Spinocerebelární ataxie: příčiny, příznaky, diagnostické a léčebné metody

Spinocerebelární ataxie typu 4 (CA4) je dědičné neurologické onemocnění charakterizované progresivní ataxií, motorickou nekoordinací a dalšími neurologickými příznaky spojenými s poškozením mozečku a míchy. Toto onemocnění patří do skupiny spinocerebelárních ataxií, které jsou často genetické povahy. Spinocerebelární ataxie typu 4 se nejčastěji objevuje v dětství nebo dospívání, ale prezentace a rychlost progrese se mohou značně lišit.

Historie onemocnění a zajímavá historická fakta

Spinocerebelární ataxie typu 4 byla poprvé popsána ve vědecké literatuře v roce 1993, kdy vědci identifikovali její genetický základ. Zajímavostí je, že první pacienti s CA4 byli zaznamenáni v určitých rodinách, což svědčí o vysokém stupni dědičnosti. V raných fázích výzkumu onemocnění se vědci zaměřovali nejen na klinické projevy, ale také na genetické markery, což vedlo k hlubšímu pochopení patogeneze. Je pozoruhodné, že tento typ ataxie se stal známým nejen díky klinickým pozorováním, ale také díky aktivní práci mezinárodních výzkumných skupin.

Epidemiologie

Spinocerebelární ataxie typu 4 je vzácné onemocnění. Jeho prevalence v populaci se liší v závislosti na regionu a etnickém původu, ale podle posledních údajů je incidence přibližně 1 na 100 000 lidí. Údaje o incidenci mohou být kombinovány s výsledky genetických testů, aby se získal přesnější odhad prevalence onemocnění. Výzkum naznačuje, že u některých etnických skupin, jako jsou aškenázští Židé, může být prevalence vyšší kvůli vysokému počtu příbuzenských manželství.

Genetická predispozice k tomuto onemocnění

Spinocerebelární ataxie typu 4 je spojena s mutacemi v genu ATXN1, který kóduje protein ataxin-1. Tato mutace má za následek expanzi CAG (glutaminové) sekvence, která způsobuje toxickou akumulaci proteinu a vede k neurodegeneraci. Tato forma CA4 se dědí autozomálně dominantním způsobem, což znamená, že k vyvolání příznaků onemocnění je zapotřebí pouze jedna kopie mutantního genu. Studie ukazují, že počet opakování CAG v genu ATXN1 koreluje se závažností a nástupem onemocnění, což z něj činí důležitý prediktor progrese onemocnění.

Rizikové faktory pro rozvoj tohoto onemocnění

Mezi hlavní rizikové faktory spinocerebelární ataxie typu 4 patří:

• Dědičnost: Mít blízké příbuzné s tímto onemocněním výrazně zvyšuje riziko jeho rozvoje.
• Genetické mutace: Defekty genů spojené s onemocněním jsou hlavními rizikovými faktory.
• Věk: projevy onemocnění jsou častěji pozorovány v mladém věku, lze jej však diagnostikovat i u starších pacientů.
• Etnická příslušnost: Některé etnické skupiny mají vyšší riziko kvůli vyšší frekvenci nositelských mutací.

Přestože některé faktory jsou mimo kontrolu, pochopení rizik může pomoci identifikovat skupinu pacientů, kteří potřebují genetické poradenství.

Diagnóza tohoto onemocnění

Diagnóza spinocerebelární ataxie typu 4 zahrnuje několik klíčových kroků:

• Mezi hlavní příznaky patří progresivní ataxická chůze, ztráta koordinace a nestabilita.
• Laboratorní vyšetření včetně genetického vyšetření k detekci mutací v genu ATXN1.
• Radiologické testy, jako je MRI mozku, k vyhodnocení cerebellum a vyloučení jiných příčin neurologické dysfunkce.
• Další diagnostické testy, včetně neuropsychologických testů k posouzení kognitivních funkcí.
• Diferenciální diagnostika zahrnuje vyloučení dalších neurologických poruch, jako je roztroušená skleróza, Huntingtonova choroba a další formy ataxie.

Tyto diagnostické metody jsou důležité pro potvrzení onemocnění a plánování další léčby.

Léčba

Léčba spinocerebelární ataxie typu 4 je komplexní a vícestupňová:

• Obecná léčba zahrnuje podporu motorických funkcí, fyzikální terapii a cvičení ke zlepšení koordinace.
• Farmakologická léčba je zaměřena na zmírnění příznaků, včetně užívání léků ke zlepšení svalového tonu a kontroly bolesti.
• Chirurgická léčba může být doporučena v případě závažných ischemických nebo mechanických příznaků, jako je umístění shuntů ke zlepšení krevního oběhu.
• Další léčebné postupy mohou zahrnovat rehabilitační programy zaměřené na zlepšení kvality života pacientů, včetně logopedie a ergoterapie.

Účinnost léčby závisí na klinické formě onemocnění a individuálních charakteristikách pacienta.

Seznam léků používaných k léčbě tohoto onemocnění

V rámci symptomatické léčby spinocerebelární ataxie typu 4 lze použít následující skupiny léků:

• Antidepresiva (např. sertralin) k léčbě depresivních stavů.
• Léky na neuropatickou bolest (např. gabapentin) ke kontrole neuropatické bolesti.
• Léky zlepšující kognitivní funkce (např. rivastigmin) v přítomnosti kognitivní poruchy.
• Svalové relaxanty (např. tizanidin) ke snížení svalového tonusu a spasticity.
• Léky k úpravě dalších přidružených příznaků, jako jsou antikonvulziva v přítomnosti epileptických záchvatů.

Dobře zvolená medikamentózní terapie může výrazně zlepšit kvalitu života pacienta.

Monitorování onemocnění

Sledování pacientů se spinocerebelární ataxií typu 4 zahrnuje pravidelné kontrolní kroky:

• Posouzení funkčního stavu včetně testování kognitivních a motorických funkcí.
• Prognóza onemocnění se liší v závislosti na věku nástupu příznaků a závažnosti klinického obrazu – v průměru je pozorováno progresivní zhoršování stavu.
• Komplikace mohou zahrnovat rozvoj sekundárních onemocnění, jako je zápal plic, tromboembolismus nebo deprese.

Včasné pozorování umožňuje přizpůsobení léčby a zlepšení kvality života pacienta.

Vlastnosti onemocnění související s věkem

Spinocerebelární ataxie typu 4 se může projevovat odlišně v různých věkových skupinách:

• V dětství mohou projevy zahrnovat výrazné potíže s koordinací a vývojové opoždění.
• U dospívajících mohou příznaky progredovat, což negativně ovlivňuje akademické a společenské aktivity.
• Dospělí pacienti často pociťují výraznější příznaky, související psychoemoční změny a snížení kvality života.
• U starších lidí se mohou objevit další změny související s věkem, které zhorší stav v přítomnosti spinocerebelární ataxie.

S přihlédnutím k charakteristikám souvisejícím s věkem by měli být specialisté a rodiny pacientů okamžitě zapojeni do vypracování plánu léčby.

Otázky a odpovědi

• Co je spinocerebelární ataxie typu 4? Jedná se o vzácné dědičné onemocnění charakterizované progresivní ataxií a poruchou motorické koordinace.
• Jak se dědí spinocerebelární ataxie typu 4? Spinocerebelární ataxie typu 4 se dědí autozomálně dominantním způsobem, což znamená, že jedna mutantní kopie genu postačuje k vyvolání onemocnění.
• Jaké jsou diagnostické metody pro spinocerebelární ataxii typu 4? Mezi hlavní diagnostické metody patří klinické projevy, laboratorní testy (genetické vyšetření), radiologická vyšetření (MRI) a diferenciální diagnostika.
• Jaká léčba se doporučuje pro spinocerebelární ataxii typu 4? Léčba může zahrnovat fyzikální terapii, medikamentózní terapii a případně chirurgické zákroky ke korekci příznaků.
• Jaká je prognóza spinocerebelární ataxie typu 4? Prognóza je různá, ale nejčastěji je onemocnění progresivní, což může vést ke zhoršení funkčního stavu.

„Ataxie“ V doslovném překladu z řečtiny to znamená „nepořádek“. Naše současné chápání tohoto termínu je však špatně koordinované pohyby spojené především s poškozením mozečku a/nebo mozečkových spojení. Kromě cerebelární ataxie (která představuje většinu případů ataxie v klinické praxi) existují také případy tzv. senzorické a vestibulární ataxie, způsobené poškozením míšních proprioceptivních drah a vestibulárního systému.

Klinické projevy různých typů ataxií

Cerebelární ataxie

Klinicky se mozečková ataxie projevuje nestabilní a nejistou chůzí s rozšířenou bází, dále nekoordinovaností a neobratností pohybů, dysartrií (zpěvná, trhavá řeč), dysmetrií sakád a kmitů. Pacienti obvykle stojí s nohama široce od sebe, když se snaží přiblížit nohy k sobě, začnou se kývat nebo dokonce padat kvůli nestabilní rovnováze, je vyžadována podpora nebo podpora od okolních předmětů; Při tzv. tandemové chůzi v přímé linii lze odhalit i drobné projevy ataxie chůze. Ataxie může být generalizovaná nebo primárně ovlivnit chůzi, pohyby paží, nohou, řeč a pohyby očí; může být jednostranný nebo zahrnovat obě strany. Ataxie je často doprovázena svalovou hypotonií, pomalostí pohybu, intenčním třesem (akční třes, jehož amplituda se zvyšuje při přiblížení k cíli), zhoršenou kontrolou složitých vícekloubových pohybů (asynergie), zvýšenými posturálními reflexy, nystagmem (u cerebelární ataxie obvykle horizontální ) a některé kognitivní a afektivní změny (takzvaný „cerebelární kognitivně-afektivní syndrom“, obvykle způsobené akutním, dosti velkým ischemickým poškozením zadního laloku mozečku). Je třeba zdůraznit, že motorické poruchy u ataxie obvykle nejsou spojeny se svalovou slabostí, hyperkinezí, spasticitou apod., nicméně všechny, stejně jako další doplňkové příznaky, mohou komplikovat klinický obraz onemocnění. Těžká ataxie může být zase hlavní příčinou invalidity a sociálního nepřizpůsobení.

Relativně izolovaná ataxie trupu s poruchou stání a chůze je pozorována u omezených lézí cerebelárního vermis (pacienti se odchylují nebo padají dopředu s rotačními lézemi vermis a dozadu s kaudálními lézemi). Ataxie na končetinách se obvykle připisuje poškození mozečkových hemisfér, sakadická dysmetrie dysfunkci dorzálních částí vermis. Jednostranné poškození mozečku se projevuje poruchami na stejnojmenné straně: takoví pacienti stojí se sníženým ipsilaterálním ramenem, vrávorají a vybočují při chůzi ve směru poškození, koordinační testy také odhalí ataxii v postižené paži a noze. Ačkoli u lidí neexistuje přísná shoda mezi konkrétními částmi těla a oblastmi cerebelární hemisféry, předpokládá se, že léze předozadních hemisfér mají za následek převážně ataxii nohou (podobný vzorec pozorovaný u alkoholické cerebelární degenerace), zatímco posterolaterální hemisféry jsou spojeny s pohyby paží, obličeje a řeči. Ataxie může být také spojena s poškozením cerebelárních drah; někdy se projevuje zcela charakteristickými klinickými příznaky, jako je hrubý „rubrální“ třes s vysokou amplitudou při natahování paží před sebou (typické pro poškození dentato-rubrální kličky např. u roztroušené sklerózy nebo Wilson-Konovalovovy choroby ).

Citlivá ataxie

Ve srovnání s cerebelární senzorickou ataxií je poměrně vzácná. Obvykle je to důsledek poškození zadních sloupců, a tedy porušení proprioceptivní aferentace (například s Friedreichovou chorobou, nedostatkem vitamínů E a B12, neurosyfilis). Citlivou ataxii lze diagnostikovat zřetelným proprioceptivním deficitem a významným nárůstem symptomů se zavíráním oka. Někdy v takových případech můžete zaznamenat fenomén „pseudoatetózy“ v postižené končetině.

vestibulární ataxie

Vestibulární dysfunkce může způsobit syndrom zvaný vestibulární (nebo labyrintová) ataxie. Ve skutečnosti lze tento syndrom považovat za specifický podtyp citlivé ataxie. Pacienti s vestibulární ataxií vykazují hrubé zhoršení chůze a stoje (porucha vestibulární rovnováhy), ale bez postižení končetin nebo řeči. Při jednostranných lézích labyrintu je výrazně narušena „bočková chůze“ ve směru poškození. Tento typ ataxie je často doprovázen závratí, zvracením a ztrátou sluchu.

Patofyziologie

Patofyziologicky je cerebelární ataxie selháním normálních antiinerciálních mechanismů, které jsou zodpovědné za hladkost, rovnoměrnost a přesnost pohybů.

Za fyziologických podmínek je jakýkoli dobrovolný pohyb výsledkem přesně koordinované a organizované činnosti mnoha antagonistických a synergických svalů. V prostoru a čase koordinovaná interakce mezi různými svaly je realizována prostřednictvím bilaterálních spojení mozečku s různými úrovněmi centrálního nervového systému zapojených do výkonu motorických funkcí (motorické oblasti kůry, bazální ganglia, jádra mozkového kmene, retikulární formace, míšní motorické neurony, proprioceptivní neurony a dráhy). Jako hlavní koordinační centrum pohybů mozeček proaktivně přijímá informace o jakýchkoli změnách svalového tonusu a poloh částí těla, stejně jako o plánovaných akcích. Pomocí těchto předběžných informací mozeček koriguje svalovou aktivitu, cvičí jemnou motoriku a zajišťuje přesné provádění pohybů. Nemoci postihující mozeček proto vedou k desynchronizaci svalových kontrakcí, která se klinicky projevuje zmatenými nepravidelnými „vtipy“ – skenovaná řeč, intenční třes, dysmetrie, titubace trupu a další mozečkové jevy.

<strong>Ataktické poruchy u cerebelárních lézí</strong>

Léze cerebellum a cerebelárních cest mohou být způsobeny akutní nebo chronickou patologií (viz tabulka).

Akutní ataxie

Akutní ataxie je obvykle pozorována u ischemického (lakunárního, kardioembolického a aterotrombotického infarktu) nebo hemoragické cévní mozkové příhody postihující cerebelární hemisféry. Může být také pozorován u roztroušené sklerózy, traumatického poranění mozku, infekční cerebellitidy nebo mozečkového abscesu, parazitární invaze, MELAS syndromu, akutní intoxikace a otravy drogami (etanol, antipsychotika, antikonvulziva), Arnold-Chiariho anomálie a dalších patologií. V těchto případech je ataxie často spojena s bolestí hlavy, zvracením, závratěmi a příznaky poškození mozkového kmene a hlavových nervů. Je třeba připomenout, že i malé mozkové infarkty a hemoragie v důsledku omezeného objemu zadní lebeční jámy jsou potenciálně život ohrožující stavy, které mohou vést k obstrukčnímu hydrocefalu. Všichni pacienti s akutně rozvinutou cerebelární ataxií by proto měli podstoupit urgentní neurozobrazení (CT nebo MRI) a v případě potřeby následnou komorovou drenáž a/nebo dekompresivní trepanaci zadní jámy. Stejná opatření se doporučují u všech onemocnění provázených velkými akutními poraněními mozečku s rychle progredujícím otokem struktur zadní jámy lební. Pokud jde o lumbální punkci u těchto pacientů, je přísně kontraindikována kvůli riziku herniace.

Opakované paroxyzmy akutní ataxie jsou pozorovány u periodických (epizodických) ataxií. Tato dědičná onemocnění jsou způsobena genetickými defekty iontových kanálů (vápník, draslík), které následně vedou ke zhoršené neuronální dráždivosti. Někteří pacienti s ataxickými paroxysmy mohou dobře reagovat na acetazolamid (formy periodických ataxií citlivé na acetazolamid). Periodické ataxie patří do skupiny tzv. kanálopatií.

Chronická ataxie

Chronická ataxie může být způsobena řadou různých onemocnění (viz tabulka) genetické i negenetické povahy. Chronická nebo subakutní cerebelární ataxie, zejména v mladém věku, je typickým projevem roztroušené sklerózy, jejíž diagnózu potvrzuje recidivující průběh a mnohočetná ložiska demyelinizace v mozku a míše na MRI. Vždy je třeba mít na paměti, že chronická nebo subakutní cerebelární ataxie může být způsobena nádorem (mezi nádory charakteristické pro mozeček patří cerebellopontinní schwannom, meduloblastom a hemangioblastom), hydrocefalem s normálním tlakem (Hakimi-Adamsův syndrom) a paraneoplastickou degenerací cerebellum a další systémové novotvary); Všechna tato onemocnění vyžadují vhodnou a včasnou chirurgickou léčbu. Cerebelární degenerace může být také způsobena chronickým alkoholismem, hypotyreózou, celiakií, nedostatkem vitaminu B12, úpalem a zneužíváním některých léků s anxiolytickým, hypnotickým a antikonvulzivním účinkem.

Chronická progresivní ataxie je klíčovým rysem degenerativních ataktických syndromů, jak dědičných, tak sporadických.

Hereditární ataxie jsou klinicky a geneticky heterogenní skupinou onemocnění, přenášených nejčastěji autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem.

U autozomálně dominantních ataxií (ADA) bylo dosud zmapováno 28 lokusů na různých chromozomech a bylo identifikováno 14 genů a jejich proteinových produktů. U většiny autozomálně dominantních SCA jsou mutace reprezentovány patologickými intragenními expanzemi trinukleotidových repetic („dynamické“ mutace). Nejběžnější expanzí je expanze repetic CAG, které se na proteinové úrovni překládají do proporcionálního prodloužení polyglutaminové oblasti proteinu (odtud název „polyglutaminová“ onemocnění a specifický mechanismus neurodegenerace). Existuje inverzní korelace mezi počtem trinukleotidových repetic v mutantním genu a věkem nástupu onemocnění; Navíc, čím větší je rozsah expanze, tím závažnější jsou klinické příznaky. Kromě dynamických mutací mohou SCA způsobit i bodové mutace v genech kódujících např. proteinkinázu gama, fibroblastový růstový faktor a řadu dalších proteinů. Frekvence výskytu určitých forem autozomálně dominantního SCA se v různých populacích liší. Například v Rusku je více než 40 % rodin s dominantním SCA spojeno s mutacemi v genu ATXN1 na chromozomu 6p (SCA1), zatímco ve většině západoevropských zemí převládají mutace v genu ATXN3 (SCA3 nebo Machado-Josephova choroba). .

Mezi autozomálně recesivními a X-vázanými recesivními ataxiemi je nejčastější Friedreichova ataxie, způsobená expanzí repetic GAA v nekódující oblasti genu FRDA na chromozomu 9q. Předpokládá se, že proteinový produkt tohoto genu, frataxin, se účastní mitochondriální homeostázy železa. Friedreichova choroba je tedy mendelovská forma mitochondriálních cytopatií. Typicky se onemocnění projevuje poměrně brzy (do 20 let věku) a projevuje se smíšenou senzoricko-cerebelární ataxií, dysartrií, svalovou slabostí, kardiomyopatií, deformitami skeletu, diabetem a trvale progresivním průběhem. Mezi délkou expanze a klinickými projevy Friedreichovy choroby existuje poměrně přísná korelace, takže pro krátkou expanzi repetic GAA je charakteristický relativně pozdní nástup a „benigní“ průběh.

Sporadická (idiopatická) degenerativní ataxie je heterogenní skupina, která dále zahrnuje parenchymální kortikální cerebelární atrofii a olivopontocerebelární atrofii. Ten je nyní považován za formu mnohočetné systémové atrofie, závažné neurodegenerativní onemocnění charakterizované postižením řady mozkových a míšních systémů (cerebellum, bazální ganglia, mozkový kmen, autonomní jádra míchy a motorické neurony) a přítomností specifických alfa-synuklein-pozitivních gliálních cytoplazmatických inkluzí.

<strong>Diagnóza</strong>

U pacientů s ataxickými poruchami je diagnostika založena především na neurozobrazovacích (CT, MRI) a neurofyziologických (evokované potenciály, elektroneuromyografie atd.) studiích, které poskytují údaje o strukturálních a funkčních charakteristikách centrálního a periferního nervového systému. Ve většině případů hereditární ataxie je nyní k dispozici ověření diagnózy pomocí analýzy DNA jak pro samotné pacienty, tak pro jejich klinicky zdravé příbuzné z „rizikové“ skupiny. K prevenci nových případů onemocnění v těchto rodinách lze provádět lékařské genetické poradenství a prenatální DNA diagnostiku.

U pacientů se sporadickou ataxií je nutné pátrat po všech možných somatických poruchách, které mohou způsobit mozečkové příznaky (novotvary, endokrinní onemocnění atd.). Ataxie může být projevem řady metabolických onemocnění (viz tabulka), proto by měl být proveden vhodný biochemický screening.

<strong>Léčba</strong>

Léčba a prognóza ataxických syndromů se odvíjí od jejich příčiny. Pokud je dostupná radiální léčba (jako je operace mozečkových nádorů nebo korekce deficitu vitamínů), lze očekávat úplné nebo částečné uzdravení nebo alespoň zastavení další progrese.

Pro samotnou ataxii neexistuje žádná léčba. U degenerativních ataxií byl hlášen omezený přínos s amantadinem, buspironem, L-5-hydroxytryptofanem, faktorem uvolňujícím tyrotropin a pregabalinem, ale tato data nejsou podpořena randomizovanými studiemi. Existují zprávy o úspěšné léčbě cerebelárního třesu pomocí isoniazidu a některých antikonvulziv (klonazepam, karbamazepin a topiramát); v některých případech je možná stereotaktická operace na jádrech thalamu.

Fyzioterapie je důležitou součástí léčby pacientů s ataxií. Je zaměřena na prevenci různých komplikací (jako jsou kontraktury a svalové atrofie), udržení fyzické kondice, zlepšení koordinace a chůze. Doporučují se speciální komplexy „cerebelárních“ a „smyslových“ cvičení, stejně jako procedury s biofeedbackem a stabilografií.

První přístupy ke genové a buněčné terapii dědičných ataxií jsou ve stádiu vývoje; Je možné, že tyto technologie udělají v budoucnu významný průlom v léčbě.

Tabulka. Příčiny akutní a chronické ataxie

<strong>Akutní ataxie</strong>

<strong>Chronická ataxie</strong>

• ischemická
• hemoragické