Akutní tubulointersticiální nefritida Příznaky a léčba akutní tubulointersticiální nefritidy

Chronická tubulointersticiální nefritida je jakékoli chronické onemocnění ledvin, při kterém je poškození tubulů nebo okolní tkáně závažnější než poškození glomerulů nebo krevních cév. Chronická forma onemocnění se vyvíjí za kombinace různých okolností, včetně genetických nebo metabolických poruch, obstrukční uropatie a chronické expozice toxinům z prostředí nebo některým lékům. Chronická tubulointersticiální nefritida je onemocnění charakterizované neinfekčním zánětlivým procesem intersticiální tkáně a tubulů ledvin. Tato patologie nevede k destruktivním změnám v renální tkáni a zánět se nerozšíří do pohárků a pánve ledvin. Tubulointersticiální nefritida se může vyvinout v jakémkoli věku (včetně novorozenců a starších osob). Nejčastěji se onemocnění vyskytuje ve věku 20-50 let.

1. Batyushin M. M., Pasechnik D. G. Proteinurie: problematika diferenciální diagnostiky // Consilium Medicum. — 2013. — č. 7. — S. 48–56.

2. Batyushin M. M., Pasechnik D. G. Hematuria: koncept, příčiny a principy diferenciální diagnostiky // Consilium Medicum. — 2012. — č. 1. — S. 12–18.

3. Ivanov D. D. Přednášky o nefrologii. — D.: Nakladatelství Zaslavsky, 2010. — 200 s.

4. Klinické pokyny pro diagnostiku a léčbu chronické tubulointersticiální nefritidy / Vědecká společnost nefrologů Ruska. — 2014. — 17 s.

5. Mukhin N. A., Tareeva I. E., Shilov E. M., Kozlovskaya L. V. Diagnostika a léčba onemocnění ledvin. M.: GEOTAR-Media, 2011. – 384 s.

6. Národní doporučení. Chronické onemocnění ledvin: základní principy screeningu, diagnostiky, prevence a léčebných postupů. — 2012. — 54 s.

7. Nefrologie: Národní směrnice. M.: GEOTAR-Media, 2009. – 716 s.

8. Nefrologie. Pohotovosti / ed. N. A. Mukhina. — M.: Eksmo, 2010. — 288 s.

9. Nefrologie. Učebnice / redakce E. M. Shilová. — M.: GEOTAR-Media, 2007. — 688 s.

10. Chronické onemocnění ledvin a nefroprotektivní terapie. Metodická příručka pro lékaře. — 2012. — 83 s.

Chronická tubulointersticiální (intersticiální) nefritida (CTIN) je chronické onemocnění ledvin, které se vyvíjí jako odpověď na dlouhodobé vystavení exogenním a/nebo endogenním faktorům a projevuje se zánětlivými změnami v tubulointersticiální tkáni s rozvojem intersticiální fibrózy a tubulární atrofie s častým rozvoj chronického selhání ledvin [4].

EPIDEMIOLOGIE

Otázka prevalence chronické tubulointersticiální nefritidy je jednou z nejobtížnějších.

Významné rozdíly v prevalenci mikrobiální a polékové nefritidy v Rusku a v zahraničí jsou dány nedokonalostí technologií pro identifikaci a registraci této patologie, nejednotností diagnostických kritérií a někdy i nespecifičností klinických projevů některých forem intersticiální nefritidy. Podle řady center je při provádění punkční nefrobiopsie CTIN zaznamenán v 1,8–2,5 % případů.

Podle klinických studií je však specifická hmotnost CTIN vyšší a pohybuje se od 4 do 12 %.

Při analýze příčin chronického intersticiálního onemocnění ledvin se ukázalo, že v 63,4 % případů se nefritida vyvinula v důsledku chronické expozice lékům (NSAID, analgetika, furosemid atd.), ve 14,6 % případů – v důsledku bakteriální expozice, v 10,8 % — obstrukční účinky, včetně urolitiázy, pyelorenálního refluxu, ureterální striktury, aberantních cév, ve 3,2 % — v důsledku prodloužených exogenních toxických účinků, v 8 % — neznámého původu [4].

ETIOLOGIE A PATOGENEZE

Příčiny vedoucí ke vzniku CTIN mohou být infekční procesy způsobené bakteriemi, viry, metabolické poruchy, těžké kovy, onemocnění s imunitní genezí, neoplastická onemocnění, záření, dědičná onemocnění ledvin. Dědičné formy tubulointersticiální nefritidy jsou extrémně vzácné, spojené zejména s mutacemi v genech mucinu-1, uromodulinu, familiární chronickou intersticiální nefropatií s hyperurikémií aj. Analgetika a NSAID jsou nejčastější příčinou medikamentózního CTIN. Léky vyvolaný CTIN postihuje především osoby starší 40–45 let. 65 % lidí s analgetickou nefropatií bylo v produktivním věku. Mnoho výzkumníků poznamenává, že onemocnění ledvin vyvolané léky se rozvíjí častěji u žen, což je způsobeno častějším užíváním analgetik a NSAID. Obrázek 1 ukazuje rizikové faktory, které přispívají k rozvoji CTIN spolu s dopadem kauzálního faktoru [3].

Kromě NSAID a analgetik mohou vznik CTIN způsobit i další léky. Nejčastěji se jedná o antibiotika. Případy CTIN byly popsány také při léčbě warfarinem, thiazidovými diuretiky, indapamidem, mesalazinem, ranitidinem a cimetidinem (tab. 1).

Chronická tubulointersticiální nefritida je často tubulointersticiální fibróza na pozadí recidivující akutní tubulointersticiální nefritidy, například kvůli použití analgetik a morfologické známky zánětu nelze v biopsii zjistit, což způsobuje definiční spory mezi některými odborníky. U většiny pacientů při dlouhodobém užívání analgetik, NSAID nebo jiných léků nejsou pozorovány epizody akutní tubulointersticiální nefritidy jako takové, postupně se tvoří a v biopsii jsou pozorovány mírné známky zánětu ve formě mírné lymfohistiocytární infiltrace; . Pro poškození ledvin u suchého Sjogrenova syndromu je charakteristický také monotónní průběh bez epizod akutního poškození ledvin [4, 5].

Patologický účinek na ledvinu je realizován vazospastickými reakcemi, přímým tubulotoxickým působením, aktivací tvorby kolagenu (je zesílena syntéza kolagenu I. typu), aktivací cytokinů s vaskulární remodelací, stimulací epiteliálně-mezenchymálního přechodu a atrofií tubulárního epitelu.

KLINICKÝ OBRÁZEK

Klinický obraz CTIN je jednotný a skládá se z hypertenze, močových syndromů a syndromu renální dysfunkce. U CTIN může být pozorována polyurie způsobená poruchou koncentrační schopnosti ledvin, o níž lze uvažovat v rámci renální formy diabetes insipidus [6].

Výskyt hypertenzního syndromu je 33,3–60 % a podle některých údajů je zvýšení systolického krevního tlaku pozorováno u 81 % a DBP u 90,5 % jedinců s histologicky ověřenou chronickou intersticiální nefritidou, která se vyvinula na pozadí dlouhodobého dlouhodobé užívání analgetik.

Chronické selhání ledvin se rozvíjí u 40–64 % pacientů s chronickou tubulointersticiální nefritidou vyvolanou léky [7].

Urinární syndrom je reprezentován hematurií a/nebo nízkou proteinurií.

U histologicky potvrzené chronické tubulointersticiální nefritidy je hematurie zjištěna u 81 % pacientů, proteinurie u 90,5 %. Při stanovení diagnózy bez použití nefrobiopsie se výskyt proteinurie pohybuje od 13 do 40 %.

V moči pacientů s chronickou tubulointersticiální nefritidou vyvolanou léky je často pozorována leukocyturie, kterou představuje lymfocyturie a eozinofilurie (60–70 % případů).

Polyurie se vyskytuje u 47,6 % případů chronické tubulointersticiální nefritidy v důsledku užívání NSAID.

Morfologické změny charakteristické pro chronickou intersticiální nefritidu zpravidla nemají etiologický marker a ve většině případů nepřispívají ke stanovení příčiny jejich vývoje.

Výjimkou mohou být intersticiální změny u dny, myelomu, parvovirové infekce, pokud je identifikována v bioptické tkáni u jedinců s imunosupresí [8].

Analýza studií o problému morfologické diagnostiky intersticiální nefritidy ukázala, že hlavními projevy jsou:

• – tubulární dystrofie a atrofie;
• – intersticiální fibróza;
• – infiltrace buněčnými elementy (lymfocyty, histiocyty, makrofágy, méně často eozinofily a dalšími buňkami);
• – kapilární skleróza;
• – glomeruloskleróza;
• – papilární kalcifikace.

Papilární kalcifikace je projevem analgetické nefropatie a je způsobena kapilární nekrózou nebo dystrofií papilární zóny s následnou fibrózou a impregnací vápenatými solemi. Incidence kolísá podle různých zdrojů od 0,2 do 5,8 % a zřídka až 50 %.

Nejčasnější lézí u chronické tubulointersticiální neuritidy je kapilární skleróza, následovaná centrální papilární nekrózou a později tubulointersticiální nefritidou s kortikální atrofií. V tomto případě dochází k morfologickým změnám na úrovni kortexu v reakci na obstrukci tubulů v nekrotické dřeni [4, 9].

DIAGNOSTIKA

Mezi povinné diagnostické metody patří obecný rozbor moči nebo rozbor moči pomocí testovacího proužku a kvantitativní metody pro hodnocení močového sedimentu (analýza podle Nechiporenka nebo Addis-Kakovského nebo Amburgeho), stejně jako stanovení hladiny kreatininu v krvi se stanovením SCF, a ultrazvuk ledvin. Doporučuje se také provést studie zaměřené na vyloučení jiných forem renální patologie, urologické patologie projevující se hematurií (prostatitida, nádor prostaty, močového měchýře, ledvin, urolitiáza, nefroptóza, vrozené anomálie horních močových cest obstrukčního typu, atd.). Důležitou metodou pro včasnou diagnostiku CTIN vyvolaného léky je pravidelné sledování analýzy moči a SCF.

U pacientů se syndromem chronické bolesti, kteří dostávají NSAID a/nebo analgetika, by měl být jejich SCF a močový sediment vyšetřen alespoň jednou ročně, bez ohledu na frekvenci a dávku užívaných léků.

Při diagnostice NSAID / CTIN souvisejícího s analgetikami je třeba vzít v úvahu hlavní a doplňková kritéria (tabulka 2).

V tomto případě je třeba vzít v úvahu délku terapie lékem a vypočítat přibližnou celkovou dávku léku přijatou za celou dobu jeho podávání [4].

Použití těchto kritérií neznamená, že by se CTIN nemohl vyvinout v kratším čase a při použití nižších celkových dávek léků.

Diferenciální diagnostika Diferenciální diagnostika se provádí syndromově. Klíčem může být močový syndrom, ale i hypertenze nebo syndrom chronického selhání ledvin. Při přítomnosti hematurie nebo proteinurie je nutné vyloučit řadu onemocnění, která se těmito změnami v močovém sedimentu projevují (obr. 2, 3) [1, 2].

(antiDNA – titr protilátek proti DNA, ANCA – titr protilátek proti cytoplazmě neutrofilů, antiGBM – titr protilátek proti bazální membráně glomerulů, RF – revmatoidní faktor, HbAc – glykosylovaný hemoglobin).

LÉČBA

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3 a také s chronickým onemocněním ledvin s kardiovaskulárním onemocněním nebo bez něj je léčba NSAID kontraindikována, s výjimkou zvláštních situací (kdy výhody užívání NSAID převažují nad poškozením). Pokud jsou předepsány, je třeba se vyhnout vyšším dávkám, než jsou obvykle doporučované. U chronického onemocnění ledvin stadia 4–5 je terapie nesteroidními antirevmatiky kontraindikována s výjimkou příležitostného použití v urgentních indikacích [4].

Před zahájením léčby NSAID a analgetiky by měly být zhodnoceny rizikové faktory renálního poškození a renální funkce.

Patří mezi ně chronické onemocnění ledvin, cukrovka, arteriální hypertenze a chronické srdeční selhání.

Je vysoce nežádoucí předepisovat dvě nebo více léků, které mají analgetický a protizánětlivý účinek.

Pokud se funkce ledvin sníží, je vhodné zcela vysadit nesteroidní protizánětlivé léky.

Je nutné pokud možno zjistit příčinný faktor, jehož dlouhodobé působení způsobilo rozvoj chronické tubulointersticiální nefritidy, a jeho dopad na organismus eliminovat či oslabit.

Zejména vysazení NSAID a analgetik je doprovázeno zpomalením progrese chronického selhání ledvin.

V případě známé příčiny intersticiální nefritidy je terapie zaměřena na její odstranění nebo snížení jejího dopadu na intersticium.

Etiotropní typy terapie by měly zahrnovat zdržení se užívání analgetik, NSAID a dalších léků, které způsobily poškození ledvin. Je třeba předpokládat, že blokátory RAAS (ACE inhibitory a ARA II) hrají důležitou roli ve zpomalení progrese renálního selhání díky svým antihypertenzním, antifibrotickým a protizánětlivým účinkům. Vzhledem k tomu, že patologické změny pozorované v renálním parenchymu jsou reprezentovány především intersticiální fibrózou, může být léčba zaměřena spíše na prevenci jejího rozvoje, jakož i na zpomalení rychlosti remodelace ledvin (eliminace hyperfiltrace, redukce fibrózy a aseptického zánětu zvýšení odolnosti trubicového aparátu vůči oxidačnímu stresu atd.). Léky volby by snad měly být blokátory RAAS – ACE inhibitory a ARA II, jejichž renoprotektivní aktivita byla prokázána u řady chronických renoparenchymových onemocnění. Hlavním argumentem pro jejich potenciální účinnost u nefritidy NSAID je schopnost zpomalit progresi chronického selhání ledvin inhibicí remodelace tubulointersticiální tkáně zprostředkované aktivací RAAS.

K léčbě arteriální hypertenze v souvislosti s chronickou tubulointersticiální nefritidou lze doporučit terapii ACE inhibitory nebo blokátory AT II receptorů spolu s betablokátory, diuretiky a blokátory kalciových kanálů, avšak vzhledem ke svému renoprotektivnímu potenciálu má výhody oproti jiným třídám . Použití ACE inhibitorů nebo blokátorů AT II receptorů u normotenzních pacientů v subhypotenzních dávkách za účelem renoprotekce lze doporučit s opatrností, nemá dobrou důkazní základnu a je založeno pouze na výsledcích několika otevřených klinických a experimentálních studií.

Je nutné korigovat ovlivnitelné rizikové faktory progrese chronického selhání ledvin a úmrtí pacientů (arteriální hypertenze, hyperglykémie, dyslipidémie, hyperfosfatémie, hyperurikémie), které pomohou zpomalit progresi chronického selhání ledvin u pacientů s chronickou tubulointersticiální nefritidou.

Je důležité mít na paměti, že rozvinuté chronické selhání ledvin bez ohledu na svůj původ vyžaduje korekci rizikových faktorů jeho progrese.

Tato korekce se provádí jak nemedikamentózní (u chronického onemocnění ledvin stadia 3-4 – nízkoproteinová dieta s omezením příjmu bílkovin na 0,8 g/kg/den s případným přidáním ketokyselin do terapie), tak i medikamentózní. (antihypertenzní, hypolipidemické, vázající fosfor, antihyperparathyroidní, antihyperurikemická atd.).

Léčba glukokortikoidy u chronické tubulointersticiální nefritidy se neprovádí, s výjimkou klinických situací, kdy je léčba glukokortikoidy indikována pro onemocnění, při kterém se rozvíjí CTIN.

Diuretická terapie se používá při rozvoji oligurie a hyperhydratace.

Je možné použít protidestičkové látky, které zlepšují mikrocirkulaci v ledvinách. Tento typ terapie má velmi skromnou základnu důkazů, sestávající převážně z otevřených klinických studií a pouze malého počtu randomizovaných zaslepených studií.

V léčbě chronické tubulointersticiální nefritidy je možné použít léky zlepšující renální mikrocirkulaci (pentoxifylin, kyselina acetylsalicylová, sulodexid, kyselina thioktová aj.), které mohou zpomalit rychlost progrese chronického selhání ledvin.

Pravděpodobný pozitivní efekt mohou poskytnout léky vyrobené na bázi prostaglandinů, které mají vazodilatační a protidestičkové vlastnosti vyrovnávající účinky NSA [10].

KURZ A PROGNÓZA

U pacientů s chronickou tubulointersticiální nefritidou je chronické selhání ledvin zaznamenáno přibližně v polovině případů.

S rozvojem chronického onemocnění ledvin stadia 5 je pozorován postupný pokles renálních funkcí. Progrese chronického selhání ledvin u chronické tubulointersticiální nefritidy se obvykle vyskytuje pomaleji než u chronické glomerulonefritidy, ale způsoby terapeutického omezení této patologie jsou velmi omezené. V případě rozvoje chronického onemocnění ledvin stadia 5 podstupuje pacient substituční terapii ledvin v souladu s obecně uznávanými přístupy.

Vzhledem k tomu, že chronická tubulointersticiální nefritida se nejčastěji rozvíjí ve starším a senilním věku, je při léčbě pacientů nutné vzít v úvahu průvodní kardiovaskulární patologii a diabetes mellitus, které jsou u pacientů této věkové skupiny často pozorovány.