Crigler-Najjar syndrom

Crigler-Najjarův syndrom je vzácná dědičná genetická porucha, která ovlivňuje schopnost těla správně odbourávat bilirubin, odpadní produkt vznikající při rozpadu červených krvinek. Tento stav je způsoben mutacemi v genu UGT1A1, který kóduje enzym uridindifosfátglukuronosyltransferázu (UGT). Enzym UGT je potřebný k přeměně bilirubinu na formu rozpustnou ve vodě, kterou lze z těla vyloučit. Bez funkční aktivity enzymu UGT se nekonjugovaný bilirubin hromadí v krvi, což vede ke žloutence a v těžkých případech k neurologickému poškození.

Příčiny Crigler-Najjar syndromu

Crigler-Najjarův syndrom je primárně způsoben mutacemi v genu UGT1A1, který kóduje enzym uridindifosfátglukuronosyltransferázu (UGT). Tento enzym je životně důležitý pro přeměnu bilirubinu na formu rozpustnou ve vodě, kterou lze z těla vyloučit. U pacientů s Crigler-Najjarovým syndromem je enzym UGT buď nedostatečný, nebo zcela chybí, což vede k nahromadění nekonjugovaného bilirubinu v krevním řečišti.

Genetické mechanismy

Mutace v genu UGT1A1 mohou být zděděny autozomálně recesivním způsobem. To znamená, že oba rodiče musí nést jednu kopii mutovaného genu, aby přenesli nemoc na své potomky. Existují dva typy Crigler-Najjarova syndromu: typ I a typ II. Typ I je závažnější forma, charakterizovaná úplným nedostatkem aktivity enzymu UGT. Typ II, také známý jako Ariasův syndrom, je méně závažný a zahrnuje sníženou aktivitu enzymů.

Chraňte své zdraví získáním druhého názoru. Udělejte informovaná rozhodnutí a naplánujte si schůzku ještě dnes!

Příznaky Crigler-Najjarova syndromu

novorozenecká žloutenka

Jedním z nejvýraznějších příznaků Crigler-Najjarova syndromu je novorozenecká žloutenka, která se vyznačuje zežloutnutím kůže a očí během prvních dnů života. To je způsobeno zvýšenými hladinami nekonjugovaného bilirubinu.

Neurologické komplikace

Pokud se neléčí, vysoké hladiny bilirubinu mohou vést k kernikterusu neboli kernikterusu, což je stav charakterizovaný závažným a potenciálně ireverzibilním neurologickým poškozením. Příznaky mohou zahrnovat svalovou rigiditu, ztrátu sluchu a ataxii.

Chronická žloutenka

Pacienti s Crigler-Najjarovým syndromem často pociťují přetrvávající žloutenku i po novorozeneckém období. Tato chronická žloutenka může vést k únavě, špatné chuti k jídlu a podrážděnosti.

Diagnóza Crigler-Najjar syndromu

Krevní testy

Počáteční diagnóza obvykle zahrnuje krevní testy k měření hladin bilirubinu. Zvýšené hladiny nekonjugovaného bilirubinu v nepřítomnosti hemolýzy (rozpad červených krvinek) mohou naznačovat Criglerův-Najjarův syndrom.

Genetické testování

Definitivní diagnóza je stanovena pomocí genetického vyšetření, které odhalí mutace v genu UGT1A1. To je zvláště důležité pro rozlišení Crigler-Najjarova syndromu typu I a II, protože léčebný přístup se může lišit.

Biopsie jater

V některých případech může být provedena jaterní biopsie k posouzení aktivity enzymu UGT. To se však používá méně často kvůli invazivní povaze postupu a dostupnosti genetického testování.

Léčba Crigler-Najjarova syndromu

Fototerapie

Fototerapie je jedním z hlavních způsobů léčby Crigler-Najjarova syndromu, zejména u kojenců. Vystavení modrému světlu pomáhá přeměnit nekonjugovaný bilirubin na formu rozpustnou ve vodě, která může být vylučována močí. Pacienti s typem I mohou vyžadovat kontinuální fototerapii, zatímco pacienti s typem II ji mohou vyžadovat méně často.

Transplantace jater

U pacientů s Crigler-Najjarovým syndromem typu I lze zvážit transplantaci jater, zvláště pokud se fototerapie stane méně účinnou. Transplantace může poskytnout novým játrům funkční enzymy UGT, které účinně vyléčí metabolický defekt.

Farmakologické postupy

Pacienti s Crigler-Najjarovým syndromem typu II mohou mít prospěch z farmakologické léčby, jako je fenobarbital, který může zvýšit aktivitu reziduálního enzymu UGT. Tato léčba je však u pacientů se syndromem I. typu obecně neúčinná.

Kontrola hladiny bilirubinu

Pravidelné sledování hladin bilirubinu je při léčbě Crigler-Najjarova syndromu zásadní. Kromě fototerapie a farmakologické léčby mohou ke kontrole hladin bilirubinu pomoci úpravy životního stylu, jako je vyhýbání se hladovění a zajištění adekvátní hydratace.

Jste připraveni převzít kontrolu nad svým zdravím? Domluvte si schůzku a začněte svou cestu ke zdraví ještě dnes!

genetické poradenství

Vzhledem k dědičné povaze Crigler-Najjarova syndromu se postiženým rodinám doporučuje genetické poradenství. To může poskytnout cenné informace o rizicích přenosu onemocnění na budoucí potomky a diskutovat o potenciálních možnostech reprodukce.

Výzkum a budoucí směry

Genová terapie

Pokračuje výzkum genové terapie, která má za cíl napravit základní genetický defekt Crigler-Najjarova syndromu. Předběžné studie ukázaly slibné výsledky, ale než se to stane životaschopnou možností léčby, je zapotřebí další výzkum.

Enzymová substituční terapie

Další oblastí výzkumu je enzymatická substituční terapie, při které jsou pacientům podávány syntetické nebo od dárce odvozené enzymy UGT. Tento přístup je stále ve fázi experimentu, ale má potenciál pro budoucí léčbu.

Jmenování k lékaři

Vzácná dědičná porucha, při které tělu zcela chybí důležitý jaterní enzym, což má za následek hromadění nepřímého bilirubinu a těžkou žloutenku.

Pacienti v Rusku
Prevalence

1 ze 1 milionů lidí

E80.5

Crigler-Najjarův syndrom je způsoben poruchou metabolismu žlučového barviva bilirubinu a projevuje se chronickou žloutenkou bez výraznějších změn ve struktuře jater. Kromě zežloutnutí skléry a kůže se u nemocných dětí mohou vyskytnout závažné poruchy centrálního nervového systému způsobené toxickými účinky nepřímého bilirubinu, zejména u Crigler-Najjarova syndromu typu I.

Léčba onemocnění je převážně symptomatická. Fototerapie se používá ke snížení koncentrace bilirubinu v krvi. Děti s prvním, nejzávažnějším typem onemocnění mohou vyžadovat transplantaci jaterních buněk – hepatocytů, mezenchymálních kmenových buněk nebo transplantaci jater. K léčbě syndromu druhého typu se využívá fototerapie a lék fenobarbital, který dokáže snížit koncentraci bilirubinu v krevním séru.

Onemocnění je způsobeno genovými mutacemi UGT1A1, který kóduje jaterní enzym uridindifosfátglukuronosyltransferázu (UDPGT). Pod vlivem tohoto enzymu se nepřímý bilirubin, který vstoupil do jaterních buněk, váže s kyselinou glukuronovou. Tato sloučenina ji činí rozpustnou ve vodě, což jí umožňuje přecházet do žluči a být vylučován močí. Kvůli mutaci genu UGT1A1 je narušeno vylučování nepřímého bilirubinu, což vede ke zvýšení jeho koncentrace v krvi.

Kromě toho se bilirubin může hromadit v jádrech šedé hmoty mozku, což způsobuje záchvaty, mimovolní pohyby očí (nystagmus) a další neurologické příznaky.

Existují dva typy onemocnění.

• Crigler-Najjarův syndrom typu I (C-N I). Tento typ je nejvzácnější a nejzávažnější. Je charakterizována téměř úplnou absencí UDFGT v jaterních buňkách (hepatocytech). Obsah nepřímého bilirubinu může dosahovat 800-850 μmol/l, přičemž norma je 0,01 až 15,4 mmol/l. V tomto stavu může nadbytek bilirubinu proniknout bariérou mezi oběhovým a centrálním nervovým systémem (hematoencefalickou bariérou) a způsobit nevratné změny v mozkových buňkách – jadernou žloutenku s poruchou buněčného dýchání, syntézy bílkovin a výměny iontů. Syndrom K-N I se obvykle projevuje v prvních hodinách života dítěte. Onemocnění má maligní progresivní průběh, vyžaduje transplantaci jater a bez potřebné léčby hrozí smrtí v raném věku.
• Crigler-Najjarův syndrom typu II (C-N II). U tohoto typu onemocnění je aktivita enzymu UDFGT nižší než 20–30 % normy. Hladina nepřímého bilirubinu se může zvýšit na 300-350 μmol/l. Syndrom K-N II se projevuje v prvních měsících života dítěte. Neurologické komplikace se mohou projevit až v dospívání, i když mentální retardace se může objevit i později v životě. Průměrná délka života pacientů s přirozeným průběhem onemocnění je 45-50 let.

Crigler-Najjarův syndrom se vyskytuje stejně u chlapců i dívek. Onemocnění je charakterizováno autozomálně recesivním typem dědičnosti. Pokud jsou oba rodiče přenašeči defektního genu, má dítě 25% šanci, že onemocnění zdědí.

Příznaky K-N I syndromu se objevují v prvních hodinách života dítěte. Patří sem:

• zežloutnutí skléry a kůže,
• křeče,
• nystagmus,
• mentální retardace (bilirubinová encefalopatie).

Klinické projevy K-N syndromu II jsou podobné jako u I. typu, ale méně závažné.

U Crigler-Najjarova syndromu typu I se fototerapie, transplantace jaterních buněk (hepatocytů a mezenchymálních kmenových buněk) a transplantace jater používají ke snížení koncentrace nepřímého bilirubinu a prevenci bilirubinové encefalopatie.

Fototerapie. Fototerapie snižuje hladinu sérového bilirubinu, ale pacienti musí strávit pod lampou alespoň 12 hodin denně. Největší potřeba fototerapie je v novorozeneckém období, které je spojeno s vyšší citlivostí hematoencefalické bariéry. Intenzita fototerapie v novorozeneckém období může dosáhnout 18–20 hodin denně. Tento typ léčby je symptomatický, a proto musí být prováděn po celý život. Účinnost fototerapie klesá s věkem pacienta a může způsobit řadu nežádoucích účinků, jako je nerovnováha vody a soli, syndrom „bronzového“ dítěte a porucha cirkadiánního rytmu. Mezi dlouhodobé nežádoucí účinky patří fotostárnutí kůže a rakovina kůže, možný je i rozvoj alergických onemocnění.

Transplantace jaterních buněk. Podávání hepatocytů (transplantace jaterních buněk) je alternativní metodou zachování životaschopnosti pacientů čekajících na transplantaci jater. Během tohoto postupu jsou dárcovské buňky implantovány do jater pacienta. Výhodou této metody je, že buňky mohou být dodány do jater bez zbytečného chirurgického zásahu a poskytují dostatečnou produkci enzymů pro udržení normální hladiny nepřímého bilirubinu v krevním séru.

Četné experimentální a klinické studie potvrdily účinnost transplantace hepatocytů, efekt je však časově omezený a zpravidla nepřesahuje 1,5 roku. V tomto případě zůstává hladina nepřímého bilirubinu nad fyziologickou normou a pacienti vyžadují konstantní fototerapii, ale kratší dobu. Navíc zavedení hepatocytů, jako při transplantaci jater, vyžaduje terapii k potlačení nežádoucích imunitních reakcí těla (imunosupresivní terapie).

Transplantace mezenchymálních kmenových buněk. Použití multipotentních mezenchymálních stromálních buněk je dalším alternativním přístupem k léčbě Crigler-Najjarova syndromu. Multipotentní mezenchymální stromální buňky jsou odvozeny z fetálních membrán nebo zbytků placentární pupeční šňůry uvolněných po normálním porodu. Při intravenózním podání se tyto buňky selektivně hromadí v játrech, mohou se diferencovat na hepatocyty a podílet se na regeneraci jater.

Nashromážděné zkušenosti s používáním multipotentních mezenchymálních stromálních buněk v klinické praxi svědčí o jejich bezpečnosti a navíc nevyžadují imunosupresivní terapii. Po zákroku mají pacienti sníženou potřebu fototerapie. Doba trvání účinku terapie však nebyla plně prozkoumána.

Transplantace jater. Transplantace jater je považována za radikální léčbu Crigler-Najjarova syndromu typu I. Je však spojena s vysokými finančními náklady a riziky z imunosupresivní léčby. V pediatrické praxi se častěji využívá příbuzná transplantace, kdy jde o resekci části jater od zdravého dárce. U Crigler-Najjarova syndromu typu I se transplantace jater doporučuje po dvou letech věku, což snižuje riziko komplikací.

U syndromu K-N II se používá fototerapie a také užívání léku fenobarbital.

Vyvíjí se také lék pro genovou terapii založený na adeno-asociovaném viru.

zdroje

1. Dědičná nekonjugovaná hyperbilirubinémie (kombinace Crigler-Najjarova syndromu typu II a Gilbertova syndromu) / L.Yu. Ilčenko, I.G. Fedorov, G.G. Totolian, A.G. Tsvetková, E.G. Gavrilenko, K.O. Mironov, I.G. Nikitin // Hepatologie a gastroenterologie. 2021. Sv. 5, č. 1. str. 79-84
2. Plaksa I.L. Nová data o účinnosti transplantace jaterních buněk u pacientů s Crigler-Najjarovým syndromem // Geny a buňky. 2008. č. 4. S. 24-26.
3. Sukhikh G.T., Degtyareva A.V., Silachev D.N., Goryunov K.V., Dubrovina I.V., Ushakova L.V., Degtyarev D.N. Terapeutický účinek multipotentních mezenchymálních stromálních buněk pocházejících z lidské pupeční šňůry u pacienta s Crigler-Najjarovým syndromem typu I. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2019; 64:(4):26–34.