Wobenzym během těhotenství v raném a pozdním stádiu: návod k použití, indikace, kontraindikace, analogy a recenze

Do jakých kapes se vejde účinná látka Eliquis, jak správně zkonstruovat studii srovnávající injekce s tabletami, jakou dětskou hru připomíná soutěžní inhibice a proč tělo nastartuje systém srážení krve v reakci na protézy kolen, vám prozradíme v sekce “Čím se léčíme.”

Červencová zpráva DSM Group, známého analytika ruského farmaceutického trhu, naznačila obrovský (108,7 % ve srovnání s červencem 2017) nárůst prodeje léku Eliquis, který je určen ke snížení srážení krve a boji proti trombóze. Rozhodli jsme se mu věnovat dnešní rubrikový materiál. Udeřit do kříže Lék přímo ovlivňuje faktor Xa, jeden z článků řetězce podílejícího se na srážení krve (není jediný z těchto řetězců, je třeba poznamenat). O tomto faktoru a mechanismu jsme již psali v článku o Xareltu (účinná látka – rivaroxaban) a nyní vám o něm povíme obrázky.

Toto je velmi zjednodušené schéma tohoto životně důležitého procesu. Faktor Xa a další označení nejsou „X“ nebo triumfální „Ha!“, ale římská čísla přidělená proteinům v pořadí jejich objevu.

© Dr Graham Beards/WIkimedia Commons

Když se objeví rána a tělo je ohroženo ztrátou krve a infekcí, krevní destičky, bezbarvé krvinky-trombocyty, spěchají do střílny svými hrudníky, připraveny díru ucpat sebou (jako v epizodě „No, jen počkej! “, kde Vlk a Zajíc hází pytle do otvoru na boku lodi). Ale buňky se nehromadí jen v místě porušení, molekuly proteinu fibrin (faktor Ia) slouží ke zpevnění hráze. Tento protein musí být neustále přítomen v krvi, aby mohl rychle pomoci krevním destičkám. Aby se zabránilo tvorbě krevních sraženin všude po své cestě, je zpočátku přítomen v krvi ve formě rozpustného prekurzoru, fibrinogenu („faktor I generující fibrin“). Protrombin (“prekurzor trombinu”, faktor II), rovněž přítomný v krvi, se v případě nebezpečí přemění na trombin (faktor IIa), který odštěpí čtyři malé fragmenty z fibrinogenu. Fibrinogen se přeměňuje na fibrin a je vetkán do sítě, která je posílena dalšími vazbami, které stmelují přehradu krevních destiček. Tady je krevní sraženina, připravená.

Kuřecí protein, ale ne ten se žloutkem, ale fibrinogen
© Jawahar Swaminathan/Wikimedia Commons

Faktor Xa není jen křížek na kaskádové mapě, ale kritický článek na křižovatce několika cest vedoucích ke srážení krve, což z něj dělá ideální cíl pro léky nové generace (rivaroxaban, schválený čtyři roky před hrdinou tohoto článku , v roce 2008 se váže na (k němu).

Z čeho, z čeho Účinná látka Eliquis, apixaban, patří do nové generace. A mimochodem, je podobný rivaroxabanu nejen mechanismem účinku, ale i strukturou (ne náhodou se kombinace písmen v názvu shodují). Porovnat:

Apixaban (vlevo) a rivaroxaban (vpravo)
© Vaccinationist/Brenton/Wikimedia Commons

U drog však není důležitý pouze čas vzhledu a vztahu. Hlavní jsou souvislosti. Spojení s faktorem Xa se obvykle uskutečňují přes jeho “kapsy” – místa, kde normálně interaguje se svými sousedy v kaskádě. Má čtyři takové „kapsy“ a apixaban se váže na první a čtvrtou, protože druhá je velmi malá a třetí je rychle obsazena molekulami rozpouštědla. Důležité aminokyseliny, se kterými apixaban interaguje, jsou asparagin na pozici 189, glutamin 192, glycin 216, fenylalanin 174, tryptofan 215 a 99.

Apixaban (vlevo dole) se váže na lidský faktor Xa
© Ritesh Agrawal et al./Current Drug Targets

Apixaban reverzibilně inhibuje působení faktoru Xa a brání komukoli v interakci s aktivními místy tohoto proteinu. Tomuto mechanismu se říká kompetitivní inhibice a je podobný hře na židle: kdo si dřív sedne, dostane místo, ale po chvíli už zase všichni běhají v kruzích za hudby a zkouší štěstí.

Článek o prvních studiích bezpečnosti apixabanu u lidí, publikovaný v British Journal of Clinical Pharmacology, uvádí, že při perorálním podání ve formě tablety tělo absorbuje asi 50 % léku a po 11,5 hodinách je přibližně polovina tohoto množství. vyloučeno. Po vykonání svého úkolu je droga štěpena jaterními enzymy (především cytochromem P450 3A) a opouští tělo močí nebo trávicím traktem a vrací se do něj z krve žlučníkem.

Můžete se sami naučit rozumět lékům v autorově online kurzu „Jak se s námi zachází“ od editorky Indicator.Ru Ekateriny Mishchenko: https://clck.ru/Pnmtk

Nebezpečí volného plování U zdravých pacientů je to jasné, ale co se doporučuje léčit Eliquisem? Návod k léku uvádí tři hlavní indikace: 1) prevence žilního tromboembolismu (akutní ucpání cévy trombem, který se odtrhl z místa svého vzniku) po instalaci protézy kyčelního nebo kolenního kloubu; 2) prevence cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (neboli fibrilací síní, tj. když kromě hlavních kontrakcí probíhá síněmi mimo čas malý a velmi rychlý „třes“ s celkovým rytmus a tento třes není spojen s umělými srdečními chlopněmi nebo zúžením mitrální chlopně). Doporučení pro diagnostiku a léčbu na základě evropských guidelines si můžete přečíst zde;

3) léčba hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a prevence relapsů. Tromboembolie je velmi zákeřný stav. Zatímco trombus roste někde v hlubokých nebo povrchových žilách nohou (a tromby se tam objevují relativně často), končetiny mohou bolet a otékat, ale kromě diskomfortu to pacienta jen málo ohrožuje. Pokud se trombus odlomí a projde krevním řečištěm do srdce, mozku nebo plicní tepny, může být výsledek smrtelný (podle jedné verze to byla plicní tromboembolie, která zabila Dostojevského). Ale ptáte se, jak to souvisí s vnitřní náhradou kyčle nebo kolena?

Na obrázku na začátku článku je kaskáda tkáňový faktornebo tkáňový faktor. Aktivuje systém srážení krve mnohem dříve, než je na něj napojen faktor Xa, a nazývá se tkáň, protože signál pro jeho práci pochází z kousků poškozené tkáně – odřezků negativně nabitých buněčných membrán. Ale i při operaci dochází k malému buněčnému poškození a instalované prvky protézy také často získávají negativní náboj, což vyvolává falešný poplach.

Ne na seznamech Elivix byl předmětem padesáti dvojitě zaslepených kontrolovaných studií, informace o nich lze nalézt v anglické databázi lékařských článků PubMed a mnohé z nich byly provedeny na poměrně velkém počtu pacientů.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná metoda je metoda klinického výzkumu léčiv, při které nejsou subjekty zasvěceny do důležitých podrobností studie. „Dvojitě slepý“ znamená, že ani subjekty, ani experimentátoři nevědí, kdo je čím léčen, „randomizovaný“ znamená, že přiřazení do skupin je náhodné, a placebo se používá k prokázání, že účinek léku není založen na vlastní léčbě. hypnóza a že Tento lék pomáhá lépe než tableta bez účinných látek. Tato metoda zabraňuje subjektivnímu zkreslení výsledků. Někdy je kontrolní skupině podán jiný lék s prokázanou účinností, spíše než placebo, aby se ukázalo, že lék nejen léčí lépe než nic, ale že je lepší než jeho analogy.

Použití přípravku Eliquis u pacientů s fibrilací síní bylo dobře prozkoumáno. Do studie sponzorované výrobci a publikované v New England Journal of Medicine se zapojilo 993 lékařských výzkumníků a 5599 5 pacientů s fibrilací síní. Byli rozděleni do dvou skupin: jedné byl podáván aspirin, známý svým antikoagulačním účinkem (na ředění krve), a druhé 1,6x denně 3,7 mg apixabanu. Ve skupině s apixabanem byla míra primárního výsledku (uvažovaná cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) 3,5 %, zatímco ve skupině s aspirinem to bylo 44 %. V ostatních ohledech se skupiny lišily méně: ti, kteří užívali apixaban, měli mortalitu 11 %, 4,7 případů celkového krvácení a 31 intrakraniálních krvácení, zatímco ve skupině s aspirinem byla mortalita 13 %, XNUMX krvácení a XNUMX mozkových krvácení.

Další studie porovnávala apixaban s warfarinem (lék starší generace). Studie provedené na 18 201 pacientech ukázaly, že mortalita a případy systémové tromboembolie a cévní mozkové příhody ve skupině s apixabanem byly o třetinu nižší než ve skupině s warfarinem, ale ve skupině s warfarinem byla tato čísla také malá: 3,09 % za rok (úmrtnost) a 1,6 % za rok (primární výsledky). Studie publikovaná v Journal of the American Heart Association zjistila, že pacienti s tromboembolismem a trombózou dolních končetin, kteří užívali apixaban (2676 2689 lidí), byli méně často hospitalizováni a trpěli menším krvácením než lidé, kterým byl předepsán warfarin nebo enoxaparin. (XNUMX XNUMX osob) a v nemocnici zůstali kratší dobu. Pravda, zde není zcela jasné, proč byly výsledky pro enoxaparin smíchány s warfarinem, protože warfarin patří ke staré generaci a enoxaparin k nové a inhibuje faktor Xa, jako apixaban, ale nevratně. Kromě toho je enoxaparin také zařazen na seznam základních léků podle Světové zdravotnické organizace.

Ve studii 8464 2,5 pacientů, kteří podstoupili náhradu kolenního nebo kyčelního kloubu za účelem prevence tromboembolie, vědci opět porovnávali apixaban (5 mg tablety dvakrát denně, na rozdíl od běžné terapeutické dávky 10 mg dvakrát denně) s enoxaparinem. Všimněte si provedení experimentu: druhý lék byl podáván subkutánně, ale aby se vyloučil placebo efekt a nebyla zbavena objektivity tohoto klinického hodnocení, byla enoxaparinové skupině podávána také slepá tableta a skupině apixabanu byly podávány injekce placeba. Pokud studie, o kterých jsme psali výše, měly terapeutický účel a trvaly zhruba rok, tak zde prevence trvala 14-32 dní po operaci kolene a 35-0,7 dní po instalaci protézy kyčle. Ve skupině s apixabanem se systémový žilní tromboembolismus vyskytl v 1,5 % případů, zatímco ve skupině s enoxaparinem se vyskytl v XNUMX % případů. Apixaban nezvyšoval riziko krvácení nebo jiných nežádoucích účinků ve srovnání s enoxaparinem.

Xa versus K: A Cochrane Collaboration Perspective Až šest Cochranových recenzí nějakým způsobem zmiňuje apixaban, i když se recenze většinou věnují nikoli jedné látce, ale celé skupině antikoagulancií, které působí na faktor Xa a užívají se ve formě tablet.

Cochrane Library je databáze Cochrane Collaboration, mezinárodní neziskové organizace, která se podílí na vývoji pokynů Světové zdravotnické organizace. Název organizace pochází od jejího zakladatele, skotského lékařského vědce z XNUMX. století Archibalda Cochrana, který prosazoval potřebu medicíny založené na důkazech a dobrých klinických studií a napsal knihu Efficiency and Effectiveness: Random Reflections on Health Care. Lékařští vědci a farmaceuti považují Cochranovu databázi za jeden z nejuznávanějších zdrojů takových informací: publikace v ní zahrnuté byly vybrány podle standardů medicíny založené na důkazech a uvádějí výsledky randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebo- kontrolovaných klinických studiích.

Jeden přehled porovnával perorální antikoagulancia s předchozí injekční léčbou plicní embolie. Ukázalo se, že nová terapie není o nic horší nebo nebezpečnější než standardní, ale má své výhody: užívání pilulek je pohodlnější než injekce a je také snazší vypočítat potřebnou dávku těchto antikoagulancií a je nepravděpodobné že to bude potřeba upravit. Podobný přehled se zaměřil na 11 studií s 27 945 účastníky, kteří měli hlubokou žilní trombózu. V tomto případě vědci zjistili, že obě možnosti léčby byly přibližně stejně účinné, ale antikoagulancia, která inhibovala faktor Xa, byla méně pravděpodobné, že způsobí krvácení. Přehled účinnosti apixabanu, dabigatranu, edoxabanu a rivaroxabanu proti cévní mozkové příhodě a tromboembolismu u 12 545 pacientů s fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin zjistil, že tyto léky jsou přinejmenším stejně účinné jako warfarin. Relativně nedávný přehled z roku 2018 zjistil, že léky, které se zaměřují na faktor Xa, jsou o něco lepší ve snižování rizika mrtvice a tromboembolie než léky, které se zaměřují na vitamín K (jako warfarin). Léky novější generace by také měly mírně snížit počet úmrtí a velkého krvácení, ale důkazy jsou zde méně spolehlivé. Autoři k tomuto závěru dospěli po prozkoumání 13 studií zahrnujících celkem 67 688 pacientů.

Autoři dvou přehledů (1 a 2) účinků apixabanu a dalších antikoagulancií u pacientů s hypertenzí nenalezli žádný jasný důkaz přínosu nebo poškození takové terapie: prakticky neexistovaly žádné randomizované kontrolované studie na toto téma. Indicator.Ru doporučuje: užívat pod dohledem lékaře Eliquis (apixaban) je jedním z příkladů dobře navrženého léku, který obstál v dobře navržených klinických studiích u desítek tisíc lidí (ačkoli mnoho z těchto studií, je třeba poznamenat, byly provedeny nebo sponzorovány výrobcem ). Možná vám bude řečeno, že funguje jedenapůlkrát až dvakrát lépe než skvělý a hrozný warfarin a další inhibitory vitaminu K, ale pamatujte, že ve většině případů to „dvakrát“ znamená rozdíl asi 1 % (a že některé to je jen náhoda, to by bylo také zajímavé vědět). Eliquis však rozhodně není o nic horší než standardní terapie a na rozdíl od ní jej lze užívat ve pohodlnější formě (v tabletách). Nevyžaduje častou „kalibraci“ dávky a jeho působení je cílenější a předvídatelnější než u warfarinu a se zvyšující se dávkou se zvyšuje rovnoměrně, spíše než skokově.

Seznam kontraindikací a lékových interakcí pro Eliquis je výrazně kratší než u staré standardní terapie. Mezi kontraindikace patří přecitlivělost; krvácení nebo zvýšené riziko krvácení; onemocnění jater vedoucí k problémům se srážlivostí krve; těžké poškození ledvin, dialýza; dětství, těhotenství a kojení (v posledně jmenovaných případech neexistují žádné studie potvrzující bezpečnost u lidí). Mezi léky, které je nebezpečné kombinovat s Eliquisem, patří aspirin a další léky zvyšující riziko krvácení, dále inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu, které jsou zodpovědné za rozklad apixabanu v těle. Není proto divu, že apixaban byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a zařazen do pokynů pro lékaře z britského Národního institutu pro zdraví a péči Excellence.

Srážení krve je však vždy dvousečná zbraň. Tento systém je velmi složitý a některé jeho mechanismy jsou stále nejasné. Léky, které ji ovlivňují, je proto nutné brát pod neustálým dohledem specialistů: hranice mezi tromboembolií a krvácením může být poměrně tenká a obě tyto možnosti mohou skončit i smrtí. Naše doporučení nelze ztotožňovat s lékařským předpisem. Než začnete užívat tento nebo ten lék, nezapomeňte se poradit s odborníkem. Líbil se vám materiál? Přidejte Indicator.Ru do „Moje zdroje“ Yandex.News a čtěte nás častěji.