Periferní adrenergní blokátory, případně sympatolytika na tlak u hypertenze

„Periferní sympatolytika“ – blokátory α- a β-adrenergních receptorů (α- a β-AR) – právem zaujímají centrální místo mezi kardiovaskulárními léky. Z mnoha důvodů se pozornost lékařů po mnoho let soustředila na β-AR blokátory, zatímco α-blokátory v současnosti zaujímají v kardiologii spíše omezené místo. Je to nepochybně dáno negativními zkušenostmi z velkých klinických studií V současné době se farmakoterapeutický přístup, který implikuje selektivní blokádu α-AR, omezuje na léčbu těžkých forem hypertenze kombinace hypertenze a benigní hyperplazie prostaty. Mezitím existuje názor, že kombinovaná blokáda α-AR a β-AR přináší další výhody. Řada odborníků tak vysvětluje vysokou účinnost karvedilolu v léčbě CHF nejen blokádou β 1 -, β 2 -AR, ale „vyváženým antagonismem“ ve vztahu k celé sympatické inervaci, která zahrnuje i α. – adrenergní blokáda. Tento přehled je věnován vlastnostem α-AR a jejich roli v rozvoji řady patologických procesů, které mohou vysvětlit některé klinické účinky kombinované β- a α-adrenergní blokády.

O autorovi

MMA pojmenované po I. M. Sechenov
Rusko

Reference

1. Schwarz ER a kol. Karvedilol zlepšuje kontraktilitu myokardu ve srovnání s metoprololem u pacientů s chronicky hibernujícím myokardem po revaskularizaci. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2005; 10: 181–90.

2. Tomai F a kol. Fentolamin zabraňuje adaptaci na ischemii během koronární angioplastiky. Role — Adrenergních receptorů v ischemickém preconditioningu. Circulation 1997; 96: 2171–7.

3. Gregorini L a kol. α — Adrenergní blokáda zlepšuje obnovu perfuze a funkce myokardu po koronárním stentování u pacientů s akutním infarktem myokardu. Circulation 1999; 99: 482–90.

4. Sanderson JE a kol. Účinek nízkých dávek betablokátorů na atriální a ventrikulární (typ B) natriuretický faktor při srdečním selhání: dvojitě zaslepené, randomizované srovnání metoprololu a vazodilatačního betablokátoru třetí generace. Br Heart J 1995; 74: 502–7.

5. Baumgart D a kol. Rozšířená a-adrenergní konstrikce aterosklerotických lidských koronárních tepen. Circulation 1999; 99: 2090–7.

6. Julius BK a kol. Blokáda alfa-adrenoreceptorů zabraňuje námahou indukované vazokonstrikci stenotických koronárních tepen. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1499–505.

7. van der Does R a kol. Srovnání bezpečnosti a účinnosti karvedilolu a metoprololu u stabilní anginy pectoris. Am J Cardiol 1999; 83: 643–9.

8. Torp-Pedersen C a kol. Účinky metoprololu a karvedilolu na preexistující a nově vzniklý diabetes u pacientů s chronickým srdečním selháním: údaje z Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Srdce 2007; 93: 968-73.

9. Bakris GL a kol. Metabolické účinky karvedilolu vs metoprolol u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a hypertenzí. JAMA 2004; 292: 2227–36.

10. Sheila C, Cao W, Robidoux J. Učení nových triků od starých psů: b — Adrenergní receptory učí nové lekce o nastartování metabolismu tukové tkáně. Molekulární endokrinologie 2003; 18: 2123–31.

11. Grimm RHJr a kol. Dlouhodobé účinky diety a léků k léčbě hypertenze na plazmatické lipidy. Výzkumná skupina studie léčby mírné hypertenze (TOMHS). JAMA 2006; 275: 1549–56.

12. Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K et al. Vliv srdeční frekvence, krevního tlaku a dávky beta-blokátoru na výsledek a rozdíly ve výsledku mezi karvedilolem a metoprolol tartarátem u pacientů s chronickým srdečním selháním: výsledky studie COMET. Eur Heart J 2005; 26: 2259–68.

13. Mashkovsky M.D., Yuzhakov S.D. Stručné výsledky klinické studie původního tuzemského antihypertenziva, antianginózního a antiglaukomatického léku proxodololu. Nové drogy. 2001; 5: 18–22.

14. Olbinskaya L.Yu., Morozova T.E. Nový domácí lék proxodolol v léčbě arteriální hypertenze. Expert. klín. pharmacol. 1994; 57 (3): 42–5.

15. Zakharevich O.A., Leonova M.V., Shishkina T.I., Belousov Yu.B. Použití nového domácího α,β-adrenergního blokátoru proxodololu k úlevě od hypertenzních krizí. Klín. pharmacol. ter. 1999; 8 (1): 95–6.

16. Bochkareva E.V., Kokurina E.V., Metelitsa V.I., Pankina V.A. Srovnávací účinnost individuálně vybraných dávek proxodololu a propranololu u pacientů s anginou pectoris při jednorázovém a pravidelném podávání. Expert. klín. pharmacol. 1994; 57 (3): 51–4.

17. Petrov I.N., Rumyantsev A.S., Smirnov M.V. Farmakodynamika proxodololu s jednorázovým a průběžným podáváním pacientům s anginou pectoris. Pojďme experimentovat. klín. pharmacol. 1994; 57 (3): 54–6.

V současné době se v klinické praxi používají selektivní α.₁-adrenergní blokátory, z nichž většina (prazosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin) jsou na rozdíl od tamsulosinu deriváty chinazolinu. Tamsulosin je methoxybenzensulfonamid, který je selektivní pro α₁A- a a₁Podtypy D-adrenergních receptorů.

Mechanismus účinku

Aplikace α₁-adrenergních blokátorů u BPH je způsobena poruchami sympatické regulace v patogenezi onemocnění. Bylo zjištěno, že α₁-adrenoreceptory jsou lokalizovány především v oblasti hrdla močového měchýře, prostatické uretry, pouzdra a stromatu prostaty. Stimulace těchto receptorů, ke které dochází v důsledku růstu a progrese BPH, vede ke zvýšení tonusu struktur hladkého svalstva těchto orgánů a rozvoji infravezikální obstrukce (IBO) dynamického typu. Byla stanovena převládající role α subtypů₁-adrenergní receptory – α ₁A- a a₁D – při rozvoji symptomů dysfunkce dolních močových cest při BPH. Účinnost a bezpečnost α₁-adrenergních blokátorů závisí na selektivitě působení na různé podtypy α₁-adrenergní receptory. Ideální činidlo by mělo mít vysokou afinitu k α₁A- a a₁D- a minimální – na α₁B-adrenergní receptory. Jmenování α₁-adrenergní blokátory vedou ke snížení tonu struktur hladkého svalstva hrdla močového měchýře a prostaty, což se následně projevuje snížením symptomů uretrální rezistence a v důsledku toho IBO. Kromě toho existují důkazy o zlepšené funkci močového měchýře v důsledku přímé expozice a₁-adrenergní blokátory na jeho adrenoreceptorech, což vede k aktivaci průtoku krve a metabolických procesů v detruzoru. U BPH je klinické zlepšení pozorováno po 2 týdnech nepřetržitého podávání α₁-adrenergní blokátory a přetrvávající terapeutický účinek přetrvává 4-6 týdnů, následně dlouhodobě přetrvává.

Farmakokinetika

α₁-adrenergní blokátory se liší svými farmakokinetickými charakteristikami: biologická dostupnost (F), doba do dosažení maximální koncentrace léčiva v krevní plazmě (T_mah), poločas z krevní plazmy (T_1/2), vazba na plazmatické bílkoviny. Prazosin a alfuzosin jsou léky s krátkodobým účinkem, terazosin, doxazosin a tamsulosin jsou léky s prodlouženým účinkem. Byla vyvinuta retardovaná forma alfuzosinu. Všechny léky ze skupiny se rychle vstřebávají v gastrointestinálním traktu (GIT) a u většiny z nich rychlost procesu nezávisí na příjmu potravy, na rozdíl od tamsulosinu, u kterého příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost, maximální koncentrace léčiva v krev (C_mah) a zkracuje čas k dosažení C_mah— T_max. Relativně nízká biologická dostupnost prazosinu, doxazosinu a alfuzosinu odráží efekt „prvního průchodu“ játry. Všechny α₁-adrenergní blokátory se dobře váží na plazmatické proteiny a dosahují C_mah u LS záleží na denní době – ​​při odběru večer T_mah se prodlužuje. α₁-adrenergní blokátory jsou metabolizovány v játrech, přičemž prazosin, doxazosin, terazosin a alfuzosin procházejí intenzivní biotransformací. V důsledku jejich degradace vznikají metabolity, z nichž některé mají farmakologickou aktivitu. Tamsulosin se pomalu biotransformuje v játrech za účasti cytochromu P450 za vzniku aktivních metabolitů, které si zachovávají selektivitu pro α₁A-adrenergní receptory. Lék cirkuluje v plazmě převážně nezměněný. Při selhání ledvin a u starších jedinců je eliminační doba prazosinu, terazosinu a doxazosinu prodloužena. Při patologii jater je clearance léčiv snížena a jejich účinky jsou prodlouženy. U starších pacientů se alfuzosin vstřebává rychleji, C_maxa biologická dostupnost se zvyšuje, distribuční objem se snižuje a T_1/2 zůstává beze změny. Při selhání ledvin se míra vazby na plazmatické proteiny snižuje, nicméně ani v případě těžkého selhání ledvin nedochází k akumulaci léku v důsledku intenzivní biotransformace. Prazosin se vylučuje především žlučí. Až 40 % terazosinu se vylučuje ledvinami (10 % nezměněno) a 60 % střevy (více než polovina ve formě biodegradačních produktů). Většina (63 %) doxazosinu se vylučuje střevy se stolicí, včetně 5-19 % nezměněno, pouze 9 % se vylučuje močí. Alfuzosin se vylučuje hlavně žlučí a stolicí jako neaktivní metabolity a v nezměněné podobě močí (11 %). Tamsulosin se vylučuje ledvinami ve formě metabolitů (10 % nezměněno) a částečně stolicí. V závislosti na míře ovlivnění cév, srdeční činnosti a krevního tlaku (TK) α₁-adrenergní blokátory dělíme na vazoaktivní (prazosin, terazosin, doxazosin) a vazoaktivní (alfuzosin, tamsulosin). Prazosin, terazosin a doxazosin mají výrazný hypotenzní účinek bez významného zvýšení srdeční frekvence. Jejich adrenolytický účinek se projevuje v největší míře v tepnách ledvin a kůže, v menší míře v celiakálních, mozkových a plicních cévách. Aktivuje se systém renin-angiotenzin-aldosteron. Výrazně klesá tlak v plicních žilách a v pravé síni a mírně klesá plicní cévní rezistence. Tyto léky snižují spotřebu kyslíku v myokardu a zvyšují tepový objem při fyzické námaze. Během fyzické aktivity se vazodilatační účinek silně projevuje v ledvinách a kůži, méně ve svalech. Tyto α₁-adrenergní blokátory mají minimální vliv na zadržování tekutin v těle, nevedou k nárůstu hmotnosti, nemění rychlost filtrace a renální prokrvení, ale snižují renální cévní odpor. Existují důkazy, že při dlouhodobém užívání α₁-adrenergní blokátory způsobují regresi hypertrofie levé komory. Užívání první dávky α1-adrenergních blokátorů často způsobuje prudký pokles krevního tlaku (zejména při ortostáze a při užívání diuretik). Vrchol hypotenzního účinku po jednorázové dávce prazosinu je pozorován po 1-4 hodinách a trvá až 10 hodin při užívání léků s prodlouženým uvolňováním (terazosin, doxazosin) účinek první dávky ve formě posturální hypotenze. je bezvýznamný. Antihypertenzní účinek se rozvíjí postupně, bez výskytu reflexní tachykardie, a trvá až 24 hodin, zůstává účinný i při změně polohy těla. Ortostatická hypotenze se může vyvinout pouze při dlouhodobém užívání vysokých dávek. Je charakteristické, že užívání léků u normotenzních pacientů zpravidla není doprovázeno poklesem krevního tlaku. α₁-adrenergní blokátory příznivě ovlivňují lipidové spektrum krevní plazmy: snižují hladinu celkového cholesterolu, aterogenních frakcí lipoproteinů (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou – VLDL a lipoproteiny s nízkou hustotou – LDL) a zvyšují obsah lipoproteinů s vysokou hustotou ( HDL). Tyto léky nemění nebo mírně nezvyšují toleranci sacharidů a neovlivňují metabolismus kyseliny močové. Vazoaktivní α₁-adrenergní blokátory inhibují agregaci krevních destiček a zvyšují koncentraci tkáňového aktivátoru plazminogenu, potlačují syntézu kolagenu v cévní stěně. Léky (tamsulosin, alfuzosin) neovlivňují krevní cévy a hladinu krevního tlaku. Schopnost tamsulosinu vázat α₁A-adrenergní receptory jsou 20krát větší než jeho účinek na α₁B-adrenergní receptory hladkého svalstva cév. V tomto ohledu je účinek léku na systémový arteriální tlak a srdeční aktivitu nevýznamný.

Místo v terapii

Léky této skupiny jsou předepisovány, když se objeví příznaky dysfunkce dolních močových cest spojené s BHP a při akutní retenci moči způsobené BHP. Tyto léky mohou být použity v kombinované terapii BPH spolu s inhibitory 5α-reduktázy. Hlavní klinický význam α₁-adrenergní blokátory se vyznačují vysokou účinností, rychlým nástupem účinku ve srovnání s jinými skupinami léků a možností dlouhodobého a bezpečného užívání. U pacientů s BPH je na pozadí užívání α₁-adrenergní blokátory vykazují snížení příznaků v průměru o 50-60 %, zvýšení maximální rychlosti průtoku moči o 1,5-3,5 ml/s (30-47 %) a snížení množství zbytkové moči přibližně o 50 %. Adrenergní blokátory tedy ovlivňují příznaky ukládání i vyprazdňování. Jsou zvláště účinné u pacientů s těžkou denní a noční polakisurií, nutkáním na močení a mírnou nebo středně těžkou dynamickou obstrukcí. Při léčbě indikovanými léky nebyly zaznamenány žádné významné změny objemu prostaty ani hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) v krevním séru. Symptomatické zlepšení a dynamika objektivních ukazatelů jsou obvykle pozorovány v prvních 2-4 týdnech užívání α₁-adrenergní blokátory a jsou udržovány během následné léčby. Pokud nelze dosáhnout pozitivního efektu po 3 měsících, je další užívání indikovaných léků marné a je nutné zhodnotit vhodnost dalších metod léčby BPH. Otázka profylaktického efektu dlouhodobé terapie α₁-adrenergní blokátory na rozvoj komplikací BPH a snížení rizika chirurgické léčby zůstává předmětem vědecké diskuse. Existují důkazy, že při dlouhodobém užívání léku dochází ke snížení výskytu akutní retence moči a je eliminováno riziko chirurgické léčby. LS skupina α₁-adrenergní blokátory jsou velmi účinné a při absenci kontraindikací mohou být použity u většiny pacientů s BPH. Další indikace Selektivní α₁-adrenergní blokátory se používají u onemocnění kardiovaskulárního systému – arteriální hypertenze a jako prostředek kombinované léčby srdečního selhání – a viz odpovídající část.

Snášenlivost a vedlejší účinky

• fenomén první dávky (prudký pokles krevního tlaku, dokonce až do ortostatického kolapsu, po první dávce);
• mdloby, bolest hlavy, závratě, slabost;
• tachykardie, arytmie, dušnost;
• poruchy spánku, patologická ospalost;
• tinnitus, rozmazané vidění;
• únava, deprese, nervozita, parestézie;
• nevolnost, sucho v ústech;
• vazomotorická rinitida;
• bolest v epigastriu nebo v zádech;
• průjem;
• periferní edém;
• myalgie;
• alergické reakce.

U 4 % pacientů užívajících tamsulosin nebo vysoké dávky jiného α₁-adrenergní blokátory mohou způsobit retrográdní ejakulaci. S prodlužující se dobou léčby klesá počet pacientů, kteří uvádějí nežádoucí účinky.

Kontraindikace a upozornění

Kontraindikace

• Hypersenzitivita (včetně jiných chinazolinů);
• Současná nebo anamnéza hypotenze;
• Srdeční selhání na pozadí konstrikční perikarditidy, srdeční tamponáda, defekty se sníženým plnicím tlakem levé komory;
• Těžká dysfunkce jater a ledvin;
• Současné podávání jiných léků, které mají α₁-adrenergní blokující aktivita;

Upozornění

Vzhledem k možnosti rozvoje ortostatické hypotenze a dalších nežádoucích účinků je nutná titrace dávky vazoaktivního α.₁-adrenergní blokátory na terapeutickou úroveň během 2-3 týdnů. Při řízení vozidel a práci ve výrobě je třeba vzít v úvahu možnost ortostatické hypotenze a také snížení schopnosti koncentrace a rychlosti psychomotorických reakcí (obvykle na začátku léčby). Omezením použití je hyponatrémie, která vyvolává zvýšení nežádoucího účinku léku na kardiovaskulární systém.

α₁-adrenergní blokátory se používají s opatrností v případech dysfunkce jater a ledvin. Pokud je clearance kreatininu nižší než 10 ml/min, je nutná úprava dávky α.₁– adrenergní blokátory.

α₁-adrenergní blokátory by měly být starším pacientům předepisovány s opatrností. Je nutné přísné a pravidelné sledování krevního tlaku a srdeční frekvence (HR) ve stoje i vleže. Riziko hypotenze je vyšší u pacientů užívajících diuretika, sympatolytika a β-blokátory. U starších lidí se dávkování snižuje. K prevenci ortostatického kolapsu by počáteční dávka prazosinu, doxazosinu nebo terazosinu u starších pacientů neměla překročit 1 mg. Měl by být podáván před spaním v poloze vleže.

Nadměrná dávka

V případě předávkování α₁-adrenergní blokátory mohou způsobit příznaky arteriální hypotenze, včetně akutní hypotenze, ortostatického kolapsu a tachykardie. K léčbě je nutné převést pacienta do vodorovné polohy se sklopeným čelem lůžka, zajistit nitrožilní tekutinu a vazokonstriktory.

Mechanismus účinku

Aplikace α₁-adrenergních blokátorů u BPH je způsobena poruchami sympatické regulace v patogenezi onemocnění. Bylo zjištěno, že α₁-adrenoreceptory jsou lokalizovány především v oblasti hrdla močového měchýře, prostatické uretry, pouzdra a stromatu prostaty. Stimulace těchto receptorů, ke které dochází v důsledku růstu a progrese BPH, vede ke zvýšení tonusu struktur hladkého svalstva těchto orgánů a rozvoji infravezikální obstrukce (IBO) dynamického typu. Byla stanovena převládající role α subtypů₁-adrenergní receptory – α ₁A- a a₁D – při rozvoji symptomů dysfunkce dolních močových cest při BPH. Účinnost a bezpečnost α₁-adrenergních blokátorů závisí na selektivitě působení na různé podtypy α₁-adrenergní receptory. Ideální činidlo by mělo mít vysokou afinitu k α₁A- a a₁D- a minimální – na α₁B-adrenergní receptory.

Jmenování α₁-adrenergní blokátory vedou ke snížení tonu struktur hladkého svalstva hrdla močového měchýře a prostaty, což se následně projevuje snížením symptomů uretrální rezistence a v důsledku toho IBO. Kromě toho existují důkazy o zlepšené funkci močového měchýře v důsledku přímé expozice a₁-adrenergní blokátory na jeho adrenoreceptorech, což vede k aktivaci průtoku krve a metabolických procesů v detruzoru. U BPH je klinické zlepšení pozorováno po 2 týdnech nepřetržitého podávání α₁-adrenergní blokátory a přetrvávající terapeutický účinek přetrvává 4-6 týdnů, následně dlouhodobě přetrvává.