Doxorubicin-ronz: návod k použití, recenze, analogy

Má antimitotické a antiproliferativní účinky. Mechanismus účinku spočívá v interakci s DNA, tvorbě volných radikálů a přímém působení na buněčné membrány s potlačením syntézy nukleových kyselin. Buňky jsou citlivé na léčivo ve fázi S a G2.

Farmakokinetika:

Absorpce je vysoká, distribuce relativně rovnoměrná. Neproniká hematoencefalickou bariérou. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 75 %.

Metabolizuje se v játrech za vzniku aktivního metabolitu doxorubicinolu.

Enzymatická redukce doxorubicinu oxidázami, reduktázami a dehydrogenázami vede ke vzniku volných radikálů, které mohou přispívat k projevu kardiotoxického působení. Po nitrožilním podání rychle mizí z krve a koncentruje se v játrech, ledvinách, myokardu, slezině a plicích. Poločas rozpadu je 20-48 hodin pro doxorubicin a doxorubicinol. Vylučování: žlučí – 40 % nezměněno během 7 dnů, ledvinami – 5-12 % doxorubicinu a jeho metabolitů během 5 dnů.

indikace:

Rakovina prsu, malobuněčný karcinom plic, mezoteliom, rakovina jícnu, rakovina žaludku, primární hepatocelulární karcinom, rakovina slinivky břišní (inzulinom), karcinoid, zhoubné nádory hlavy a krku, rakovina štítné žlázy, maligní thymom, rakovina vaječníků, nádory ze zárodečných buněk varlata, rakovina prostaty, rakovina močového měchýře (léčba a prevence recidivy po operaci), rakovina endometria, rakovina děložního čípku, sarkom dělohy, sarkom měkkých tkání, Ewingův sarkom, osteogenní sarkom, rhabdomyosarkom, neuroblastom, Wilmsův tumor, Kaposiho sarkom, akutní lymfoblast leukémie, akutní myeloidní leukémie, chronická lymfocytární leukémie, Hodgkinova choroba a non-Hodgkinovy ​​lymfomy, mnohočetný myelom.

Kontraindikace:

— Hypersenzitivita na doxorubicin nebo jiné složky léčiva, jakož i na jiné antracykliny a antracendiony;

– těhotenství a kojení.
Intravenózní podání je kontraindikováno u:
– těžká myelosuprese;
– těžké selhání jater;
– těžké srdeční selhání a arytmie;
– nedávný infarkt myokardu;
– předchozí léčba jinými antracykliny nebo antracendiony v maximálních celkových dávkách;
– akutní virové infekce (včetně planých neštovic, herpes zoster).
Zavedení do močového měchýře je kontraindikováno v následujících případech:
– invazivní nádory s průnikem do stěny močového měchýře;
– infekce močového ústrojí;
– zánět močového měchýře.

S opatrností:

U pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj kardiotoxicity; pacienti, kteří dříve podstoupili intenzivní chemoterapii, děti, starší pacienti, pacienti se žaludečním vředem a duodenálním vředem (s intraarteriálním podáním); při obezitě, při nádorové infiltraci kostní dřeně (může být nutné snížit počáteční dávky nebo prodloužit intervaly mezi dávkami); při použití jako součást kombinované protinádorové terapie, stejně jako v kombinaci s radiační terapií; v případě mírné až středně těžké jaterní dysfunkce; při hyperurikémii; v případě potlačení krvetvorby kostní dřeně; s dnou (včetně historie); na parazitární a infekční onemocnění virového, plísňového nebo bakteriálního původu.

Těhotenství a kojení:

Užívání doxorubicinu během těhotenství je kontraindikováno. Pokud je použití během kojení nezbytné, kojení by mělo být přerušeno.

Ženy ve fertilním věku by měly při užívání doxorubicinu používat účinnou antikoncepci.

Experimentální studie prokázaly teratogenní a embryotoxické účinky doxorubicinu.

Dávkování a aplikace:

Intravenózní, intravezikální nebo intraarteriální.

Lék doxorubicin lze použít jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými cytostatiky v různých dávkách v závislosti na léčebném režimu. Při výběru individuální dávky je třeba se řídit údaji v odborné literatuře.

Intravenózní podání

— jako monoterapie je doporučená dávka na cyklus 60-75 mg/m2 s intervalem 3-4 týdnů. Typicky se lék podává jednou za cyklus; avšak cyklická dávka může být rozdělena do více podání (např. podávaná během prvních tří po sobě jdoucích dnů každé 4 týdny nebo první a osmý den cyklu každé 3 týdny);

— ke snížení toxického účinku léčiva doxorubicinu, zejména kardiotoxicity, se používá týdenní režim podávání léčiva v dávce 10-20 mg/m2;

— v kombinaci s jinými protinádorovými léky se doxorubicin předepisuje v cyklické dávce 30–60 mg/m2 každé 3–4 týdny.

Celková dávka doxorubicinu by neměla překročit 550 mg/m2.

U pacientů, kteří dříve podstoupili radiační terapii plic a mediastina nebo byli léčeni jinými kardiotoxickými léky, by celková dávka doxorubicinu neměla překročit 400 mg/m2.

Zhoršená funkce jater.

U pacientů s hyperbilirubinémií by měla být dávka doxorubicinu snížena podle celkové koncentrace bilirubinu:

— pokud je hladina bilirubinu v séru 1,2–3 mg/dl, měla by být podaná dávka léku snížena o 50 % doporučené dávky;

— pokud hladina sérového bilirubinu překročí 3 mg/dl, měla by být podaná dávka léku snížena o 75 % doporučené dávky.

Další speciální skupiny pacientů.

U pacientů, kteří dříve podstoupili masivní protinádorovou léčbu, se doporučuje předepisovat nižší dávky nebo prodlužovat intervaly mezi cykly; u dětí; u starších pacientů; u obézních pacientů (je-li tělesná hmotnost vyšší než 130 % ideálu, je pozorován pokles systémové clearance doxorubicinu), stejně jako u pacientů s nádorovou infiltrací kostní dřeně.

Příprava roztoku pro intravenózní podání a jeho podání

Lyofilizát doxorubicinu se rozpustí v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo vodě na injekci. Výsledný roztok s požadovaným množstvím doxorubicinu se dále zředí 0,9% roztokem chloridu sodného na koncentraci ne vyšší než 1 mg/1 ml. Lék se podává pomalu intravenózně (během 3-10 minut) do injekčního portu intravenózního infuzního systému během rychlé infuze 5% roztoku dextrózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného. Před injekcí se ujistěte, že jehla nebo katétr jsou umístěny přesně v žíle. Vyhněte se injekci do malých žil a do žil nad klouby; Je třeba dbát opatrnosti a venepunkce a následné podávání doxorubicinu by se nemělo provádět na končetinách, kde jsou poruchy žilní a lymfatické drenáže.

Zavedení do močového měchýře.

Doporučená dávka pro intravezikální aplikaci je 30-50 mg na instilaci, s intervaly mezi aplikacemi od 1 týdne do 1 měsíce v závislosti na cílech terapie – léčbě nebo prevenci. Doporučená koncentrace roztoku je 1 mg/1 ml vody na injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného. Po dokončení instilace by se pacienti měli každých patnáct minut otočit ze strany na stranu, aby se zajistilo rovnoměrné vystavení léku sliznici močového měchýře. Zpravidla by měl lék zůstat v močovém měchýři po dobu 1-2 hodin. Na konci instilace by měl pacient vyprázdnit močový měchýř.

Aby se zabránilo nadměrnému ředění léku močí, je třeba pacientům doporučit, aby se 12 hodin před instilací zdrželi příjmu tekutin. Systémová absorpce doxorubicinu po instilaci do močového měchýře je velmi nízká.

V případě lokálních toxických účinků (chemická cystitida, která se může projevit jako dysurie, polyurie, nykturie, bolestivé močení, hematurie, dyskomfort v oblasti močového měchýře, nekróza stěny močového měchýře) je třeba dávku určenou pro opakované instilace dodatečně rozpustit v 50-100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Zvláštní pozornost je třeba věnovat problémům spojeným s katetrizací (např. v případě obstrukce uretry způsobené masivními intravezikálními nádory).

Intraarteriální podání.

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem lze k zajištění intenzivního lokálního působení při současném snížení celkového toxického účinku podat doxorubicin intraarteriálně do hlavní jaterní tepny v dávce 30–150 mg/m2 v intervalu 3 týdnů až 3 měsíců. Vyšší dávky by měly být použity pouze v případech, kdy dochází i k mimotělní eliminaci léku. Protože je tato metoda potenciálně nebezpečná a může způsobit rozsáhlou nekrózu tkáně, intraarteriální aplikaci by měli provádět pouze lékaři, kteří jsou v této technice zběhlí.

Nežádoucí účinky:

Z hematopoetického systému:

reverzibilní leukopenie a neutropenie závislá na dávce. Může se také vyvinout trombocytopenie a anémie. Leukopenie obvykle dosahuje nejnižších hodnot 10-14 dní po podání léku a obnovení krevního obrazu je obvykle pozorováno 21. den.

Z kardiovaskulárního systému:

sinusová tachykardie, tachyarytmie, atrioventrikulární blok, raménkový blok, chronické srdeční selhání (CHF), změny na EKG, asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory, krvácení, návaly krve do kůže obličeje (při rychlém podání doxorubicinu), tromboembolické komplikace, včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Projevem časné (akutní) kardiotoxicity doxorubicinu je především sinusová tachykardie a/nebo abnormality EKG (nespecifické změny ST-T vln). Mohou být také pozorovány tachyarytmie (včetně ventrikulární tachykardie), ventrikulární extrasystol, stejně jako bradykardie, atrioventrikulární blokáda a blokáda raménka. Výskyt těchto jevů není vždy prognostickým faktorem pro rozvoj následné opožděné kardiotoxicity, jsou zřídka klinicky významné a nevyžadují přerušení léčby doxorubicinem. Pozdní (opožděné) poškození myokardu se projevuje poklesem ejekční frakce levé komory bez klinických příznaků a/nebo příznaků městnavého srdečního selhání (dušnost, plicní edém, periferní edém, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, exsudativní pleurisy, cvalový rytmus ). Mohou být také pozorovány subakutní jevy (perikarditida/myokarditida). Nejzávažnější formou antracykliny indukované kardiomyopatie je život ohrožující CHF, což je toxicita omezující kumulativní dávku.

Z trávicího systému: anorexie, nauzea, zvracení, stomatitida nebo ezofagitida (v závažných případech ulcerace sliznic trávicího traktu (GIT), hyperpigmentace sliznice dutiny ústní, bolesti břicha, gastrointestinální krvácení, průjem, kolitida, mukozitida, dehydratace. koncentrace celkového bilirubinu a aktivita „jaterních“ transamináz v krevním séru.

Z močového systému: moč zčervená po dobu 1-2 dnů po podání doxorubicinu.

Ze strany orgánu zraku: konjunktivitida, keratitida, slzení.

Ze strany nervového systému: periferní neuropatie (s intravenózním podáním doxorubicinu, obvykle v kombinaci s cisplatinou); křeče a kóma (v kombinaci s cisplatinou nebo vinkristinem).

Z reprodukčního systému: amenorea (po ukončení terapie se ovulace obnoví, může však nastat předčasná menopauza); oligospermie, azoospermie (v některých případech je počet spermií obnoven na normální hodnoty; k tomu může dojít několik let po ukončení léčby).

Z kůže a kožních příloh:

Ve většině případů se vyvine reverzibilní úplná alopecie. Opětovný růst vlasů obvykle začíná 2-3 měsíce po vysazení léku. Může se také objevit hyperpigmentace kůže a nehtů, fotosenzitivita, kožní vyrážka, svědění, palmárno-plantární erytrodysestezie (pocit mravenčení v rukou a nohou následovaný bolestí, zarudnutím a otokem) a onycholýza. U některých pacientů, kteří dříve podstoupili radioterapii po podání doxorubicinu (obvykle po 4-7 dnech), přecitlivělost podrážděné kůže, výskyt erytému s tvorbou puchýřů, edém, silná bolest a vlhká epidermitida v oblastech odpovídajících byla zaznamenána ozařovací pole.

Alergické reakce: dermatitida, kopřivka, hyperémie kůže dlaní a chodidel, bronchospasmus, anafylaxe (vzácné).

Místní reakce: Často je detekováno erytematózní pruhování podél žíly, do které byla infuze podána, a pak se může objevit lokální flebitida nebo tromboflebitida. Může se také rozvinout fleboskleróza, zvláště pokud je doxorubicin podáván opakovaně do malé žíly. Pokud se lék dostane do okolní tkáně, může dojít k lokální bolesti, silnému zánětu podkoží a nekróze tkáně.

Pro intraarteriální podání: kromě systémové toxicity se mohou objevit žaludeční a dvanáctníkové vředy (pravděpodobně v důsledku refluxu léků do žaludeční tepny); zúžení žlučovodů v důsledku sklerotizující cholangitidy vyvolané léky; rozsáhlá nekróza prokrvené tkáně. Při intravezikálním podání: chemická cystitida (dysurie, polyurie, nykturie, bolestivé močení, hematurie, dyskomfort v oblasti močového měchýře, nekróza stěny močového měchýře), zúžení močového měchýře, červené zbarvení moči.

Další: malátnost, astenie, horečka, zimnice, hyperurikémie nebo nefropatie spojená se zvýšenou tvorbou kyseliny močové, přidání sekundárních infekcí, septický šok, rozvoj akutní lymfocytární nebo myelocytární leukémie, sepse/septikémie, krvácení.

Předávkování:

Akutní předávkování doxorubicinem může mít za následek těžkou myelosupresi (především leukopenii a trombocytopenii), gastrointestinální toxicitu (především mukozitidu) a akutní infarkt myokardu.

Proti doxorubicinu není známo žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje symptomatická léčba.

Interakce:

Doxorubicin může zvýšit toxicitu jiných antineoplastických látek, zejména myelotoxicitu a gastrointestinální toxicitu.

Pokud se doxorubicin používá současně s jinými cytotoxickými léky, které mají potenciální kardiotoxicitu (např. fluorouracil a/nebo cyklofosfamid), je nutné pečlivé sledování v průběhu léčby.

Na pozadí použití doxorubicinu je možný nárůst hemoragických jevů.
cystitida vyvolaná cyklofosfamidem a zvýšená hepatotoxicita merkaptopurinu.
Streptozocin prodlužuje poločas doxorubicinu.

Při současném použití s ​​cyklosporinem je pozorováno zvýšení koncentrace doxorubicinu v plazmě a zvýšení myelotoxického účinku.

Cytarabin, pokud se používá s doxorubicinem, zvyšuje (vzájemně) frekvenci a závažnost nežádoucích účinků.

Inhibitor enzymu cytochromu P450 (cimetidin) může zpomalit metabolismus doxorubicinu, což vede ke zvýšeným toxickým účinkům.

Induktory enzymu cytochromu P450 (fenobarbital) mohou urychlit metabolismus doxorubicinu a snížit účinnost terapie.

Podávání paklitaxelu před doxorubicinem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací doxorubicinu a/nebo jeho metabolitů. Tento účinek je minimální, pokud je doxorubicin podán před paklitaxelem.

Doxorubicin zesiluje radiací indukované toxické účinky na myokard, sliznice, kůži a játra.

Progesteron zvyšuje neutro- a trombocytopenii vyvolanou doxorubicinem.

Na pozadí použití „pomalých“ blokátorů kalciových kanálů se zvyšuje riziko kardiotoxicity doxorubicinu; Při současném použití je nutné monitorování srdeční funkce.

Uricosurické léky proti dně zvyšují riziko rozvoje nefropatie.

Hepatotoxické léky mohou zhoršováním funkce jater zvýšit toxicitu doxorubicinu.

Doxorubicin se nesmí mísit s jinými léky. Je třeba se vyhnout kontaktu s alkalickými roztoky, protože to může vést k hydrolýze doxorubicinu. Farmaceuticky inkompatibilní s heparinem, dexamethasonem, fluorouracilem, hydrokortisonem, sukcinátem sodným, aminofylinem, cefalotinem a dalšími protinádorovými léky.

Při současném podání s živými virovými vakcínami je možné, že se proces replikace vakcinačního viru zesílí, zvýší se jeho vedlejší/nežádoucí účinky a/nebo se v reakci na podání sníží tvorba protilátek v těle pacienta. vakcíny. Doporučuje se provést očkování nějakou dobu po ukončení léčby: interval se pohybuje od 3 měsíců. do 1 roku.

Zvláštní pokyny:

Podávání doxorubicinu by mělo být prováděno pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním cytotoxických léků.

Neustálé sledování možných toxických účinků během léčby doxorubicinem je povinné.

Pro snížení rizika toxického poškození srdce se doporučuje pravidelně monitorovat srdeční funkce před a během léčby doxorubicinem, včetně hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie nebo vícekanálové radioizotopové angiografie a také monitorování EKG. Pro úspěšnou léčbu je nezbytná včasná klinická diagnostika polékového srdečního selhání. Pokud jsou zjištěny známky chronické kardiotoxicity, léčba doxorubicinem by měla být okamžitě ukončena. Akutní kardiotoxicita je ve většině případů přechodná (reverzibilní) a obvykle se nepovažuje za indikaci k přerušení léčby doxorubicinem.

Pozdní (opožděná) kardiotoxicita (kardiomyopatie) je závislá na celkové dávce. Pravděpodobnost rozvoje dysfunkce myokardu je přibližně 1-2 % při celkové dávce 300 mg/m2; pravděpodobnost toho se pomalu zvyšuje s celkovou kumulativní dávkou 450-550 mg/m2. Riziko rozvoje městnavého srdečního selhání pak prudce stoupá, proto se doporučuje nepřekračovat celkovou kumulativní dávku 550 mg/m2.

Vliv na schopnost řídit vozidla a mechanismy:

Vzhledem k tomu, že při používání přípravku Doxorubicin-RONC® se může u pacientů objevit nevolnost, zvracení, slzení a další příznaky, které ovlivňují celkový stav, doporučuje se během léčby zdržet se řízení automobilu a práce s jinými mechanismy.

Uvolňovací forma / dávkování:

Lyofilizát pro přípravu roztoku pro intravaskulární a intravezikální podání 10 mg a 50 mg.

Balení:

10 mg nebo 50 mg v injekčních lahvičkách uzavřených bromobutylovou pryžovou zátkou a zarolovaných hliníkovými uzávěry nebo hliníkovými uzávěry s plastovými vložkami.