximální pokles kostní denzity byl -2,5 SD dle T-kritéria v L1 a artróza kloubů dolních končetin.

Vzhledem k přítomnosti arteriální hypertenze a hyperglykémie byla upravena terapie glukokortikoidy: dávka hydrokortison acetátu (Cortef) byla snížena na 15 mg/den. Při pokusu o úplné vysazení léku bylo zaznamenáno zhoršení celkového zdravotního stavu pacienta v podobě celkové slabosti a únavy, byly zjištěny neuspokojivé hladiny volného kortizolu v denní moči (58 nmol/den), v souvislosti s tím bylo rozhodnuto o potřebě kontinuální substituční terapie v upravené dávce.

S ohledem na vysoký krevní tlak pacientky byla obnovena trojkombinace antihypertenzní terapie (CCB + beta-blokátory + ACE inhibitory) a zahájena léčba statiny. Po dosažení stabilních hladin glykémie při dodržení zásad dietní výživy byl proveden přechod na perorální hypoglykemickou léčbu metforminem v dávce 2000 mg/den, inhibitor DPP-4 (saxagliptin) a sodno-glukózový kotransportér typu 2. inhibitor (dapagliflozin) v kombinaci se zavedením inzulinu s prodlouženým uvolňováním – glargin (Lantus). Během léčby bylo dosaženo cílových hodnot krevního tlaku (130–140/70–80 mm Hg) a glykémie (5,0–8,0 mmol/l).

Diskuse

Prezentovaný klinický případ ilustruje liknavý, „doutnající“ hyperkorticismus s dlouhou dobou (až několik let) relativně uspokojivé pohody pacienta. Obtížnost rozpoznání takového stavu byla způsobena přítomností dekompenzovaného diabetu s vícečetnými komplikacemi (neproliferativní retinopatie, diabetická nefropatie, diabetická distální periferní polyneuropatie, periferní angiopatie dolních končetin), která vyžadovala diferenciální diagnostiku s pseudo-Cushingoidním syndromem. Porucha metabolismu sacharidů mohla být buď sekundární v důsledku hyperkorticismu, nebo primární povahy, kdy Itsenko-Cushingova choroba přispěla ke zvýšené závažnosti dříve vyvinutého diabetu. Rozlišení mezi organickým a funkčním hyperkorticismem je obtížný úkol a je nanejvýš nutné, protože včasná detekce a správně zvolená taktika léčby může zabránit rozvoji závažných komplikací těchto endokrinních onemocnění.

V uvedeném příkladu se složky metabolického syndromu (arteriální hypertenze, dyslipidémie, obezita, diabetes mellitus) po odstranění hyperkortizolemie nezvrátily. Přes adrenální insuficienci v pooperačním období nedosáhly glykemické indexy ani hodnoty krevního tlaku cílových hodnot, což si vyžádalo úpravu terapie. To je v souladu s údaji ze zahraničních studií, podle kterých pouze 0,9 % operovaných pacientů s Itsenko-Cushingovou chorobou a přidruženým diabetem dosáhlo významného zlepšení glykemické kontroly, úbytku hmotnosti a hladiny krevního tlaku [8].

Jak je známo, pacienti s diabetem mají vysoké riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací. Souběžná arteriální hypertenze navíc několikrát zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích kardiovaskulárních příhod.

V poslední době se aktivně vyvíjejí léky, které nejen účinně snižují hladinu glukózy v krvi, ale mají také přímý ochranný účinek na cílové orgány. Jedním z nich jsou inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (inhibitory DPP-4). Hlavním mechanismem účinku gliptinů je zabránění rychlé degradaci inkretinových hormonů, jako je glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a gastrointestinální peptid (GIP), stejně jako další zahrnuté cytokiny, chemokiny, neuropeptidy a růstové faktory. v různých patofyziologických procesech. Zvýšení plazmatické koncentrace GLP-1 podporuje sekreci inzulinu beta buňkami pankreatu a potlačuje uvolňování glukagonu alfa buňkami. Mezi další účinky patří zpomalení vyprazdňování žaludku a zvýšení pocitu sytosti. Ovlivněním různých signálních drah má DPP-4 cytoprotektivní účinek na játra, ledviny, srdce, nervový systém a sítnici. Nedávný vývoj prokázal možnost použití inhibitorů DPP-4 při léčbě průvodní kardiovaskulární patologie u diabetu. In vitro a preklinické studie tedy prokázaly, že gliptiny podporují regeneraci endotelu v poškozených cévách, korigují dyslipidémii a zabraňují rozvoji aterosklerózy [9, 10].

Další nedávno schválenou třídou léků jsou inhibitory sodno-glukózového kotransportéru typu 2. Přítomnost kardio-, vazoprotektivních a hypotenzních účinků spolu s výrazným hypoglykemickým účinkem z nich činí léky první volby pro významný počet pacientů. Blokováním reabsorpce glukózy v proximálních renálních tubulech vedou ke kalorickému deficitu, hubnutí, redukci abdominálního a celkového podkožního tuku, krevního tlaku a riziku kardiovaskulárních komplikací [11]. Není tedy náhodou, že základ terapie u tohoto pacienta tvořily saxagliptin a dapagliflozin. Kombinace léků s metforminem v maximální dávce, která pomáhá snižovat inzulínovou rezistenci, dává naději na ukončení inzulínové terapie a zlepšení kvality života pacienta.

Závěr

Itsenko-Cushingova choroba a diabetes 2. typu mají někdy podobný klinický obraz, což komplikuje včasnou diagnostiku endogenního hyperkorticismu. Přítomnost poruch metabolismu sacharidů, zejména v kombinaci s dalšími projevy tohoto neuroendokrinního onemocnění, jako je dysplastická obezita, špatně kontrolovaná arteriální hypertenze apod., diktuje nutnost vyloučit její sekundární charakter. Na druhé straně dosažení uspokojivého pooperačního výsledku ve vztahu ke kortikotropinomu nevede vždy k regresi vzniklých komplikací. Nedostatek normalizace ukazatelů glykemie, lipidového metabolismu a krevního tlaku řadí pacienty do vysoce rizikové skupiny pro rozvoj kardiovaskulárních komplikací v budoucnu a vyžaduje pečlivé dynamické sledování specialisty. Pro dosažení kompenzace diabetu u komorbidních pacientů stojí za zvážení terapie léky nové generace (inhibitory dipeptidylpeptidázy-4, inhibitory sodno-glukózového kotransportéru typu 2), v případě potřeby v kombinaci s jinými léky.