Kardiomagnyl nebo kyselina acetylsalicylová: co je lepší, srovnání, jaký je rozdíl, rozdíly
Kyselina acetylsalicylová (ASA) a klopidogrel zůstávají po mnoho let hlavními protidestičkovými látkami pro sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Postavení každého z těchto léků je popsáno v moderních guidelines pro management pacientů s různými patologiemi [1–6]. Pro lékaře je však často obtížné vybrat si mezi ASA a klopidogrelem, což ospravedlňuje potřebu vysvětlit výhody a nevýhody každého z nich.
Srovnání hlavních charakteristik ASA a klopidogrelu: indikace a vedlejší účinky
Hlavní charakteristiky ASA a klopidogrelu jsou uvedeny v tabulce 1. I při zvážení indikací jejich použití, které jsou uvedeny v aktuálních pokynech schválených Ministerstvem zdravotnictví Ukrajiny, je patrný rozdíl [7–10]. U ASA je zřejmé zaměření na ischemickou chorobu srdeční – ICHD (jak chronické, tak akutní formy). V návodu je také uvedena indikace k použití ASA v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO), která se blíží severoamerickému postoji ohledně antiagregační léčby (ATT). Většina indikací klopidogrelu je zaměřena na pacienty s akutními kardiovaskulárními stavy včetně akutního koronárního syndromu (AKS) a dále na klinické situace spojené s aterosklerotickými lézemi periferních tepen (mrtvice, aterotrombóza cév dolních končetin). V oficiálních ukrajinských pokynech pro léky klopidogrelu, schválených v letech 2013-2018, je uvedena indikace pro jeho použití v kombinaci s ASA pro prevenci aterotrombózy a tromboembolických příhod u fibrilace síní (FS), což je pravděpodobně způsobeno předchozím vydáním národní doporučení pro AF [11] je však v rozporu s moderní světovou praxí. V doporučeních Evropské kardiologické společnosti o tromboprofylaxi pro FS (2016) [12] je tedy použití klopidogrelu (a ASA, včetně kombinace) pro ATT u FS (kromě dvojité/trojité ATT (DATT/TATT)). na pozadí ACS/stenting) není zobrazeno.
Pokyny Evropské kardiologické společnosti pro management pacientů s FS (2016) [12] poznamenávají, že důkazy na podporu antiagregační monoterapie pro prevenci cévní mozkové příhody u FS jsou extrémně omezené a léčba perorálním antikoagulantem závislým na vitaminu K (OAC) ) lépe předchází cévní mozkové příhodě a systémové embolii, infarktu myokardu a také úmrtím z vaskulárních příčin než mono- nebo kombinovaná ATT (ASA + klopidogrel). Roční riziko těchto příhod při použití kombinace ASA + klopidogrel bylo 5,6 % ve srovnání s 3,9 % v případě terapie OAC závislé na vitaminu K [48] a rozdíl byl ještě větší u pacientů s vysokým rizikem tromboembolie [ 49]. Pokyny uvádějí, že ATT, zejména DAPT, zvyšuje riziko krvácení (2,0 vs. 1,3 % u monoterapie protidestičkovými léky; p < 0,001) [50], přičemž incidence krvácení se stává srovnatelnou s incidencí při léčbě OAC [48, 51 – 53]. Proto tato doporučení nedoporučují použití protidestičkových látek (ASA a klopidogrel) k prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s FS.
Další srovnávací hodnocení rovněž neumožňuje zdůraznit významné výhody klopidogrelu oproti ASA. Klopidogrel nemá na rozdíl od ASA další pleiotropní účinky; jeho metabolismus je spojen se systémem cytochromu P450, což je doprovázeno nežádoucími interakcemi s některými léky; byla prokázána role genových polymorfismů v ovlivnění účinnosti klopidogrelu. Zejména taktika stanovení polymorfismu genu CYP2C19 za účelem identifikace „špatných metabolizátorů“ před zahájením léčby klopidogrelem a použití nasycovacích (600 mg) a udržovacích (150 mg/den) dávek klopidogrelu u jedinců s „špatnými metabolizátory“ ” genotyp jsou považovány za oprávněné [29, 30•].
Mezi nevýhody ASA patří vyšší výskyt gastropatie, výraznější poškození tenkého střeva při použití enterosolventní formy léku a omezení při užívání s některými dalšími léky, např. methotrexátem. V ostatních ohledech není ASA horší nebo dokonce lepší než klopidogrel, pokud jde o volbu mezi dvěma indikovanými protidestičkovými léky pro sekundární kardiovaskulární prevenci. Nejsilnější stránkou ASA v prezentovaném srovnání jsou přitom její pleiotropní účinky.
Nevýhody studie CAPRIE z pohledu moderní praxe v užívání ASA a současné postavení klopidogrelu v guidelines
Ve skutečnosti jediná studie, která prokázala přínos klopidogrelu oproti ASA pro sekundární kardiovaskulární prevenci, byla CAPRIE [54], jejíž výsledky byly publikovány v roce 1996. Tato studie zkoumala řadu klinických výsledků, včetně příhod, jako jsou fatální/ne fatální IM a ischemická cévní mozková příhoda, stejně jako smrt z jiných vaskulárních příčin. Důležité je, že podle návrhu studie byla úmrtí, která nemohla být spolehlivě klasifikována jako nevaskulární a která nesplňovala kritéria pro úmrtí v důsledku IM, mrtvice nebo krvácení, považována za úmrtí z vaskulární příčiny. Bylo zahrnuto celkem 19 185 pacientů na 384 místech studie a klopidogrel 75 mg byl srovnáván s ASA 325 mg/den. Průměrná doba sledování byla 1,91 roku (maximálně 3 roky).
Jediným kombinovaným výsledkem pro primární klastr se statisticky významným rozdílem (p = 0,043) byla míra ischemické cévní mozkové příhody, IM a vaskulární smrti, u kterých byla o 8,7 % nižší pravděpodobnost pozorování ve skupině s klopidogrelem (5,32 % ve skupině s klopidogrelem a 5,83 % ve skupině ASC). U zbývajících cílových bodů analýzy záměrné léčby nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi ASA a klopidogrelem. Zajímavá jsou data z analýzy podskupin. Statisticky významný přínos klopidogrelu v prevenci složeného výsledku (mrtvice, IM a vaskulární smrt) byl získán pouze u jedné podskupiny pacientů s onemocněním periferních tepen.
Údaje ze studie bezpečnosti léčiv CAPRIE byly poněkud matoucí, protože statistická významnost v příslušných původních tabulkách a textu byla poněkud nekonzistentní. Text původního článku prezentující výsledky studie popisoval s absolutním skóre spolehlivosti následující informace: „Výskyt těžké vyrážky byl vyšší u klopidogrelu ve srovnání s terapií ASA (p = 0,017), stejně jako výskyt průjmu (p = 0,080). Během terapie ASA byly častěji zaznamenány těžké dyskomfort v horní části trávicího traktu (p = 0,096), intracerebrální krvácení (p = 0,23) a gastrointestinálním traktu (p = 0,05). To znamená, že pouze jeden rozdíl byl skutečně významný – pro těžkou vyrážku, a ne ve prospěch klopidogrelu. Abychom byli spravedliví, je třeba poznamenat, že během studie byl klopidogrel výrazně častěji vysazován pro vyrážku a ASA – pro symptomy z trávicího traktu a vývoj gastrointestinálního traktu. Sami autoři však neuvádějí bezpečnostní výhody žádného léku a jejich hlavní závěr je následující: „Celkový bezpečnostní profil klopidogrelu je přinejmenším stejně dobrý jako profil ASA ve středních dávkách“ [54].
Výsledky studie CAPRIE by tedy měly být interpretovány s opatrností, protože prezentovaná taktika pro použití ASA se dnes nepoužívá: nikdo nepředepisuje 325 mg ASA pro prevenci kardiovaskulárních příhod a minimální doporučená dávka byla snížena více než třikrát. Podle analýzy Antiagregační studie Trialistů [55] byl navíc nejlepší profil účinnosti ASA v prevenci kardiovaskulárních příhod pozorován u dávek 75–150 mg (tabulka 2). Posledně uvedený argument zpochybnil vhodnost zohlednění údajů ze studie CAPRIE při vytváření doporučení pro mezinárodní směrnice a nové studie se současnými dávkami ASA nebyly následně provedeny. Výrobci klopidogrelu se zaměřili na studium jeho kombinací s ASA u AKS a po zavedení stentu, kde lék našel hlavní využití. Poté začala být důkazní základna pro klopidogrel pasivně doplňována studiemi, ve kterých byla jeho účinnost u ACS srovnávána s účinností blokátorů P2Y12-receptory nových generací – tikagrelor a prasugrel.
V roce 2016 byly publikovány výsledky komparativní analýzy využití klopidogrelu a ASA v sekundární kardiovaskulární prevenci na základě dat z francouzského registru CORONOR [63], která porovnávala účinnost monoterapie s ASA a klopidogrelem v reálné klinické praxi v r. 2 pacientů po dobu 2823 let se stabilním onemocněním koronárních tepen (průměrná doba trvání – 7,9 let). Pacienti byli rozděleni do následujících skupin: monoterapie ASA 100 mg/den (72,5 % účastníků) a monoterapie klopidogrelem 75 mg/den (27,5 %). Kritéria pro zařazení: předchozí IM (>1 rok), revaskularizace (>1 rok), stenóza koronární tepny (50 %). Pacienti, kterým byl předepisován klopidogrel k ATT, měli vyšší pravděpodobnost hypertenze, diabetes mellitus, anamnézu cévní mozkové příhody, multicévního onemocnění koronárních tepen, onemocnění periferních tepen a delší anamnézu onemocnění koronárních tepen. Právě výsledky CAPRIE byly podle vědců důvodem pro výběr klopidogrelu pro použití u pacientů se závažnějším poškozením cév a progresí onemocnění.
Na rozdíl od výsledků získaných ve studii CAPRIE, 100leté sledování pacientů v novější a reálné studii CORONOR nepotvrdilo přínos monoterapie klopidogrelem oproti ASA 3 mg/den ve vztahu k riziku kardiovaskulárních onemocnění. události, což bylo zvláště jasně prokázáno u obecné populace bez úpravy o proměnné. Obě analýzy však neodhalily významné rozdíly mezi léčebnými skupinami (obrázek). Skupiny se také nelišily v incidenci krvácení: krvácení se skóre BARC ≥16 bylo pozorováno u 0,8 (5 %) pacientů ve skupině ASA a u 0,7 (95 %) pacientů ve skupině s klopidogrelem (0,82% interval spolehlivosti 0,30 (2,24-0,698);
Výsledky studie CORONOR naznačují, že v moderní klinické praxi pro léčbu pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční je klopidogrel často používán jako lék k mono-ATT, ale tuto strategii nelze označit za lepší než mono-ATT s použitím ASA z hlediska výskytu ischemických příhod nebo krvácení.
Pro klopidogrel se tak nyní vytvořilo jasné terapeutické okno (tabulka 3).
Skutečná rezistence a metabolismus klopidogrelu prostřednictvím systému cytochromu P450 jako důvody oslabení jeho pozice v moderních guidelines
Jak je vidět z údajů uvedených v tabulce 3, v některých klinických situacích klopidogrel, dříve považovaný za jeden z optimálních léků, ustupuje do pozadí. Jaký je důvod tohoto ústupu klopidogrelu z protidestičkového bojiště? Za prvé, skutečný odpor k droze mě selhal. Právě kvůli tomuto jevu se v průběhu let postupně zvyšovala nasycovací dávka klopidogrelu u AKS, protože je to nejjednodušší způsob, jak překonat farmakologickou rezistenci. Odborníci z amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) již dlouho hovoří o nasycovací dávce 600 mg a udržovací dávce 150 mg/den pro „špatné metabolizátory“ klopidogrelu, ale podotýkají, že optimální režim nebyl vyvinut a testováno pro tuto kategorii pacientů [30]. Pokud je navíc pacient hodnocen jako „špatný metabolizátor“ klopidogrelu, FDA doporučuje zvážit další možnosti ATT: protože se bezpečnostní profil mění s rostoucí dávkou, je těžké říci, zda bude mít pacient s rezistencí na klopidogrel prospěch ze zvýšení dávku, když existuje levnější alternativa ve formě ASA (zřejmě bezpečnější v dávce 75-100 mg/den) nebo dražší ve formě prasugrelu a tikagreloru.
Noví zástupci skupiny blokátorů P2Y12-receptory mají mírnější nasycovací dávky a u AKS v symbióze s ASA přesvědčivě „přehrály“ klopidogrel [58, 59]. Nebyly za nimi zaznamenány žádné nedostatky v podobě skutečného odporu (alespoň prozatím). Co se týče rezistence k antiagregačnímu účinku ASA, tomuto tématu již bylo věnováno mnoho publikací a studií, které ukazují, že tzv. skutečná rezistence na ASA je nepravděpodobná [28], a hlavním důvodem poklesu protidestičkového účinku je ASA je pseudorezistence v důsledku porušení compliance, nedostatečné dávky/frekvence užívání (aktivně diskutováno u osob se zvýšenou tělesnou hmotností, pacientů s diabetes mellitus a urychlenou rekonvalescencí zásoba funkčně kompletních krevních destiček, například s esenciální trombocytémií) a v neposlední řadě v důsledku snížené biologické dostupnosti při použití enterické formy ASA; Důležité jsou také lékové interakce s NSA [28, 60–62].
Metabolismus klopidogrelu prostřednictvím systému cytochromu P450 mu na popularitě nepřidává, což vede k řadě neúspěšných lékových interakcí s mnoha léky kardiologické skupiny, zejména statiny, o čemž se píše především v amerických zdrojích [29, 30]. A dokonce i taková nežádoucí reakce, jako je hyperurikémie, která je primárně spojena s užíváním ASA, se při užívání klopidogrelu vyskytuje také [29, 33].
Závěr
Jaká je pozice nových rutinních protidestičkových/antitrombotických strategií? Prozatím je to podřízenost ASK. To znamená, že v případě ACS by měl být jednoznačně předepsán DAPT se základní složkou ve formě ASA. V naprosté většině klinických situací zůstává ASA prioritním lékem první volby. A nejde jen o to, že důkazní základna je nedosažitelná z hlediska měřítka pro jiná protidestičková léčiva; pleiotropní účinky ASA, které jsou u jiných protidestičkových léčiv neobvyklé, mají významný vliv na rozhodování klinických lékařů a odborníků. Nedávný objev onkoprotektivních vlastností nízkých dávek ASA vedl ke zvýšenému zájmu o tento lék ve světě a velmi pravděpodobně přispěje k rozšíření jeho preventivních indikací. Jedinečnost ASA, její nízká cena a dostupnost s působivou a prokázanou účinností z ní dnes činí neporazitelné protidestičkové činidlo, zatímco budoucnost klopidogrelu je poněkud méně zřejmá ve světle nástupu nových konkurentů, kteří, jak se hromadí důkazy, stabilní průběh ischemické choroby srdeční a poškození periferních tepen, se jejich generické formy a následné zlevňování mohou jednou ukázat jako lepší volba pro pacienty nejen s AKS.
Seznam referencí je v redakci.
Článek vychází ve zkratce.
S podporou společnosti Takeda Ukraine LLC.
UA/MAGNH/0119/0001
Lékařské noviny „Zdraví Ukrajiny 21 příběhů“ č. 1 (446), dnes 2019.