Infekční mononukleóza: příčiny, příznaky a léčba v článku specialisty na infekční onemocnění Alexandrova P. A.

V současné době v lékařské praxi přetrvává vysoký zájem o onemocnění způsobená herpetickými viry, mezi nimiž zaujímá přední místo virus Epstein-Barrové (EBV). Téměř 90 % světové populace ve věku nad 40 let je infikováno EBV. U pacientů v prvních dvou letech dosahuje podíl asymptomatického nosičství 90 % a ve věku 2–10 let – 30–50 %. Článek zkoumá moderní data o vlivu EBV na buněčnou a humorální imunitu, její vztah k autoimunitním a lymfoproliferativním onemocněním. Bylo prokázáno, že EBV hraje významnou roli v rozvoji onkologických onemocnění jako je Hodgkinův lymfom, Burkittův lymfom, karcinom nosohltanu, ale i autoimunitních onemocnění – systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, autoimunitní intersticiální pneumonitida, lymfoidní hepatitida Článek prezentuje výsledky studií za posledních 5 let případů aktivace autoimunitních procesů spojených s EBV infekcí a také predisponující faktory stojící za těmito projevy. Vzhledem k tomu, že se autoimunitní efekt EBV infekce projevuje v různých orgánech a tkáních, je tento problém multidisciplinární povahy – zasahuje do takových oblastí medicíny, jako je pediatrie, infekční onemocnění, endokrinologie, onkologie, gynekologie, oftalmologie, gastroenterologie atd.

Klíčová slova

Plný text

Infekce virem Epstein-Barrové (EBVI) — skupina onemocnění způsobených virem Epstein-Barrové (EBV), s převládajícím poškozením lymforetikulárního a imunitního systému těla [10].

Podle Světové zdravotnické organizace má 90–98 % světové dospělé populace a 55–60 % malých dětí protilátky proti EBV [29]. Od roku 2006 je celosvětově registrováno 100 až 18 případů onemocnění ročně na 800 tisíc lidí [14], což je 4krát více než v roce 1998 [10].

Virus Epstein-Barrové (EBV) patří do rodiny herpesvirů čtvrtého typu, podrodiny γ-herpesvirů, a obsahuje dvouvláknové vlákno DNA [9, 22].

Během procesu virové replikace je exprimováno přes 70 virově specifických proteinů. Byly identifikovány imunogenní proteiny, k nimž průkaz protilátek umožňuje diferenciaci stadia infekce: EA (Early antigen) – časný antigen (AG), zahrnuje proteiny p54, p138; EBNA-1 (nukleární antigen Epstein-Barrové) je jaderný antigen, který obsahuje protein p72; VCA (Viral capsid antigen) je kapsidový antigen, který obsahuje komplex proteinů p150, p18, p23; LMP (Latent membránový protein) – latentní membránový protein, obsahuje p125. Existují dva kmeny EBV (typ A a typ B) [19].

Virus způsobuje onemocnění, jako je EBV mononukleóza, Burkittův lymfom a nazofaryngeální karcinom [22]. EBV může být jedním z faktorů rozvoje onkologických (hlavně lymfoproliferativních) onemocnění – lymfogranulomatózy, nádorů žaludku, střev, slinných žláz, dělohy, leukoplakie jazyka a ústní sliznice [3, 23] – a autoimunitních onemocnění – systémových lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, autoimunitní hepatitida, lymfoidní intersticiální pneumonitida. EBV je navíc spouštěcím faktorem hemofagocytárního syndromu spojeného s virem [17].

Vstupním bodem pro EBV je sliznice horních cest dýchacích [22]. Viriony se dostávají do krve přes epiteliální tkáň a šíří se po celém těle a postihují lymfoidní orgány (mandle, játra, slezina) [23]. Virus přetrvává v těle a způsobuje poškození buněk imunitního systému [20]. Jakmile se virus dostane do lymfoidní tkáně, infikuje B-lymfocyty, což způsobí jejich polyklonální aktivaci a další šíření. V akutní fázi infekce se zvyšuje počet lymfocytů v důsledku stimulace jejich klonování virem a je pozorováno zvýšení a zhutnění lymfatických uzlin [10, 26]. Vznikají klony senzibilizovaných cytotoxických CD8 buněk a dochází k sekvenční syntéze protilátek proti antigenům VCA, EA a EBNA viru. V důsledku narušení imunitní odpovědi a funkční aktivity faktorů vrozené rezistence (neutrofily, makrofágy, NK buňky, interferonový systém) vzniká sekundární imunodeficitní stav (SDS) [31].

Virus také infikuje monocyty, prekurzory B-lymfocytů (20 % všech přítomných v periferní krvi), což způsobuje kaskádově závislou apoptózu monocytů a makrofágů [3, 8]. V humorálním imunitním systému je produkce B-lymfocytů narušena v důsledku DNA primerů poškozených virem. Primerem je již postižené místo [47]. Humorální imunitní odpověď je zajišťována lymfoblastickými buňkami a není adekvátní [7].

Patologický proces EBV má tedy tyto znaky: schopnost EBV transformovat B-lymfocyty, celoživotní perzistenci v lidském těle a indukci sekundárního IDS [23]. To je vysvětleno skutečností, že EBV má vysokou mutabilita, což mu umožňuje vyhnout se účinkům efektorů humorální a buněčné imunity [13].

Uvolňování velkého množství cytokinů a steroidních hormonů přispívá k dalšímu zhoršení imunodeficience a reaktivaci EBV [23]. Polymerázová řetězová reakce v reálném čase (PCR) odhaluje expresi lytického genu BZLF1 (přechod z latentní fáze do lytické fáze) a vysoký obsah genů EBNA2 (nukleární antigen, který hraje důležitou roli při autoimunitním poškození různých orgánů) [15, 44].

U dětí je nejčastější manifestní formou EBV infekce EBV mononukleóza (B27.0 Mononukleóza způsobená virem gamaherpes; MKN-10) [1]. EBV mononukleóza je infekční onemocnění charakterizované horečkou, zvětšenými lymfatickými uzlinami, lézemi v ústech a nosohltanu, hepatosplenomegalií a výskytem atypických mononukleárních buněk v periferní krvi [19, 21, 25].

V patogenezi tohoto onemocnění se rozlišují dvě fáze: latentní (virus přetrvává v těle, aniž by způsobil klinické projevy) a lytickou (virová DNA se replikuje odděleně od hostitelské buňky) [31]. Klinické projevy EBV mononukleózy jsou pozorovány pouze u 20–30 % infikovaných [22].

V těle infikovaného dítěte se mění aktivace buněčné a humorální imunity: počet cytotoxických T buněk se zvyšuje 2krát a obsah B lymfocytů prudce klesá (4,5krát), což může být způsobeno biologickými vlastnostmi patogenu [31]. EBV infikuje T a B lymfocyty, ale přetrvává pouze v B lymfocytech [7]. B lymfocyty mají specifické receptory CD21 [3], přes které se EBV váže. Membránový antigen detekovatelný lymfocyty (LYDMA) je exprimován a T-lymfocyty jej rozpoznávají jako cizí [23].

Existuje pět možných mechanismů patogeneze autoimunitních onemocnění: molekulární mimikry; aktivace autoreaktivních T buněk virovými superantigeny, přičemž T buňky exprimují specifické segmenty virové DNA; zlepšené zpracování a prezentace autoantigenů buňkami prezentujícími antigen, které se rekrutují do zánětlivého místa, na pozadí autoreaktivní primární aktivace lymfocytů; zvýšená produkce cytokinů, která způsobuje proliferaci autoreaktivních T buněk; aktivace lymfocytů lymfotropními viry – poškození humorální imunity, vedoucí k proliferaci B buněk, nadměrné tvorbě protilátek a tvorbě cirkulujících imunitních komplexů [31, 49].

Postinfekční autoimunitní syndrom je způsoben porušením imunologické tolerance, tvorbou autoprotilátek a autoreaktivních cytotoxických lymfocytů (CTL) [13, 26]. Podobnost mikrobiálních epitopů (část antigenního peptidu rozpoznávaného receptory T-buněk) a autoepitopů orgánové tkáně v T-buňkách je základem fenoménu molekulárního mimikry. Právě tento úsek patogenního genu spouští autoagresi, která vede k poruchám na buněčné úrovni – zvýšení autoreaktivních CTL a na molekulární úrovni – zvýšení protiorgánových a protitkáňových autoprotilátek [28].

Kvantitativní analýza autoprotilátek, cytokinů a cirkulujících imunitních komplexů (CIC) u primární mononukleózy EBV prokázala pozitivní vztahy mezi titry autoprotilátek a prozánětlivými cytokiny (IFNγ, IL-1), jakož i autoprotilátkami a CIC [28]. Mononukleóza EBV proto ovlivňuje syntézu IL-1, IL-10, TNFα a IFNγ [27, 40]. Tyto cytokiny mohou indukovat expresi HLA třídy 2 a vést k prezentaci autoantigenu a autoreaktivaci T buněk [31].

Bylo zjištěno, že po 6 měsících. Po EBV mononukleóze se tvoří známky imunodeficience typu T-buněk [3]. U tohoto onemocnění je ve většině případů pozorována lymfoproliferace T-lymfocytů T-lymfocyty jsou postiženy především v thymu [2, 7, 20]. EBV narušuje funkci CD8+ buněk a ty přestávají inhibovat proliferaci pomocných T buněk. Dochází ke změnám ve vazbě T-buněk imunity a dochází k narušení produkce IFNγ [1, 20], což vede k reaktivaci viru, která je častěji zaznamenávána u dětí v prvních třech letech života [2, 8] .

Zhoršená buněčná imunita způsobuje nadměrnou produkci pomocných T-buněk namířených proti antigenům štítné žlázy, tyreoidální peroxidáze a receptorům thyrotropinu. Protilátky a lymfoblastické buňky proliferují v krvi k tělu vlastním receptorům [29].

Imunodeficience způsobuje přechod latentní fáze do fáze lytické a výskyt lymfoproliferativních onemocnění: Burkittův lymfom [4, 18], karcinom nosohltanu [6, 18], Hodgkinova choroba [4].

Polymorfismus LMP1 (hlavní onkogen EBV) nám umožňuje klasifikovat virus jako karcinogenní [2, 5, 6]. Je často detekován v nádorech spojených s EBV na úrovni DNA a konzistentně na úrovni mRNA. Patogen se podílí na inhibici klíčových nádorových supresorů [23].

EBV DNA obsahuje speciální geny, které zvěčňují buňky, to znamená, že infekce buněk těmito viry může vést k jejich přeměně a předtransformovanému stavu a pak působením řady dalších faktorů se infikované buňky vymknou kontrole dělení a diferenciace [12]. Ve virech obsahujících DNA byly identifikovány sekvence, které mohou zlepšit transkripci jiných buněčných genů po integraci virové DNA do buněčného genomu. Pouze v kombinaci s predisponujícími genetickými faktory a vystavením nepříznivým podmínkám prostředí může EBV způsobit vznik nádoru [44].

Zejména v onkohematologii je stanovení hladiny EBV DNA zvažováno pro diagnostiku, prognózu léčby a její korekci u pacientů s klasickým Hodgkinovým lymfomem [7].

Dánsko-švédská studie s 585 pacienty zjistila, že replikace EBV v kontextu chronického zánětu u lidí s autoimunitním onemocněním může vysvětlit vyšší riziko rozvoje EBV-pozitivního Hodgkinova lymfomu [41]. Existuje tedy přímá souvislost mezi vznikem lymfomu a přítomností autoimunitního onemocnění [16, 34].

Sekundární imunodeficience způsobená infekcí EBV je základem autoimunitních onemocnění (Gravesova choroba, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom a autoimunitní hepatitida) [23, 26, 30, 32, 38, 41, 42].

Při studiu autoimunitního poškození štítné žlázy bylo popsáno zvýšení titru protilátek proti tyreostimulačním receptorům v akutní fázi infekční mononukleózy [37]. Autoprotilátky stimulují folikulární buňky štítné žlázy k produkci nadbytku hormonů, což vede k tyreotoxikóze. Tato pozice je základem patogeneze Gravesovy choroby a Hashimotovy choroby [11, 36]. Klinické projevy Hashimotovy tyreoiditidy jsou způsobeny nadbytkem funkčního Toll-like receptoru 3, který je v důsledku mutací v DNA exprimován tyrocyty u pacientů s latentní EBV [31, 36].

V roce 2018 Keiko Nagata a spol. V Japonsku byli pacienti s Gravesovou chorobou vyšetřeni na přítomnost EBER1-pozitivních buněk (nekódující RNA nalezené v jádře lidských buněk při latentní EBV infekci) a IgG4-pozitivních plazmatických buněk s lymfocytární infiltrací. K prokázání vlivu IgG4 na výskyt Gravesovy choroby doporučují někteří autoři další studie EBER1 in situ k potvrzení infiltrace B lymfocytů infikovaných EBV se zvýšením IgG4-pozitivních plazmatických buněk [37].

V roce 2019 byla na univerzitě v Pise v Itálii provedena studie zahrnující 3209 16,7 pacientů s Gravesovou chorobou. Další průvodní autoimunitní onemocnění byla zjištěna u 2,6 % pacientů: vitiligo (2,4 %), chronická autoimunitní gastritida (1,9 %), revmatoidní artritida (1,3 %), polymyalgia rheumatica (0,3 %), roztroušená skleróza (1,1 %), celiakie ( 1 %), diabetes 0,9. typu (XNUMX %), systémový lupus erythematodes a sarkoidóza (

Studie ze Slovinska z roku 2017 popsala případ možných autoimunitních účinků EBV na funkci ovariální tkáně. 27letá žena s neplodností byla pozorována na reprodukční klinice a 3 roky po infekci EBV se u ní vyvinulo ovariální selhání jako součást autoimunitní polyendokrinopatie [34].

Při studiu autoimunitních reakcí spojených s infekcí EBV lze zaznamenat souvislost mezi přítomností viru a exacerbací syndromu lupus erythematodes (SLE) v důsledku zvýšení produkce IL-10 na pozadí sekundární imunodeficience. Přesná role EBV nebo IL-10 v patogenezi SLE však stále není jasná. Častá reaktivace EBV u pacientů se SLE a zvýšené hladiny IL-10 naznačují, že IL-10 může přispívat k patogenezi SLE. Schopnost IL-10 inhibovat imunitní reakce zesiluje autoimunitní reakce [41].

V důsledku analýzy změn v regulaci prozánětlivých cytokinů byl zaznamenán polymorfismus genu TNFα 308A, IL-10 alela 1082G, spojený s rizikem rozvoje primárního Sjogrenova syndromu [43]. Přítomnost tohoto polymorfismu může vysvětlit aktivaci tohoto komplexu symptomů u osob se sekundární imunodeficiencí na pozadí aktivní proliferace EBV v těle pacientů [28, 35, 45, 47].

Jedním z faktorů charakterizujících autoimunitní odpověď je schopnost antivirových protilátek interagovat s antigenními determinantami neinfikovaných tkání. Při studiu orgánových autoprotilátek proti jaterní tkáni bylo pozorováno zvýšení jejich titru v době vrcholu onemocnění u 90 % dětí [23, 46]. Literatura popisuje případy autoimunitní hepatitidy u pacientů s EBV, ale nebyl identifikován žádný specifický vzorec výskytu autoimunitní hepatitidy na pozadí EBV [32, 48]. U pacientů je nutné vyloučit virové hepatitidy, vzít v úvahu roli imunosupresivní terapie, zhodnotit histologické studie jaterních buněk, roli imunodeficitu a vrstvení EBV [39, 44, 48, 50].

EBV je tedy jedním z faktorů, které určují rozvoj autoimunitních a maligních lymfoproliferativních onemocnění v kombinaci s genetickou predispozicí a vystavením nepříznivým podmínkám prostředí.