Léková hepatitida: co to je? Příčiny, příznaky, léčba

Mnoho léků (např. statiny) běžně způsobuje asymptomatické zvýšení jaterních enzymů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza). Nicméně klinicky významné poškození jater (např. žloutenka, bolesti břicha nebo svědění) nebo zhoršená funkce jater, tzn. Poruchy syntézy proteinů vyvolané léky (např. s prodlouženým protrombinovým časem [PT] nebo s hypoalbuminémií) jsou vzácné.

Přerušení léčby statiny u pacientů s chronickým onemocněním jater se nedoporučuje. Statiny se používají u pacientů s chronickým onemocněním jater stejným způsobem jako u pacientů bez souběžného onemocnění jater. Naproti tomu statiny mohou mít antifibrotické vlastnosti a být přínosné u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) a nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) (1, 2). Pokyny Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) uvádějí, že pacienti s NAFLD mají vysoké riziko kardiovaskulární morbidity a mortality a že pacienti s NAFLD nebo NASH nejsou vystaveni vyššímu riziku vážného poškození jater při léčbě statiny. Tato doporučení potvrzují, že statiny lze použít k léčbě dyslipidémie u pacientů s NAFLD, NASH a cirhózou související s NASH. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou lze statiny používat s opatrností v nízkých dávkách po celkové analýze přínosů a rizik (3).

Termín “lékem indukované poškození jater” může být použit pro klinicky evidentní i asymptomatické poškození jater. Poškození jater způsobené léky zahrnuje poškození způsobené jak léčivými bylinami, rostlinami a doplňky stravy, tak i léky (3, 4, 5).

Obecné referenční materiály

1. 1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby kardiovaskulárními příhodami statiny u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a abnormálními jaterními testy v řecké studii hodnocení atorvastatinu a koronární srdeční choroby (GREACE): Post-hoc analýza. Lanceta 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. 2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O a kol.: Vliv intenzivního snižování lipidů atorvastatinem na kardiovaskulární výsledky u pacientů s koronárním srdečním onemocněním s mírným až středním zvýšením výchozích hladin alaninaminotransferázy. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. 3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: Praktické pokyny AASLD týkající se poškození jater vyvolaného léky, bylinami a doplňky stravy. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. 4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Vlastnosti a výsledky 899 pacientů s poškozením jater vyvolaným léky: Prospektivní studie DILIN. Gastroenterologie 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. 5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL a kol.: Poškození jater bylinami a doplňky stravy v americké síti pro poškození jater vyvolané drogami. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317

Patofyziologie poškození jater vyvolaného léky

Patofyziologie poškození jater vyvolaného léčivem se liší v závislosti na léku (nebo jiném hepatotoxinu) užívaném pacientem a v mnoha případech není zcela pochopena. Mechanismus lékem indukovaného poškození jater zahrnuje kovalentní vazbu léku na buněčné proteiny, což vede k poškození imunity, inhibici buněčných metabolických drah, blokádě buněčných transportních pump, indukci apoptózy a interferenci s mitochondriální funkcí.

Obecně platí, že riziko rozvoje poškození jater vyvolaného léky zvyšují následující faktory:

• Věk ≥ 18 let
• Obezita
• Těhotenství
• Současné užívání alkoholu
• Genetický polymorfismus (stále rozpoznán)

Formy poškození jater

Lékem vyvolané poškození jater může být předvídatelné (když se rozvine brzy po podání léku a je závislé na dávce) nebo nepředvídatelné (když poškození nastane po latentní době a není závislé na dávce). Předvídatelné poškození jater vyvolané léky (obvykle otrava paracetamolem) je běžnou příčinou akutní žloutenky a akutního selhání jater ve Spojených státech. Nepředvídatelné poškození jater vyvolané léky je vzácnou příčinou závažného onemocnění jater. Subklinické poškození jater vyvolané léky nemusí být hlášeno.

Potenciálně hepatotoxické léky

Potenciálně hepatotoxické léky

Hepatocelulární poškození Zvýšené ALT

Extrakt ze zeleného čaje

Soli kyseliny valproové

Cholestatické: Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu

Smíšený: Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy a ALT

ALT = alaninaminotransferáza; ART = antiretrovirová terapie; AST = aspartátaminotransferáza; NSAID = nesteroidní protizánětlivé léčivo.

Podle biochemických změn se rozlišují především 3 typy poškození jater (viz tabulka Potenciálně hepatotoxické léky):

• Hepatocelulární: Hepatocelulární hepatotoxicita se primárně projevuje malátností a bolestí v pravém horním kvadrantu břicha, spojenými s významným zvýšením aminotransferáz (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT] nebo obojí), které může být v těžkých případech následováno hyperbilirubinémií. Hyperbilirubinémie je v této situaci považována za projev hepatocelulární žloutenky a v souladu s Hyovým zákonem je spojena s 50% rizikem úmrtí. Pokud je hepatocelulární onemocnění jater doprovázeno žloutenkou, poruchou syntetické funkce jater, encefalopatií, je šance na spontánní uzdravení nízká a je třeba zvážit transplantaci jater. Tento typ poškození může nastat při použití acetaminofenu a isoniazidu.
• Cholestatické: Cholestatická hepatotoxicita je charakterizována rozvojem svědění a žloutenky, která je kombinována s výrazným zvýšením hladiny alkalické fosfatázy v krevním séru. Typicky je tento typ poranění méně závažný než závažné hepatocelulární syndromy, ale zotavení může být prodlouženo. Mezi látky, které mohou způsobit tento typ poškození jater, patří amoxicilin/klavulanát a chlorpromazin. Ve vzácných případech může cholestatická hepatotoxicita vést k chronickému onemocnění jater a rozvoji syndromu mizejících žlučovodů (progresivní destrukce intrahepatálních žlučovodů).
• Smíšený: V takové situaci nedochází v laboratorních parametrech k dominantnímu zvýšení ani aminotransferáz, ani alkalické fosfatázy. Klinické příznaky mohou být také smíšené. Tento typ poškození mohou způsobit léky, jako je fenytoin.

Diagnostika poškození jater vyvolaného léky

• Identifikace charakteristických kombinací laboratorních změn
• Diferenciální diagnostika k vyloučení jiných příčin

Klinický obraz se velmi liší, od nepřítomnosti nebo přítomnosti nespecifických symptomů (např. malátnost, nevolnost, anorexie) až po žloutenku, poruchu syntetické funkce jater a encefalopatii. Včasná detekce poškození jater vyvolaného léky zlepšuje prognózu.

Klíčem k diagnostice DILI je identifikace potenciálního hepatotoxinu, vzor abnormalit jaterních testů, který je charakteristický pro danou látku (její signatura), a nástup poranění, který dočasně odpovídá typickému profilu kauzativního hepatotoxinu. Potenciální toxiny lze hodnotit pomocí databáze LiverTox. Tato snadno dostupná online databáze je financována Národním institutem zdraví. Zahrnuje informace o pravděpodobnosti, že látka může způsobit DILI, povaze zranění, dynamice vývoje poškození a očekávané době zotavení. Obsahuje také odkazy na zprávy o potenciálně škodlivých látkách. (Databáze je přístupná na následujícím odkazu: LiverTox: Klinické a výzkumné informace o poškození jater vyvolaném léky )

Vzhledem k tomu, že neexistují žádné potvrzující diagnostické testy, je třeba vyloučit jiné příčiny onemocnění jater, zejména virové, biliární, alkoholické, autoimunitní a metabolické poruchy (1). Je třeba se vyvarovat opakovaného předepisování léků. Podezřelé případy MLI by měly být hlášeny programu sledování nežádoucích účinků (MedWatch) Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Drug-Induced Liver Injury Society (DILI), výzkumné organizaci sponzorované Národním institutem zdraví (NIH). zlepšit pochopení příčin a následků poškození jater vyvolaného léky ve Spojených státech. Informace o kritériích výběru studia lze nalézt na webových stránkách DILIN ( https://dilin.org/for-practitioners/ ).

Zdravý rozum a preventivní opatření

Diagnostické reference

1. 1. Evropská asociace pro studium jater: Pokyny pro klinickou praxi EASL: Poškození jater vyvolané léky. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Léčba poškození jater vyvolaného léky

• Včasné vysazení léku

Léčba pacienta zahrnuje co nejrychlejší vysazení problematického léku, což je velmi důležité, protože obvykle vede k uzdravení. V závažných případech je indikována konzultace s odborníkem, zvláště pokud má pacient hepatocelulární žloutenku a známky jaterní dysfunkce, protože může být nutná transplantace orgánu. Antidota pro poškození jater vyvolané léky jsou dostupná pouze pro některé hepatotoxiny; Mezi taková antidota patří N -acetylcystein ​​pro toxicitu acetaminofenu nebo silymarin nebo penicilin pro otravu potápka bledá . Příležitostně mohou kortikosteroidy pomoci u DILI se syndromem DRESS (léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) nebo u autoimunitního onemocnění jater, jako v případě toxicity minocyklinu nebo inhibitorů kontrolních bodů PD-1/PD-L1.

Prevence poškození jater vyvolaného léky

Pokusy vyhnout se jaterní toxicitě vyvolané léčivem (DILI) se objevují již od vývoje léčiv, i když zjevná bezpečnost léčiv prokázaná v malých preklinických studiích neposkytovala důvěru ve spolehlivost léčiva při širokém použití. Postmarketingový dohled, který nyní stále více vyžaduje Food and Drug Administration (FDA), může upozornit na potenciálně hepatotoxické léky. Databáze LiverTox může být velmi užitečná.

Rutinní monitorování jaterních enzymů neprokazuje zvýšený výskyt hepatotoxicity. Použití farmakogenomiky může umožnit minimalizaci užívání léků a zamezení potenciální toxicity u pacientů citlivých na látku.

Základy

• Léky pravděpodobněji způsobí asymptomatickou dysfunkci jater než klinicky významné poškození nebo dysfunkci jater.
• Rizikové faktory pro poškození jater vyvolané léky (DILI) zahrnují věk ≥ 18 let, obezitu, těhotenství, současnou konzumaci alkoholu a určité genetické polymorfismy.
• Lékem vyvolané poškození jater může být očekáváno a závislé na dávce, nebo nepředvídatelné a nesouvisející s dávkou léku.
• LIPP může být hepatocelulární, cholestatický (obvykle méně závažný než hepatocelulární léze) nebo smíšený.
• Pro potvrzení diagnózy je nutné vyloučit další příčiny onemocnění jater, zejména virovou etiologii, alkoholický a autoimunitní charakter, dále žlučové a metabolické poruchy.
• Lék, který potenciálně způsobil poškození jater způsobené léky, by neměl být znovu podáván.

Lékové poškození jater (DILI) je onemocnění, při kterém dochází k poškození orgánové tkáně v důsledku užívání léků nebo doplňků stravy. Tato patologie se u lidí vyvíjí poměrně často a v průběhu let se výskyt toxického poškození jater pouze zvyšuje 1 . DLI, včetně polékové hepatitidy, se může objevit buď bezprostředně po užití konkrétního léku, nebo po určité době, dokonce i po ukončení jeho užívání – riziko komplikací trvá až tři měsíce. Proto, když se objeví problémy s játry, je důležité, aby si člověk zapamatoval, jaké léky užíval. To může být důležitou součástí diagnózy1,2.

Příčiny LDLR

• užívání léků bez souhlasu lékaře,
• porušení léčebného režimu,
• užívání vysokých dávek léku v naději na zvýšení účinku,
• předepisování několika léků najednou,
• ignorování rizika interakce mezi fondy,
• nutnost neustálého používání (obvykle u chronických onemocnění).

Je důležité si uvědomit, že i doplňky stravy mohou vyvolat poškození jater vyvolané léky (DILI), protože jsou často užívány bezmyšlenkovitě. Proto by se takové produkty měly používat opatrně a po konzultaci s odborníkem 2 .

Kdo je v ohrožení

U určitých skupin lidí je pravděpodobnější, že se u nich vyvine akutní nebo chronické poškození jater vyvolané léky. Patří mezi ně pacienti, kteří již mají chronická onemocnění jater, včetně hepatitidy B nebo C, a také ti, kteří pravidelně konzumují alkohol2,3.

Patologie je častější u starších pacientů. S tím jsou spojeny jak metabolické poruchy v těle, tak nutnost neustále brát prášky. V důsledku vzájemné interakce léků se zvyšuje riziko poškození jater, včetně hepatitidy 2.

Výskyt poškození jater vyvolaného léky (DILI) je vyšší v přítomnosti extrahepatálních patologií, které mají chronický průběh. Patří mezi ně diabetes mellitus, onemocnění srdce a cév a obezita 2 .

Jaké léky mohou způsobit DILI?

Téměř každá skupina léků může způsobit akutní nebo chronické poškození jater, včetně hepatitidy. Existují však látky, které zvláště často způsobují případy DLI 2,3:

• antibakteriální léky – například amoxiclav a jeho analogy, levofloxacin;
• antifungální činidla (včetně flukonazolu);
• léky proti bolesti a protizánětlivé léky – především paracetamol;
• antivirové, imunitní stimulanty (interferony);
• některé léky na alergii (např. desloratadin);
• léky pro léčbu kardiovaskulárního systému.

Navzdory vysokému výskytu poranění způsobených drogami (DII) byste neměli úplně přestat brát léky ze strachu z rozvoje hepatitidy. Je důležité správně dodržovat doporučení pro jejich použití a pečlivě vybírat léčbu 3 .

Symptomy onemocnění

Vnější projevy poškození jater vyvolaného léky se mohou značně lišit. V některých případech nemusí být žádné příznaky. Onemocnění je často diagnostikováno náhodně, například při provádění testů 3 .

V jiných situacích může poškození jater způsobené léky vést k 2,4:

• nevolnost, v některých případech zvracení;
• mírné zvýšení tělesné teploty;
• akutní nepohodlí na pravé straně břicha;
• ztráta chuti k jídlu, nechuť k jídlu;
• slabost, neustálá únava.

Takové příznaky se mohou objevit v raných stádiích hepatitidy vyvolané léky. Jak patologie postupuje, funkce orgánu je narušena a dochází k selhání jater. Způsobuje silné otoky a krvácení na různých místech 3 .

Dalším projevem lékového poškození jater (DILI), včetně hepatitidy, je narušení odtoku žluči z orgánu. V případě takových změn dochází k akumulaci žlučového barviva (bilirubinu) v krvi. Navenek se tento proces projevuje jako svědění kůže, zežloutnutí kůže a očního bělma 3 .

Pokud je poškození jater způsobené léky závažné, může osoba vyžadovat okamžitou lékařskou pomoc. Taková porucha může být vyprovokována rychle rostoucím selháním jater nebo akutní cholecystitidou 3 .

Co pomáhá obnovit játra po užívání léků

První fází léčby LPP je ukončení užívání léku, který způsobil onemocnění. To pomůže zpomalit zánětlivý proces a snížit příznaky. V některých případech se používají “protijedy”, které mohou kompenzovat akutní poruchy. Například v případě předávkování paracetamolem se používá acetylcystein. Takové prostředky pro neutralizaci poškození však nejsou dostupné pro všechny léky2,4.

K obnově jaterní tkáně během léčby poškození vyvolaného léky lze použít prostředky obsahující ademetionin. Jedná se o složku, která je nezbytná pro normální fungování orgánu. K tomuto účelu se používá např. lék Heptral®, jehož účinek je patrný již po týdnu užívání 5 . Jeho použití podporuje 5-7:

• obnova buněčných struktur jater,
• doplnění energetických zásob v buňkách orgánu,
• odstranění toxinů z hepatocytů.

Lék Heptral® je vhodný k použití – denní dávku lze užít jednou. Lék na obnovu jater se používá v průběhu 1 měsíce. I po ukončení léčby účinek trvá v průměru až tři měsíce 5 .