Neurofibromatóza Recklinghausen: Příznaky a léčba Recklinghausenovy choroby typu 1 a 2

DŮLEŽITÉ
Informace v této části by neměly být používány pro vlastní diagnostiku nebo samoléčbu. V případě bolesti nebo jiné exacerbace onemocnění by měl diagnostické testy předepisovat pouze ošetřující lékař. Pro diagnostiku a správnou léčbu byste měli kontaktovat svého lékaře.

Neurofibromatóza je dědičné onemocnění charakterizované tvorbou nezhoubných nádorů v kůži, měkkých tkáních, nervovém systému a vnitřních orgánech. Existuje 6 typů neurofibromatózy, typ I a II jsou klinicky významné. Mezi běžné příznaky patří neurofibromy na kůži, nádory míšních kořenů, sluchových a zrakových nervů, pigmentové skvrny a kostní deformity. Diagnostika je založena na údajích z vyšetření pacienta, detekci nádorů pomocí MRI a CT míchy a mozku a vnitřních orgánů. Léčba je symptomatická – provádí se resekce nádoru, radioterapie a chemoterapie.

ICD-10

• Příčiny neurofibromatózy
• Patogeneze
• Příznaky neurofibromatózy
• Komplikace
• diagnostika
• Léčba neurofibromatózy
• Prognóza a prevence
• Ceny za ošetření

Přehled

Neurofibromy jsou benigní nádory, které se vyvíjejí z pochev nervových vláken. Nejčastěji se nacházejí ve vrstvách kůže a podkoží, někdy postihují mozek, nervová vlákna, kořeny míchy, měkké tkáně a vnitřní orgány. Neurofibromatóza je onemocnění, při kterém se tvoří četné neurofibromy. Prevalence různých typů patologie se výrazně liší: incidence 1. typu je 1:2 500, typu 2 – 1:50 000 Další varianty jsou ještě vzácnější, jejich přesná epidemiologie není stanovena. Nebylo zjištěno žádné pohlaví ani rasová predispozice. Nástup klinických projevů je možný v jakémkoli věku v závislosti na typu onemocnění.

Příčiny neurofibromatózy

Vznik mnohočetných neurofibromů je podmíněn geneticky. U neurofibromatózy I dochází k mutaci genu NF1, který se nachází na dlouhém raménku 17. chromozomu. Patří mezi supresorové geny růstu nádorové tkáně, z nichž většina je neuroektodermálního původu. Defekt v genu NF1 narušuje syntézu proteinů odpovědných za buněčnou proliferaci. Mutace jsou ve formě translokací, delecí, inverzí a bodových změn. Více než 80 % z nich vede k syntéze nefunkčních proteinů nebo k úplné absenci proteinových molekul. K dědičnosti dochází autozomálně dominantním mechanismem s vysokým stupněm penetrace: pokud má jeden z rodičů mutační gen, pravděpodobnost onemocnění dítěte je 50 %, pokud mají mutaci oba rodiče, riziko se zvyšuje na 80-90; %. Jsou známy případy spontánních mutací.

Příčinou neurofibromatózy II je mutační změna v genu NF2, lokalizovaná na 22. chromozomu. Kóduje produkci proteinu merlin (schwannomin), supresoru nádorů. Typ dědičnosti je autozomálně dominantní s nízkým stupněm penetrace. Přenos jednoho mutantního genu se často neprojeví, jelikož druhý gen zajišťuje syntézu dostatečného množství proteinů. Pokud je poškozen, syntéza normálních merlinových frakcí se zastaví, buněčná proliferace se zvýší a vznikne novotvar. U jiných typů neurofibromatózy jsou také mutace v genech, které zajišťují reprodukci molekul tumor supresorového proteinu.

Patogeneze

Obecným patogenetickým mechanismem rozvoje neurofibromatózy je dědičný nedostatek proteinu, který potlačuje procesy proliferace nádorových buněk ve tkáních neuroektodermálního původu. Když jeden gen zmutuje, produkce nádorových supresorů se zastaví na polovinu a rovnováha buněčného růstu a smrti se posune směrem k mitotickému dělení. Normální alelický gen částečně kompenzuje nedostatek proteinu. Závažnost neurofibromatózy je dána tím, jak moc vadný gen ovlivňuje aktivitu supresorového proteinu – částečně nebo úplně narušuje funkčnost, zcela blokuje produkci. Kromě toho závažnost klinických příznaků závisí na zachování protinádorové imunity.

V mnoha orgánech a tkáních pacientů se tvoří benigní nádorové formace sestávající z pojivové tkáně a pigmentových buněk. Neuromy se tvoří na nervových kmenech; na povrchu kůže – pigmentované oblasti, tukové plaky, rozšířené cévy; na sítnici oka – fakomatóza. Struktura kostí se mění, zůstávají nedostatečně vyvinuté nebo nadměrně tlusté a páteř se zakřivuje.

Příznaky neurofibromatózy

Nemoci se projevují známkami poškození kůže a nervového systému. Klasickou klinickou variantou je neurofibromatóza I. typu, která tvoří 90 % případů onemocnění. Charakteristickým příznakem je hyperpigmentace. U pacientů se při narození nebo v raném dětství objevují kožní skvrny, které mají barvu od světle zlaté po hnědou „café au lait“. V některých případech mají skvrny fialový nebo modrý odstín. Na oční duhovce se nacházejí Lischovy uzliny (pigmentové skvrny – hamartomy), malé velikosti, bělavé nebo světle béžové, patrné až při oftalmologickém vyšetření. Jsou specifickým znakem neurofibromatózy 1 a tvoří se s věkem dětí: u dětí do 4 let je prevalence 22 %, od 5 do 9 let – 41 %, od 10 do 19 let – 85 %, po 20 let – 95 %.

Během puberty a později se tvoří kožní a plexiformní neurofibromy, lokalizované subkutánně (na malých nervových vláknech inervujících kůži), respektive na velkých nervech. Jsou to malé nezhoubné výrůstky. Kožní neurofibromy jsou vnímány jako kosmetický defekt a pokud jsou lokalizovány v určité poloze, jsou traumatizovány. Plexiformní nádory, lokalizované podél periferních nervů, jsou detekovány na spojivce, očních víčkách, v dutině břišní a mediastinu. Projevují se jako chronická bolest, necitlivost, křeče a paralýza. Nádory CNS se nacházejí uvnitř lebky a zahrnují gliomy optických nervových vláken, astrocytomy, ependymomy, akustické neuromy, meningeomy a neurofibromy. Klinický obraz je určen velikostí novotvarů a zapojením mozkových struktur do patologického procesu. V dětství jsou diagnostikovány poruchy duševního vývoje: snížené kognitivní schopnosti, hyperaktivita, vzácně demence.

Při těžké neurofibromatóze dochází k deformaci kosterního systému. U pacientů dochází ke skolióze, okrajovým strukturálním změnám obratlových těl a jejich výběžků, erozivním lézím okrajů meziobratlových otvorů a zadních žeber. Charakteristická je atrofie nebo naopak hypertrofie tubulárních kostí. Kosti jsou často zakřivené, na povrchu se nacházejí periostální hřebeny a vrstvy. Neurofibromy se mohou tvořit v kostních dutinách. Pokud jsou do procesu zapojeny kosti lebky, objevuje se vnější asymetrie, nejvýraznější při postižení obličejové části a očních důlků. Lebeční klenba může mít atrofované oblasti, defekty, eroze a někdy je zaznamenán lokální nárůst kostní hmoty.

U 2. typu se tvoří vysoce diferencované nádory, které jsou však agresivnější než u onemocnění 1. typu. Nejsou žádné pigmentové skvrny. Tvoří se neurinomy – pohyblivé a bolestivé novotvary. Často jsou lokalizovány na sluchovém nervu, což způsobuje ztrátu sluchu. Neurofibromatóza 3. typu je charakterizována velkým počtem neurofibromů, zrychleným rozvojem neurolemat a gliomů zrakového nervu, což vede k poškození zraku. Specifickým příznakem je výskyt neurofibromů na dlaních. U onemocnění 4. typu jsou příznaky podobné, ale riziko poškození optických vláken zůstává. Typ 5 se vyznačuje tmavými pigmentovými skvrnami, velkými nádory, které způsobují tělesnou asymetrii. Průběh 6. typu provázejí pouze pigmentové skvrny. U 7. typu jsou zjištěny středně velké neurofibromy, nedochází k hyperpigmentaci.

Komplikace

V 10 % případů se neurofibromy transformují na maligní nádory. Do rizikové skupiny patří pacienti s dlouhou dobou sledování a těhotné ženy. 6 % dětí má poruchy duševního vývoje: mají problémy se zvládnutím akademických dovedností (čtení, psaní, počítání), mají potíže se zapamatováním nových informací a dlouho jim trvá, než se adaptují na neznámé situace. Pacienti všech věkových kategorií jsou náchylní k depresi, protože kvůli svému znetvořenému vzhledu pociťují nepohodlí, stud a rozpaky. Mnohočetné neurofibromy vyvolávají endokrinní poruchy, epileptické záchvaty, svalovou hypotenzi, stenózu renálních a plicních tepen, plicní cysty, intersticiální pneumonii, hypertrofii klitorisu a vývojové poruchy gastrointestinálního traktu.

diagnostika

Neurofibromatóza je podezření na přítomnost mnohočetných podkožních nádorů, pigmentových skvrn, spinálního schwannomu a poškození sluchu a zraku. Vyšetření provádí dermatovenerolog, neurolog, oftalmolog, otolaryngolog a genetik. Před instrumentálními a laboratorními výkony je sebrána rodinná a osobní anamnéza, proveden klinický rozhovor a vyšetření. Při genealogickém rozboru se méně často odhalí přenos onemocnění po více generacích, zjišťuje se primární spontánní mutace. Na těle pacientů se nacházejí neurofibromy, pigmentové oblasti (u některých typů onemocnění), zakřivení páteře, deformace kostí, zrakové postižení, sluchové postižení, pohybová koordinace. Provádí se diferenciální diagnostika různých typů neurofibromatóz, vyloučen Proteův syndrom, diseminovaná lipomatóza a Klippel-Trenaunay-Weberův syndrom. Pro objasnění diagnózy jsou předepsány následující:

• MRI, CT. Vizuální metody výzkumu nám umožňují určit přítomnost neurofibromů v mozku, páteři a vnitřních orgánech. Bilaterální neuromy 7. hlavového nervu jsou diagnostickým kritériem pro neurofibromatózu typu II. Často jsou detekovány gliomy, schwannomy a meningeomy. Typ I je charakterizován vývojem plexiformních a normálních novotvarů, gliomů.
• Rentgen kosterních kostí. Diagnostický postup se provádí za účelem potvrzení a posouzení závažnosti skoliózy, kostní atrofie a hypertrofie, lokálních ztluštění a erozivních lézí kostních struktur. U většiny typů onemocnění se vyskytuje ztenčení korové vrstvy, pseudoartróza, dysplazie křídel sfenoidální kosti, obloukovité zakřivení tibie a fibuly a cysty dlouhých kostí.
• Oftalmologické vyšetření. Neurofibromatóza typu 1 je doprovázena plexiformním neurofibromem očních víček, melanocytárními hamartomy duhovky, gliomem optických nervových vláken, astrocytárním hamartomem sítnice, ztluštěním rohovkových nervů, spojivkovým neurofibromem a ischemickými lézemi retinálních venul. Patognomickým znakem jsou světlé skvrny na fundu a duhovce (hamartomy). Typ 2 je diagnostikován se zadní subkapsulární kataraktou a zákalem čočky.
• Audiologické vyšetření. V případě nádorového poškození sluchových nervů a stížností na narůstající hluchotu se provádí elektrokochleografie a impedancemetrie. Výsledky naznačují pokles sluchové ostrosti, přítomnost sluchové neuropatie a určují příčinu a lokalizaci poruchy.

Léčba neurofibromatózy

V současnosti terapie této skupiny onemocnění spočívá v symptomatické pomoci pacientům. Pacienti absolvují pravidelná vyšetření zaměřená na sledování vzniku a růstu nádorů. Pokud existují neurofibromy, které způsobují bolest, nacházejí se v oblastech se zvýšeným rizikem poranění nebo stlačují nebo vytěsňují životně důležité orgány, jsou chirurgicky odstraněny. Používají se klasické metody resekce novotvarů a nervových úseků, kryodestrukci a laserové operace. V případě mnohočetných novotvarů je předepsána radiační terapie a chemoterapie. Pacientům s onemocněním pohybového aparátu se doporučuje podstoupit rehabilitační opatření (fyzioterapie, pohybová terapie).

Aktivně se vyvíjejí metody etiologické léčby neurofibromatózy. Léčba inhibitory RAS (tumor activator protein) je v klinických studiích u lidí s neurofibromatózou typu 1. Metody genetického inženýrství procházejí fází teoretického vývoje. Úsilí genetických vědců je zaměřeno na vytvoření a zavedení normálního genu odpovědného za syntézu neurofibrominu do těla pacientů s NF2 a na dešifrování a zavedení genu FNXNUMX, který zajišťuje transkripci proteinu schwannomin. Některá zdravotnická centra se pokoušejí využít patogenetickou terapii, která je založena na komplexním použití stabilizátorů membrán žírných buněk, antiproliferativních léků a enzymů upravujících metabolické procesy.

Prognóza a prevence

Neurofibromatóza je prognosticky příznivé onemocnění – nádorová malignita se vyskytuje vzácně a pacienti zůstávají ve většině případů práceschopní a sociálně adaptovaní. Správnými a pravidelnými rehabilitačními opatřeními se úspěšně korigují poruchy kosterního systému a mentální retardace. Vzhledem k tomu, že onemocnění je dědičné, je prevence možná již ve fázi plánování těhotenství, párům z rizikových skupin (se zatíženou rodinnou anamnézou) se doporučuje podstoupit lékařské genetické poradenství ke stanovení pravděpodobnosti nemocného dítěte.

Můžete sdílet svou anamnézu a to, co vám pomohlo při léčbě neurofibromatózy.

zdroje

1. Neurofibromatóza: etiologie, patogeneze, léčba / Skavarskaya E.A. // International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology – 2014 – Vol.5, No.2.
2. Klinické a diagnostické aspekty neurofibromatózy / Popova A.A. // Univerzitní medicína Uralu – 2016 – č. 2.
3. Neurofibromatóza typu 2007 (Recklinghausenova choroba) / N.A. Schneider, A.I. Gorelov// Sibiřská lékařská revue – XNUMX.
4. Tento článek byl připraven na základě materiálů webu: https://www.krasotaimedicina.ru/

DŮLEŽITÉ
Informace v této části by neměly být používány pro vlastní diagnostiku nebo samoléčbu. V případě bolesti nebo jiné exacerbace onemocnění by měl diagnostické testy předepisovat pouze ošetřující lékař. Pro diagnostiku a správnou léčbu byste měli kontaktovat svého lékaře.

neurofibromatóza

Neurofibromatóza typu 1 (Recklinghausenova choroba) je závažné systémové onemocnění charakterizované rozvojem mnohočetných neurofibromů v podkožní tukové vrstvě. V 50 % případů je onemocnění dědičné, druhá polovina případů je způsobena spontánní genovou mutací. Incidence onemocnění je 1:2500–3000 a ve více než 30 % případů je postižena oblast hlavy a krku. Téměř všechny orgány a systémy mohou být také zapojeny do patologického procesu. Ze systémových multiorgánových onemocnění u dětí je neurofibromatóza jedním z nejčastějších a zároveň jedním z nejobtížněji léčitelných onemocnění, vyznačující se progresivním průběhem a vysokým rizikem závažných komplikací.

V prvních letech života dítěte lze diagnózu neurofibromatózy předpokládat na základě individuálních nestálých doprovodných klinických příznaků: velká velikost jednoho boltce, jedné poloviny nosu, přítomnost makrodoncie mléčných zubů nebo rudimentů stálých zubů. Postupně s věkem se začínají objevovat první typické příznaky onemocnění – mnohočetné, oválné, drobné pigmentové skvrny s hladkým povrchem žlutohnědé barvy (barva „kávy s mlékem“). Skvrny se nacházejí hlavně na těle, v podpaží a tříselných záhybech. S věkem se velikost a počet skvrn zvyšuje.

Druhým charakteristickým příznakem jsou neurofibromy (kutánní a/nebo subkutánní) ve formě nebolestivých kýlovitých výběžků až do průměru několika centimetrů. Barva kůže nad nimi je nezměněna nebo má růžovo-modrý nebo nahnědlý odstín. Někdy dochází k difuzní neurofibromatóze s nadměrnou proliferací pojivové tkáně kůže a podkožní tukové vrstvy s tvorbou obřích nádorů (obří neurofibromy). Difúzní nádorové výrůstky podél průběhu nervových kmenů – plexiformní neurofibromy – mohou být lokalizovány jak povrchově (podél hlavových nervů, nervů krku a končetin), tak hluboko v mediastinu, retroperitoneálním prostoru a paraspinálním. Povrchové plexiformní neurofibromy se mohou jevit jako vakovité, klesající, masivní, lobulární tumory, často hyperpigmentované. V jejich hloubce jsou palpovány ztluštělé, klikaté nervové kmeny. Velké chlupaté pigmentové skvrny, zejména ty, které překračují střední linii těla, mohou naznačovat přítomnost hlubokého plexiformního neurofibromu. Plexiformní neurofibromy nejčastěji podléhají malignitě s rozvojem neurofibrosarkomu. V oblasti neurofibromů mohou být poruchy různých typů citlivosti. Subjektivně je pociťována bolest, parestézie a svědění.

Mezi další příznaky mohou patřit uvolněné a viklavé zuby, deformace a abnormální růst, křeče končetin, ztráta citlivosti kůže v určitých oblastech, zvýšené zabarvení v podpaží a tříslech a přítomnost barevných uzlíků na duhovce. Dítě může mít ztrátu zraku na té straně obličeje, kde se vytvořil nádor měkkých tkání. Vrozená mentální a fyzická postižení u neurofibromatózy jsou pozorována přibližně ve 34 % všech případů. V současné době diagnóza vyžaduje přítomnost dvou nebo více z následujících příznaků:

• šest nebo více café-au-lait skvrn větších než 5 mm v průměru u prepubertálních dětí a větších než 15 mm u postpubertálních dětí;
• dva nebo více neurofibromů jakéhokoli typu nebo jeden plexiformní neurofibrom;
• malé pigmentové skvrny připomínající pihy v podpaží a tříselné záhyby;
• gliom zrakového nervu;
• dva nebo více Lithových uzlů;
• dysplazie křídla sfenoidální kosti lebky nebo ztenčení kortikální vrstvy tubulárních kostí s nebo bez pseudoartrózy;
• neurofibromatóza u příbuzných prvního stupně.

Rentgenové vyšetření obličejového skeletu odhalí ložiska osteoporózy v čelistních kostech a zvětšení velikosti sella turcica.

Při intraoseální lokalizaci nádorových uzlin je pozorován otok kosti, zejména v dolní čelisti, zvětšení objemu alveolárních výběžků čelistí a velikosti zubů na postižené straně. Charakteristická je asymetrie lebky, zejména obličejových kostí: zmenšení velikosti obličejových kostí celé poloviny lebky na postižené straně a restrukturalizace kostní struktury podle typu hypertrofické osteoporózy, nevyvinutí zygomatická kost a ztenčení jařmového oblouku na postižené straně.
V oblasti uzlů může dojít k narušení tvorby dolní čelisti – nedostatečnému rozvoji kondylárních a koronoidních procesů, snížení velikosti větve a těla čelisti.

Otázka léčby pacientů s neurofibromatózou zůstává bohužel stále otevřená.

Dosažení úplného vyléčení je obtížné. S pomocí farmakoterapie je možné pouze zastavit progresi onemocnění. Cílem chirurgické léčby, kdy je ložisko lokalizováno v oblasti obličeje a hlavy, je korekce vzhledu, který je pro ostatní často nepřijatelný. Excize patologicky změněných tkání je však obvykle spojena s velkými obtížemi a riziky pro zdraví pacientů. Potíž je v tom, že neurofibrom je želatinová hmota postrádající strukturální hustotu a může postihnout hlubší vrstvy zahrnující svaly a kosti. Proto chirurgické odstranění neurofibromu ohrožuje masivní krvácení. Kromě toho je problematické fixovat tkáň v požadované poloze, protože při aplikaci stehů se nitě prořezávají „rosolovitou“ hmotou nádoru.

V současné době byla vyvinuta nová technika využívající laserové ošetření neurofibromu. Infračervené záření laseru je dobře absorbováno chromofory nádoru, ale není absorbováno vodou, což zabraňuje poškození kůže. Laserový paprsek proniká hluboko do želatinové struktury nádoru a koaguluje patologické tkáně a vytváří husté jizvy. V budoucnu takové strukturované komplexy snižují krevní ztráty při excizi nádoru a usnadňují fixaci tkáně. Chirurgické intervence tak zůstávají jedinou dostatečně účinnou metodou k odstranění neurofibromů. Kromě toho by léčba měla začít v raném dětství. Předejde se tak psychickým problémům pacientů a pomůže se socializaci pacientů.