Ehlers-Danlosův syndrom. Důvody. Příznaky. Diagnostika. Zacházení

Ehlers-Danlosův syndrom je skupina genetických poruch pojivové tkáně způsobená nedostatečným rozvojem kolagenových struktur. Ehlers-Danlosův syndrom je soubor mnoha různých poruch, z nichž každá je v různé míře charakterizována defektem pojivové tkáně pacienta. Tento stav může vést k různým komplikacím, od zvýšeného krvácení, oslabení kloubů, chronických bolestí a dokonce i závažných onemocnění.

Co způsobuje Ehlers-Danlosův syndrom?

Předpokládá se, že Ehlers-Danlosův syndrom je způsoben genovou mutací, která ovlivňuje vývoj kolagenu, který dává strukturu a pevnost pojivové tkáni. Mutace v některém z genů, které ovlivňují tvorbu nebo využití kolagenu, mohou vést k oslabení pojivové tkáně v kůži, kostech, cévách a tělesných orgánech. Některé typy Ehlers-Danlosova syndromu mohou být dědičné, což znamená, že se mohou přenášet z rodičů na děti. Zatímco jiné mohou být výsledkem spontánní genové mutace, ke které dochází v raném stádiu vývoje.

Typy Ehlers-Danlosova syndromu

Některé z nově objevených typů Ehlers-Danlosova syndromu jsou spojeny s geny, které nemají s produkcí kolagenu vůbec nic společného. Nejběžnější typy Ehlers-Danlosova syndromu způsobují vykloubení kloubů a chronickou muskuloskeletální bolest. Pacienti také pociťují křehkou, vysoce elastickou kůži, která se snadno tvoří modřiny, a nízký svalový tonus. Některé typy Ehlers-Danlosova syndromu postihují mozek a páteř.

Kyfoskolióza Ehlers-Danlosova syndromu je forma Ehlers-Danlosova syndromu, která se vyznačuje závažným, progresivním zakřivením páteře. Časem se zhoršuje a může ovlivnit hloubku dýchání, což znesnadňuje funkci plic.

Jeden typ spondyloplastiky pro Ehlers-Danlosův syndrom je spojen s kosterními abnormalitami, jako jsou abnormálně zakřivené končetiny a malý vzrůst.

Kojenci s Ehlers-Danlosovým syndromem mají těžkou kloubní hypermobilitu a vrozenou dislokaci kyčle. Kromě citlivé pokožky a nízkého svalového tonusu.

Příznaky Ehlers-Danlosova syndromu

Ehlers-Danlosův syndrom je komplexní porucha, která postihuje mnoho částí těla. Příznaky, stejně jako stupeň jejich projevu, se značně liší i mezi členy stejné rodiny. Je to proto, že Ehlers-Danlosův syndrom je onemocnění pojivové tkáně, která je přítomna v celém těle. Jeden pacient s Ehlers-Danlosovým syndromem může vykazovat zvýšenou flexibilitu, zatímco u jiného tento stav poškozuje nervový systém a vede k nesnesitelné bolesti.

Příznaky Ehlers-Danlosova syndromu zahrnují, ale nejsou omezeny na:

• Dlouhé hojení ran
• artritida
• Bolesti zad a degenerativní onemocnění plotének
• Kardiovaskulární anomálie
• Chronická slabost
• vrozená PEC
• Nestabilita krku
• Opožděný vývoj motoriky
• Špatné hojení jizev
• Křehké tepny náchylné k prasknutí
• Běžná poranění spojená s nestabilitou kloubu
• Zvýšená pohyblivost kloubů
• Trhliny kloubů
• Dislokace kloubů
• Hypermobilita kloubů vedoucí k častým luxacím a částečným luxacím
• Bolesti kloubů – artralgie
• Migréna
• Bolest svalů – myalgie
• Chronická a vysilující bolest pohybového aparátu
• Neurologický deficit – myelopatie
• Necitlivost
• Osteopenie – nízká hustota kostí
• Brnění
• Předčasné prasknutí blan během těhotenství
• Narušení vnitřních orgánů, jako je prolaps mitrální chlopně nebo prolaps orgánu, zúžení plic
• Vrozená progresivní kyfoskolióza
• Vrozený slabý svalový tonus
• Spondylóza je degenerace páteře.
• Velmi jemná a sametová pokožka
• Zvýšená citlivost pokožky
• Zrakové postižení: křehkost skléry – oční bělmo, neobvykle malá rohovka.

Diagnostika Ehlers-Danlosova syndromu – vyšetření a testy

Diagnóza Ehlers-Danlosova syndromu začíná fyzikálním vyšetřením a osobní anamnézou, která může odhalit jakékoli stavy spojené se syndromem, jako jsou častá zranění. Je také důležité odebrat rodinnou anamnézu, protože mnoho typů Ehlers-Danlosova syndromu může být dědičných. Lékař zkontroluje stav kloubů, jizev a zjistí přítomnost citlivé kůže.

Existuje několik typů Ehlers-Danlosova syndromu, které mají některé charakteristické příznaky. Příznaky Ehlers-Danlosova syndromu jsou také podobné příznakům jiných onemocnění pojivové tkáně. Specifické nálezy zjištěné během klinického fyzikálního vyšetření a anamnézy, spolu s výsledky následujících testů, mohou pomoci zúžit diagnózu na konkrétní typ Ehlers-Danlosova syndromu.

Testy používané k diagnostice Ehlers-Danlosova syndromu

Lékař může diagnostikovat Ehlers-Danlosův syndrom vyšetřením kůže a kloubů pacienta a přezkoumáním rodinné anamnézy. Genetické testování však může být nařízeno k potvrzení přítomnosti Ehlers-Danlosova syndromu nebo specifického typu onemocnění identifikací určitých mutovaných genů. Ne u všech pacientů je testem DNA zjištěna mutace, a to nevylučuje Ehlers-Danlosův syndrom, ale pouze zjištěné typy.

Kromě toho se k určení specifického typu Ehlers-Danlosova syndromu často používají zobrazovací studie, jako jsou:

• Celovečerní RTG páteře zepředu
• Rentgenový snímek páteře s bočním zakřivením
• Rentgenový snímek páteře na trakčním filmu
• CT vyšetření páteře je neinvazivní postup, při kterém váš lékař používá rentgenové záření k vytvoření trojrozměrného obrazu vaší páteře. CT skeny ukazují více detailů než rentgenové paprsky a mohou identifikovat možné poškození
• Magnetická rezonance (MRI) celé páteře, při které lékař pomocí magnetických polí a radiofrekvenčních vln vytváří snímky páteře, které zobrazují ploténky, nervy, páteřní kanál a další rysy, které nejsou obvykle na rentgenu viditelné. K hodnocení komprese míchy lze také použít magnetickou rezonanci.
• Myelografie zahrnuje injekci indikátoru přímo do páteře a používá se v kombinaci s CT skenováním.
• Elektromyografie a studie nervového vedení měří elektrickou aktivitu nervů a svalů. Mohou detekovat poškození nervů nebo kompresi způsobenou Ehlers-Danlosovým syndromem.
• Váš lékař může také nařídit testy funkce plic. Při podezření na srdeční onemocnění může být předepsáno angiografické ultrazvukové vyšetření srdce.

Léčba Ehlers-Danlosova syndromu

Neexistuje žádný specifický lék na Ehlers-Danlosův syndrom. Léčba a terapie jsou zaměřeny na prevenci závažných komplikací a zmírnění bolesti. Konzervativní léčby, jako je fyzikální terapie, odpočinek, led, komprese, elevace, jsou preferovány před chirurgickou léčbou, protože Ehlers-Danlosův syndrom může vést k méně předvídatelnému hojení a nadměrnému krvácení. Léky zmírňují bolest, ale neřeší základní příčinu bolesti.

Léčba Ehlers-Danlosova syndromu závisí na závažnosti onemocnění a jeho komplikacích a také na zdravotním stavu a věku pacienta. Chirurgie zlepšuje kvalitu života. Přednost se dává minimálně invazivním chirurgickým metodám:

• Chirurgické postupy stabilizace kloubu a uvolnění nervů mohou být jedinou rozumnou možností pro pacienty s určitými neurologickými a spinálními projevy Ehlers-Danlosova syndromu. Například pro ty, kteří trpí silnými bolestmi nebo komplikacemi v důsledku degenerativního onemocnění plotének. Stavy postihující bederní páteř se léčí laminektomií ke zmírnění příznaků, jako je slabost nebo necitlivost, ztráta kontroly močového měchýře nebo sexuální dysfunkce. Chirurgie se také často používá k léčbě problémů v krční páteři, které může způsobit Ehlers-Danlosův syndrom.
• Minimálně invazivní lumbální fúze. Tato operace snižuje tlak v páteři, bolest a poškození nervů. Minimálně invazivní lumbální fúze nevyžaduje velký řez typicky používaný pro tradiční fúzi. Pacienti, kteří podstoupí tento postup, se rychleji zotaví
• Laminektomie je postup, který se provádí za účelem zmírnění tlaku na nervové kořeny. Tento chirurgický zákrok zahrnuje odstranění části páteřní kosti, nazývané lamina, pro přístup k disku. Tato minimálně invazivní technika vyžaduje malý řez na zádech, který sval spíše oddálí, než aby jej přeřízl.

S kyfoskoliotickým typem Ehlers-Danlosova syndromu se setkáváme v praxi lékařů různých odborností. Hlavními projevy onemocnění jsou vrozená svalová hypotonie, progresivní kyfoskolióza, generalizovaná hypermobilita kloubů, luxace/subluxace kloubů. V posledních letech je zvláštní pozornost věnována křehkosti krevních cév charakteristických pro pacienty, která má obvykle vážné důsledky.

Účel studia: objasnění klinických charakteristik kyfoskoliotického Ehlers-Danlosova syndromu 1. typu na základě analýzy výsledků klinického pozorování 2 nemocných dětí s těžkými cévními poruchami.

Prezentována jsou data klinického a molekulárně genetického vyšetření 2 dětí (dívka a chlapec) ve věku 17 a 13 let z nepříbuzných rodin. Diagnóza kyfoskoliotického Ehlers-Danlosova syndromu 1. typu byla stanovena v souladu s diagnostickými kritérii podle mezinárodní klasifikace 2017. Děti měly v novorozeneckém období těžké cévní poruchy a v dospívání ruptury středně velkých tepen. Genomické sekvenování odhalilo patogenní nukleotidovou variantu v genu PLOD1 u obou pacientů: homozygotní duplikaci oblasti 11959421–11968422 chromozomu 1. Výsledky analýzy literárních údajů a našich vlastních pozorování 2 pacientů s kyfoskoliotickým typem 1 Ehlers-Danlos syndromem naznačují závažnost a poměrně vysokou prevalenci vaskulárních poruch, což je třeba vzít v úvahu při vytváření doporučení pro lékařskou péči o pacienty.

Klíčová slova

Podporováno: Studie byla provedena v rámci státního úkolu „Studie genetického základu variability klinických projevů osiřelých onemocnění k predikci závažnosti jejich průběhu a optimalizaci léčby pro děti“

O autorech

OSP „Výzkumný klinický ústav dětského lékařství a dětské chirurgie pojmenovaný po Akademik Yu.E. Veltischev” (Veltischev Institute) FGAOU VO RNIMU im. N.I. Pirogová; Institut kontinuálního vzdělávání a profesního rozvoje Federální státní autonomní vzdělávací instituce vysokého školství RNIMU pojmenovaný po N.I. Pirogová
Rusko

Ekaterina Aleksandrovna Nikolaeva, MD, PhD, vedoucí oddělení vědecký spolupracovník, prof.

Oddělení klinické genetiky

Klinika inovativní pediatrie a dětské chirurgie

ulice. Taldomskaja, 2

OSP „Výzkumný klinický ústav dětského lékařství a dětské chirurgie pojmenovaný po Akademik Yu.E. Veltischev” (Veltischev Institute) FGAOU VO RNIMU im. N.I. Pirogová
Rusko

Alla Nikolaevna Semjačkina, MD, PhD, vedoucí oddělení vědecký spolupracovník

Oddělení klinické genetiky

ulice. Taldomskaja, 2

OSP „Výzkumný klinický ústav dětského lékařství a dětské chirurgie pojmenovaný po Akademik Yu.E. Veltischev” (Veltischev Institute) FGAOU VO RNIMU im. N.I. Pirogová
Rusko

Rabiyat Gazimagomedovna Kuramagomedova, lékařka

dětské oddělení vrozených a dědičných chorob

ulice. Taldomskaja, 2

OSP „Výzkumný klinický ústav dětského lékařství a dětské chirurgie pojmenovaný po Akademik Yu.E. Veltischev” (Veltischev Institute) FGAOU VO RNIMU im. N.I. Pirogová; Institut kontinuálního vzdělávání a profesního rozvoje Federální státní autonomní vzdělávací instituce vysokého školství RNIMU pojmenovaný po N.I. Pirogová; Charitativní nadace pro projekty lékařské a sociální genetické pomoci „Genome of Life“
Rusko

Olga Sergejevna Groznová, MUDr vědecký spolupracovník, prof., dir.

Klinika dětské kardiologie a arytmologie

Klinika inovativní pediatrie a dětské chirurgie

ulice. Taldomskaja, 2

Reference

1. Malfait F., Francomano C., Byers P., Belmont J., Berglund B., Black J. a kol. Mezinárodní klasifikace Ehlers-Danlosových syndromů z roku 2017. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552

2. Rohrbach M., Vandersteen A., Yiş U., Serdaroglu G., Ataman E., Chopra M. et al. Fenotypová variabilita kyfoskoliotického typu Ehlers–Danlosova syndromu (EDS VIA): klinické, molekulární a biochemické vymezení. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 46. DOI: 10.1186/1750-1172-6-46

3. Henneton P., Legrand A., Giunta C., Frank M. Arteriální fragilita u kyfoskoliotického Ehlers-Danlosova syndromu. BMJ Case Rep 2018; 2018: bcr2018224423. DOI: 10.1136/bcr-2018–224423

4. Krane SM, Pinnell SR, Erbe RW Deficit hydroxylázy lysylového protokolu ve fibroblastech ze sourozenců s kolagenem s deficitem hydroxylysinu. Proč Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2899–2903

5. Kivirikko KI, Myllylä R. Posttranslační enzymy v biosyntéze kolagenu: intracelulární enzymy. Methods Enzymol 1982; 82: 245-304

6. Lim PJ, Lindert U., Opitz L., Hausser I., Rohrbach M., Giunta C. Profilování transkriptomu primárních kožních fibroblastů odhaluje výrazné molekulární rysy mezi PLOD1- a FKBP14-kyfoskoliotickým Ehlers-Danlosovým syndromem. Geny 2019; 10(7): 517. DOI: 10.3390/genes10070517

7. Baumann M., Giunta C., Krabichler B., Rüschendorf F., Zoppi N., Colombi M. et al. Mutace v FKBP14 způsobují variantu Ehlers-Danlosova syndromu s progresivní kyfoskoliózou, myopatií a ztrátou sluchu. Am J Hum Genet 2012; 90(2): 201–216. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004

8. Semjačkina AN, Nikolaeva EA, Galeeva N.Ma., Polyakov AV, Kurnikova MA, Belova V.A. a kol. Ehlers-Danlosův syndrom kyfoskoliotický typ 2 způsobený mutacemi v genu FKBP14: analýza pěti případů. F1000Research 2021; 10: 502. DOI: 10.12688/f1000research.52268.1

9. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., Tsipouras P., Wenstrup RJ Ehlers–Danlos syndromy: revidovaná nosologie, Villefranche, 1997. Ehlers–Danlos National Foundation (USA) a Ehlers–Danlos Support Group (UK) . Am J Med Genet 1998; 77(1): 31–37. DOI: 10.1002/(sici)1096–8628(19980428)77:13.0.co;2-o

10. Wenstrup RJ, Murad S., Pinnell SR Ehlers–Danlosův syndrom typ VI: klinické projevy deficitu kolagen lysylhydroxylázy. J Pediatr 1989; 115: 405–409. DOI: 10.1016/S0022–3476(89)80839-X

11. D’hondt S., Van Damme T., Malfait F. Vaskulární fenotypy u nevaskulárních podtypů Ehlers–Danlosova syndromu: systematický přehled. Genet Med 2018; 20(6): 562–573. DOI: 10.1038/gim.2017.138

12. Colman M., Syx D., De Wandele I., Dhooge T., Symoens S., Malfait F. Klinické a molekulární charakteristiky 168 probandů a 65 příbuzných s klinickým obrazem klasického Ehlers-Danlosova syndromu. Hum Mutat 2021; 42(10): 1294–1306. DOI: 10.1002/humu.24258

13. Gok E., Goksel O.S., Alpagut U., Dayioglu E. Spontánní brachiální pseudoaneuryzma u 12letého dítěte s Ehlers-Danlosovým syndromem typu kyfoskoliózy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012; 44: 482–484. DOI: 10.1016/j.ejvs.2012.08.004

14. Van Damme T., Colman M., Syx D., Malfait F. Ehlers-Danlosovy syndromy na pozadí vrozených poruch metabolismu. Genes (Basilej) 2022; 13(2): 265. DOI: 10.3390/genes13020265

15. Yan X., Shu J., Nie Y., Zhang Y., Wang P., Zhou W. et al. Identifikace a funkční analýza homozygotní synonymní varianty v genu PLOD1 u čínského novorozence s Ehlers-Danlosovým syndromem. Přední Pediatr 2022; 10: 813758. DOI: 10.3389/fped.2022.813758

16. Foy M., Métay C., Frank M., Denarié N., Adham S., Billon C. et al. Závažný případ kyfoskoliotického Ehlers-Danlosova syndromu souvisejícího s PLOD1 spojený s několika arteriálními a žilními komplikacemi: Kazuistika. Clin Case Rep 2023; 11(2): e6760. DOI: 10.1002/ccr3.6760

17. Heikkinen J., Toppinen T., Yeowell H., Krieg T., Steinmann B., Kivirikko KI, Myllylä R. Duplikace sedmi exonů v genu lysylhydroxylázy je spojena s delšími formami repetitivní sekvence v genu a je častou příčinou varianty typu VI Ehlers-Danlosova syndromu. Am J Hum Genet 1997; 60(1): 48–56

18. Brady AF, Demirdas S., Fournel-Gigleux S., Ghali N., Giunta C., Kapferer-Seebacher I. et al. Ehlers-Danlosovy syndromy, vzácné typy. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 70–115. DOI: 10.1002/ajmg.c.31550

19. Shin YL, Park YN, Jang MA Vzácné případy kyfoskoliotického Ehlers-Danlosova syndromu souvisejícího s PLOD1 v korejské rodině identifikované sekvenováním nové generace. J Korean Med Sci 2020; 35(10): e96. DOI: 10.3346/jkms.2020.35.e96

20. Zahed-Cheikh M., Tosello B., Coze S., Gire C. Kyfoskolitický typ Ehlers-Danlosova syndromu s prenatální mrtvicí. Indian Pediatr 2017; 54(6): 495–497. DOI: 10.1007/s13312-017-1054-x

21. Okuda-Ashitaka E., Matsumoto K.-I. Tenascin-X jako kauzální gen pro klasický Ehlers-Danlosův syndrom. Přední Genet 2023; 15: 14: 1107787. DOI: 10.3389/fgene.2023.1107787