Léčba revmatoidní artritidy nalačno: indikace a kontraindikace

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější zánětlivé onemocnění kloubů, které postihuje v průměru 1–2 % světové populace. Zásadním příznakem RA je rozvoj symetrické synovitidy s převažujícím postižením drobných kloubů rukou a nohou s tendencí k destruktivním změnám na kloubech vedoucích k narušení jejich funkce. K mimokloubním projevům se však často připojují zánětlivé změny na kloubech, jejichž výskyt může dosahovat 40 % [1, 2] i více. A. Al-Ghamdi a kol. [3] Mezi hospitalizovanými pacienty s RA byly mimokloubní známky dokumentovány v 70 %. Mimokloubní projevy se mohou objevit v kterémkoli stadiu onemocnění, ale pravděpodobněji se vyskytují u séropozitivních pacientů a nosičů HLA-DR4 [1]. Řada autorů spíše v souladu se zavedenou tradicí uvádí revmatoidní uzliny jako nejčastější mimokloubní příznak (u 25-30 % pacientů) a druhým nejvýznamnějším syndromem v jejich pracích je anemický – v běžné populaci RA. pacientů v 6–10 % [1, 2]. Zdá se však, že tyto údaje jsou výrazně podhodnoceny a podle našeho názoru si anémie může připsat roli nejdůležitějšího mimokloubního symptomu R.A. Přítomnost anémie u pacienta s RA má tu vlastnost, že nejen zhoršuje kvalitu života pacienta a indikuje vyšší aktivitu onemocnění, ale je také spolehlivým prediktorem následných radiologických destruktivních změn v kloubech a také horší dlouhodobé prognóza přežití [4].

Podle řady autorů se výskyt anemického syndromu (AS) u RA v různých populacích liší. Podle retrospektivní studie E. Bloxhama a kol. [5] u 2 tisíc pacientů s RA byla anémie zaznamenána v 10 %. Na základě registru CORRONA provedeného v USA, s 10 397 pacienty s RA zahrnutými do analýzy od roku 2001 do roku 2007, byla incidence anémie 16,7 % [6]. Působivější údaje o prevalenci anémie uvádějí jiní autoři. C. Han a kol. [7] po shrnutí dat 3 klinických studií (ATTRACT, ASPIRE, START) hodnotících účinnost infliximabu v kombinaci s methotrexátem u pacientů s RA uvedli přítomnost anémie u 37 % z 2495 pacientů. V systematickém přehledu A. Wilson et al. [8] Prevalence mírné anémie se odhaduje v rozmezí od 33 do 60 %.

Tak vysoká prevalence AS u RA, stejně jako její klinický a prognostický význam, si vyžádaly vznik termínu „revmatoidní anémie“. Jeho význam je však vykládán nejednoznačně. Van S. Santen a kol. [9] považují „revmatoidní anémii“ za multifaktoriální stav v celé jeho rozmanitosti, včetně ztráty krve způsobené drogami. Přísnější přístup zaujímá C. Masson [10], přičemž tento koncept omezuje výhradně na ACD a odlišuje jej od anémie z nedostatku železa (IDA) a iatrogenní anémie. To druhé se nám zdá z hlediska čistoty termínu vhodnější.

Jaká je povaha AS nalezeného u RA? V citované studii E. Bloxham et al. [5] IDA tvořila 45 % (především kvůli ztrátě krve v trávicím traktu, v ojedinělých případech kvůli gynekologické a močové ztrátě krve), ACD – 39 %, makrocytární anémie – 13 % (většinou kvůli nedostatku vitaminu B 12, u některých pacientů , byly zaznamenány nežádoucí účinky léků nebo zjištěna hemoblastóza, hypotyreóza nebo doprovodný alkoholismus), pooperační anémie – 6 % [5]. V dřívější práci H. Peeters et al. [11], když byly diagnostické možnosti omezené a autoři se spoléhali na nedostatečný účinek preparátů železa jako na nejdůležitější diferenciálně diagnostické kritérium, byla uvedena působivější čísla: 77 % kvůli ACD oproti 23 % kvůli IDA.

Hlavními mechanismy pro rozvoj AS u RA jsou tedy chronické srdeční onemocnění a anémie z nedostatku železa. Podíl ostatních příčin na struktuře anémie u RA se ukazuje být mnohem mírnější. Kromě vyjmenovaných stavů nedostatku vitaminu B12, hypotyreózy, hemoblastóz, alkoholismu se objevují zprávy o nedostatku kyseliny listové [12], nežádoucích účincích léků, včetně metotrexátu, sulfasalazinu – vzhledem k předpokládanému ovlivnění metabolismu kyseliny listové [13], D-penicilamin [14], leflunomid [15], dále rozvoj myelodysplastického syndromu [16], autoimunitní hemolytická anémie [17].

AChZ byl poprvé popsán ve 30. letech 50. století a plněji charakterizován Cartwrightem a Wintrobem v 18. letech (citováno v [XNUMX]). ACD je hypoproliferativní anémie, která se vyvíjí jako odpověď na chronickou infekci, zánět nebo nádorové onemocnění.

Patogeneze. ACD je celosvětově nejčastějším typem anémie u hospitalizovaných pacientů, je heterogenní poruchou a vyskytuje se u pacientů s akutními a chronickými zánětlivými onemocněními, včetně infekčních, RA a dalšími autoimunitními patologiemi, maligními novotvary, chronickým srdečním selháním a také chronickým selháním ledvin. (někteří autoři považují druhý typ anémie za mimo rámec chronického selhání ledvin). Navzdory své heterogenní povaze, která implikuje účast na patogenezi takových faktorů, jako je snížená odpověď kostní dřeně ve formě erytropoézy, zkrácená životnost erytrocytů, je za hlavní mechanismus rozvoje ACD považována imunitní aktivace ve formě systémového zánětu (odtud obecný název „anémie zánětu“) se zvýšenou produkcí zánětlivých cytokinů a narušeným metabolismem železa. Později byly získány přesvědčivé údaje o kritické roli hepcidinu v homeostáze železa a patogenezi chronického onemocnění ledvin.

Hepcidin je cirkulující 25-aminokyselinový peptid syntetizovaný primárně hepatocyty, pojmenovaný podle zkratek anglických termínů hepatic baktericidní protein a byl původně identifikován v moči jako antimikrobiální peptid [19]. Hepcidin řídí stupeň absorpce železa z potravy v tenkém střevě, stejně jako uvolňování železa z makrofágů a hepatocytů do plazmy (zvýšená produkce hepcidinu komplikuje transport železa z buňky a tím snižuje hladinu sérového železa a naopak) [19–22]. Hepcidin plní svou funkci regulace homeostázy železa vázáním a ničením ferroportinu, jediného známého transportního proteinu, který provádí transcelulární export železa a nachází se na buněčné membráně enterocytů, makrofágů a hepatocytů [21, 22].

Syntéza hepcidinu je zase regulována několika faktory: 1) obsahem železa v krevním séru (hyperferremie vede ke zvýšené produkci hepcidinu a následnému snížení absorpce mikroelementu na střevní úrovni a snížení toku železa ionty z tkáňových zásob do krevního řečiště, což v konečném důsledku chrání tělo před nadměrným hromaděním železa, naopak hypoferémie potlačuje tvorbu hepcidinu a tím zvyšuje vstřebávání železa v tenkém střevě, stimuluje tok iontů železa z hepatocytů a makrofágů; do systémového krevního řečiště); 2) stimulanty erytropoézy (především erytropoetiny – Epo), stejně jako hypoxie, potlačují tvorbu hepcidinu (fyziologickou úlohou tohoto jevu je zajistit adekvátní zvýšení přísunu železa do kostní dřeně za podmínek zvýšené erytropoézy); 3) záněty a infekční onemocnění zvyšují produkci hepcidinu zvýšeným uvolňováním řady zánětlivých cytokinů, mezi nimiž hraje klíčovou roli interleukin-6 (IL-6). V tomto případě dochází k redistribuci železa v těle – jeho zásoby jsou dostatečné nebo dokonce nadměrné v tkáňových zásobách, především v buňkách retikuloendoteliálního systému, přičemž současně je hladina cirkulujícího železa dostupného pro syntézu hemoglobinu výrazně snížena (obrazně řečeno „hlad uprostřed hojnosti“) . Poslední okolnost – přítomnost funkčního nedostatku železa – je znakem, který ji odlišuje od skutečného IDA, kdy jsou zásoby železa sníženy jak v krevním řečišti, tak v makrofázích [21]. Je důležité poznamenat, že za podmínek systémového zánětu produkce hepcidinu regulovaná IL-6 přestává reagovat na hladiny cirkulujícího železa [19].

Jaká je fyziologická úloha zánětem indukované hypoferémie? Bylo navrženo, že sekvestrace železa chrání makroorganismus před řadou invazivních patogenních mikroorganismů, které pro svůj růst vyžadují dostatečný přísun železa [23].

Je vhodné dodat, že u anémie na pozadí chronického onemocnění ledvin (CKD) se s progresí dysfunkce ledvin zvyšuje hladina hepcidinu v důsledku poklesu clearance hepcidinu bez ohledu na stav zánětlivého stavu [19].

Laboratorní diagnostika a diferenciální diagnostika chronických onemocnění. ACD je nejčastěji normocytární, normochromní a hypoproliferativní povahy, mírné nebo střední závažnosti [18, 19], i když vrstvení absolutního nebo relativního nedostatku železa může vést ke vzniku mikrocytózy a hypochromie, což významně komplikuje diferenciální diagnostiku povaha AS.

Podle M. Muñoze a kol. [24] lze diagnózu ACD stanovit za přítomnosti: 1) známek chronického zánětu (například zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu); 2) snížení obsahu hemoglobinu (100 ng/ml) nebo poměru rozpustných transferinových receptorů (sTfR) k logaritmu feritinu (sTfR/log feritinu) 2.

Charakteristické změny nejdůležitějších biochemických markerů a algoritmus pro diferenciální diagnostiku chronického onemocnění ledvin, anémie z nedostatku železa a jejich kombinace jsou shrnuty v tabulce a obrázku.

Je zřejmé, že stanovení hepcidinu v séru je velmi slibné a lákavé ve složitých případech diagnostiky chronického onemocnění ledvin, včetně RA (stanovení hepcidinu v moči je méně opodstatněné, protože do značné míry závisí na funkčním stavu ledvin). V případě ACD je třeba očekávat zvýšení hladiny hepcidinu, v případě IDA jasný pokles a v jejich kombinaci normální hladinu [20]. Příkladem úspěšné aplikace metody stanovení hepcidinu v séru je práce S. van Santena a kol. [9], kteří při vyšetření 106 pacientů s RA a různými typy anémie prokázali, že hladina hepcidinu v plazmě je 2-makroglobulin, přičemž zůstává nejasné, zda by mělo být stanoveno celkové množství hepcidinu, stejně jako hladina nevázaného hepcidinu a jakými metodami; 3) má smysl měřit hladiny prohepcidinu; 4) dalším problémem je výrazné denní kolísání hladiny hepcidinu v krvi (pokles ráno a zvýšení večer), stejně jako závislost výsledků studie na kvantitativním příjmu železa z potravy [19] .

Přístupy k léčbě anémie u RA. Vzhledem k tomu, že hlavními příčinami AS u RA jsou chronické srdeční choroby s nebo bez IDA, lze hlavní body v léčbě AS u RA identifikovat: 1) léčba základního onemocnění; 2) doplnění zásob železa v případě jejich nedostatku; 3) použití rekombinantního Epo, když je účinek nedostatečný; 4) ve výjimečných případech krevní transfuze; 5) vytvoření léků ovlivňujících osu hepcidin-ferroportin je lákavé a slibné.

Existuje řada důkazů o možnosti patogenetické terapie RA a dalších zánětlivých artropatií (zejména s použitím geneticky upravených biologických léků) ke zvýšení hladiny hemoglobinu (infliximab + metotrexát, golimumab + metotrexát, tocilizumab jak v monoterapii, tak v kombinace se syntetickými „základními“ látkami, inhibitorem Janusovy kinázy tofacitinibem atd.) [28–32].

V případě skutečného deficitu železa složky AS u pacientů s RA je rozumné používat přípravky s obsahem železa, zatímco u některých pacientů může být výhodnější intravenózní cesta podání s ohledem na zhoršení střevní absorpce železa pod vliv hepcidinu a ne vždy dobrá tolerance perorálních forem. Je však nezpochybnitelným faktem, že perorální preparáty železa jsou výrazně levnější, pohodlné na užívání a v očích praktického lékaře se jeví jako „méně nebezpečné“ a srozumitelnější z hlediska volby dávky [33]. Vzhledem k tomu, že laboratorní diagnostika složky deficitu železa u AS u RA není vždy dostupná, někteří autoři připouštějí opodstatněnost taktiky počátečního pokusu předepisovat u pacientů s ACD orální preparáty železa na anémii.

Je nutné vzít v úvahu, že i u pacientů s „čistým ACD“ může být podávání přípravků železa účinné z důvodu úpravy funkčního deficitu železa, a to i u pacientů, kterým byla předepsána léčba rekombinantními formami Epo (funkční deficit železa v těchto případech může sloužit jako jeden z důvodů rezistence vůči Epo). Funkční nedostatek železa na pozadí chronického onemocnění ledvin může být indikován sníženou saturací transferinu s hladinou feritinu v séru >100 μg/l (od 100 do 300 μg/l, případně až 500 μg/l); v každém případě je to názor odborníků na anémii u CKD [34]. Byl popsán přesvědčivý efekt a dobrá snášenlivost intravenózní železité sacharózy (předepsané 40 pacientům s RA jako monoterapie, 30 pacientům s RA v dávce 200 mg týdně v kombinaci s rekombinantním Epo) [35, 36].

Teoretickým základem pro použití léků stimulujících erytropoézu (ESD) je oslabená reakce na zvýšenou produkci Epo v reakci na pokles hladiny hemoglobinu u ACD a také rozvíjející se erytrorezistence prekurzorů červených krvinek. Ve studii H. Peeterse a kol. [37] zahrnující 70 pacientů s aktivní RA a ACD a dobu sledování 54 týdnů, Epo byl podáván v úvodní dávce 240 U/kg 3x týdně subkutánně, dávka byla následně upravována v závislosti na odpovědi, přípravky železa byly předepsané při poklesu hladin feritinu