Somatostatin: funkce hormonu, příčiny a příznaky poruchy, lék Somatostatin a jeho analogy

Somatostatinom je vzácný typ endokrinního nádorového onemocnění charakterizovaný tvorbou maligních nádorů, které vylučují somatostatin, hormon, který reguluje různé aspekty metabolismu a endokrinní funkce. Tyto nádory se nejčastěji nacházejí ve slinivce břišní, ale mohou se vyskytovat i v jiných oblastech těla, jako jsou střeva a plíce. Somatostatinom může vést jak k hypersekreci, tak k hyposekreci hormonů, což způsobuje různé klinické projevy. Onemocnění se může projevit řadou příznaků, včetně syndromu svědění malachitu, plynatosti a gastrointestinální dysfunkce.

Historie onemocnění a zajímavá historická fakta

Somatostatinom byl poprvé popsán v 1970. letech 1973. století po objevech souvisejících s hormony produkovanými slinivkou. Historicky nejstarší studovanou formou byl pankreatický somatostatinom a tato pozornost k němu vedla k rozšíření výzkumné základny a vědeckých publikací týkajících se tohoto onemocnění. V roce XNUMX byl identifikován vztah mezi diagnózou somatostatinomu a hladinou somatostatinu v krevním séru, což významně zjednodušilo diagnostiku a sledování pacientů. Po desetiletí se vědci zaměřovali na charakteristiky nádoru, histologickou strukturu a prognostické faktory, což významně zlepšilo naše chápání patogeneze onemocnění.

Epidemiologie

Somatostatinomy jsou vzácné léze s nízkým výskytem. Podle statistik se toto onemocnění vyskytuje s frekvencí 0,1–1 případ na 100 000 lidí za rok. Více případů je však hlášeno mezi staršími pacienty, zejména mezi 50 a 70 lety. U žen se somatostatinom vyvíjí poněkud méně často než u mužů, což naznačuje možný vliv genderových faktorů na patogenezi. Existují samostatné publikace uvádějící vyšší frekvenci somatostatinového poměru u lidí s fibrózními a některými dalšími nádory, což následně otevírá nové perspektivy pro studium epidemiologie tohoto onemocnění.

Genetická predispozice k tomuto onemocnění

Genetické aspekty somatostatinomu se začaly aktivně studovat v posledních desetiletích. Ve většině případů je somatostatinom spojen s medulárním karcinomem štítné žlázy a základním syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie typu 1 (MEN 1). V rámci MEN 1 byly popsány některé mutace genu MEN1, zodpovědného za produkci proteinu meninu, který se aktivně podílí na regulaci buněčného dělení a apoptózy. Tyto genetické mutace významně přispívají k predispozici ke vzniku somatostatinomu. Kromě toho se studuje vliv dalších genů, jako je RET a TP53, na vývoj nádoru, ale přesné mechanismy nejsou zcela objasněny.

Rizikové faktory pro rozvoj tohoto onemocnění

Rizikové faktory pro somatostatinom lze rozdělit na fyzikální a chemické. Mezi fyzické rizikové faktory patří:

• Věk – čím je pacient starší, tím vyšší je riziko rozvoje onemocnění.
• Pohlaví – mezi muži je mírná převaha.

Mezi chemické rizikové faktory patří:

• Vystavení karcinogenům, jako je azbest a některé chemikálie používané v průmyslu.
• Problémy s endokrinním systémem, včetně vrozených nebo získaných poruch.

Kromě toho lze za rizikový faktor považovat také anamnézu jiných endokrinních nádorů. Asociace somatostatinomu s onemocněními, jako je diabetes a onemocnění slinivky břišní, také zvyšuje pravděpodobnost výskytu tohoto specifického nádoru.

Diagnóza tohoto onemocnění

Diagnostika somatostatinomu zahrnuje komplexní přístup, který zahrnuje klinické a laboratorní testy a také radiologické zobrazovací metody. Hlavní příznaky spojené s onemocněním se mohou lišit a zahrnují:

• Bolest břicha.
• Ztráta chuti k jídlu a hmotnosti.
• Nadýmání a průjem.

Laboratorní testy k potvrzení diagnózy často zahrnují stanovení hladin somatostatinu v séru, stejně jako testování dalších markerů endokrinní funkce. Radiologické metody: ultrazvuk, počítačová tomografie a magnetická rezonance nám umožňují zobrazit nádor a posoudit jeho velikost a šíření. Diferenciální diagnóza by měla být provedena u nádorů, jako je glukagonom a inzulinom, a somatostatinom by měl být dobře odlišen od jiných endokrinních poruch.

Léčba

Léčba somatostatinomu by měla být komplexní a multimodální, včetně chirurgických, farmakologických a dalších metod terapie. Chirurgická léčba je hlavní metodou u lokalizovaných nádorů a jejím cílem je úplné odstranění nádoru za účelem snížení hladiny somatostatinu. Farmakologická léčba často zahrnuje použití analogů somatostatinu, jako je oktreotid, který pomáhá kontrolovat příznaky hypersekrece. Po počátečním odstranění nádoru mohou být použity další léčby, jako je chemoterapie, k potlačení růstu recidivujících nádorů. V některých případech se používá i radiační terapie, zejména v terminálních stádiích onemocnění.

Seznam léků používaných k léčbě tohoto onemocnění

Mezi hlavní léky používané při léčbě somatostatinomu patří:

• Oktreotid (Sandostatin).
• Lanreotid (somatulin).
• Pegvisomant (Somavert).

Tyto léky pomáhají zvládat příznaky a lze je použít v různých fázích onemocnění.

Monitorování onemocnění

Sledování stavu pacienta po diagnóze a léčbě somatostatinomu je zásadní pro posouzení prognózy a identifikaci možných komplikací. Sledování by mělo zahrnovat pravidelné hladiny somatostatinu v krvi, zobrazovací studie k detekci recidivy nádoru a posouzení celkového zdravotního stavu pacienta. Prognóza závisí na stadiu onemocnění a možnosti úplného odstranění nádoru. Komplikace mohou zahrnovat relaps, metastázy a rozvoj různých endokrinních poruch.

Vlastnosti onemocnění související s věkem

Somatostatinom má různé projevy v závislosti na věkové kategorii. U mladých lidí a pacientů do 30 let má onemocnění často agresivnější průběh a vyžaduje aktivnější terapii. Starší pacienti mají často pomalejší progresi onemocnění a vyšší pravděpodobnost doprovodných onemocnění, což komplikuje taktiku léčby. U vyšších věkových skupin je kladen důraz na hodnocení kvality života a doprovodných onemocnění, což je důležitý faktor při výběru léčebných metod.

Otázky a odpovědi

• Co je somatostatinom? Jde o vzácný nádor, který působí jako derivát struktury endokrinní tkáně, která vylučuje somatostatin.
• Jaké jsou hlavní příznaky, které mohou naznačovat somatostatinom? Mezi hlavní příznaky patří bolesti břicha, plynatost, ztráta chuti k jídlu a hmotnosti a průjem.
• Jaké jsou diagnostické metody pro somatostatinom? Diagnostika zahrnuje klinická vyšetření, testy hladiny somatostatinu, ultrazvuk a magnetickou rezonanci.
• Jaké jsou hlavní metody léčby onemocnění? Hlavními léčebnými metodami jsou chirurgické odstranění nádoru, farmakologická léčba analogy somatostatinu a chemoterapie.
• Jaká je prognóza pro pacienty se somatostatinomem? Prognóza závisí na stadiu onemocnění a možnost úplného odstranění nádoru může zhoršit prognózu.

Neúspěchy v léčbě generalizovaného kastračně-refrakterního karcinomu prostaty (CRPC) jsou z velké části způsobeny rozvojem rezistence nádoru vůči medikamentózní léčbě. Současný stav problematiky léčby CRPC pomocí analogů somatostatinu s dlouhodobým účinkem: depotní formy oktreotidu s dexamethasonem. Jsou prezentována data metaanalýz zahraničních a tuzemských studií účinnosti a bezpečnosti použití oktreotidového depotu.
v této patologii.

• KLÍČOVÁ SLOVA: somatostatin, kastračně-refrakterní karcinom prostaty, oktreotidový depot

Neúspěchy v léčbě generalizovaného kastračně-refrakterního karcinomu prostaty (CRPC) jsou z velké části způsobeny rozvojem rezistence nádoru vůči medikamentózní léčbě. Současný stav problematiky léčby CRPC pomocí analogů somatostatinu s dlouhodobým účinkem: depotní formy oktreotidu s dexamethasonem. Jsou prezentována data metaanalýz zahraničních a tuzemských studií účinnosti a bezpečnosti použití oktreotidového depotu.
v této patologii.

Tabulka 1. Výsledky léčby ve studii CELIM
Tabulka 2. Srovnávací analýza radikálních resekcí (data ze studií OPUS a CRYSTAL)

Rakovina prostaty (PCa) je dnes považována za jeden z nejzávažnějších zdravotních problémů u mužské populace. Ročně je celosvětově odhaleno až 396 tisíc případů karcinomu prostaty, což ve struktuře onkologické morbidity u mužů činí 9,2 % (14,3 % ve vyspělých zemích a 4,3 % v rozvojových zemích) [1]. Navíc v Evropě je rakovina prostaty v současnosti na druhém místě mezi hlavními příčinami úmrtí na rakovinu u mužů [2]. V roce 2008 bylo v Rusku registrováno 22 129 nových případů rakoviny prostaty a v roce 2011 – již 28 027; 19 % těchto pacientů mělo při počáteční prezentaci vzdálené metastázy. Během desetiletého období (2001–2011), na pozadí významného poklesu standardizované úmrtnosti na všechny zhoubné novotvary, se úmrtnost na rakovinu prostaty zvýšila z 8,23 na 11,61 na 100 tisíc obyvatel (nárůst o 41,39 % ) [3].

PCa je častější u starších mužů, a proto je hlavním problémem ve vyspělých zemích, kde je procento starších mužů vyšší. Riziko odhalení rakoviny prostaty u muže se každoročně zvyšuje o 2–3 %. Ve vyspělých zemích tak tvoří rakovina prostaty asi 15 % případů rakoviny u mužů, zatímco v rozvojových zemích jsou to 4 % [4]. V Rusku se za posledních pět let výskyt rakoviny prostaty zvýšil z 25,61 na 38,41 na 100 tisíc mužů (nárůst o 40,2 %) a úmrtnost na rakovinu prostaty za stejné období vzrostla z 12,44 na 15,19 na 100 tis. muži [3, 5].

Pacienti s generalizovaným hormonálně dependentním karcinomem prostaty obvykle dostávají antiandrogenní terapii. Je známo, že blokádou androgenů je možné dosáhnout stabilizace onemocnění u více než 80 % pacientů s pokročilým karcinomem prostaty [6, 7]. Účinek hormonálních intervencí je dočasný a u většiny pacientů dochází po 18 měsících léčby k progresi onemocnění. Neúspěchy v terapii karcinomu prostaty jsou z velké části způsobeny rozvojem rezistence nádoru na medikamentózní léčbu a vznikem kastračně refrakterního karcinomu prostaty [8–10]. Další léčba je obvykle symptomatická a zahrnuje použití narkotických analgetik, glukokortikosteroidů, bisfosfonátů, paliativní radioterapii (na nejbolestivější místa postižené kostní tkáně) a radiofarmaka s Sm153 nebo Sr89 [11, 12].

Vznik CRPC je založen na porušení regulace androgenních receptorů (AR). Změněné AR se u neléčených nádorů vyskytují zřídka, což naznačuje, že hormonální terapie ovlivňuje výskyt změn v AR. Většina AR mutací má za následek aktivaci jejich funkce. Změny ve struktuře a funkční aktivitě jsou nejčastěji způsobeny genovými mutacemi AR, nejčastěji v exonech 4–8 genu kódujícího doménu vázající ligand, která umožňuje aktivaci AR jinými ligandy (metabolity steroidogeneze). Je také možná hyperaktivace AR v důsledku stimulace pomocnými AR transkripčními faktory a na ligandu nezávislá aktivace AR různými růstovými faktory a cytokiny. V 1–2 % případů je příčinou změn ve struktuře AR amplifikace genu AR. Je třeba poznamenat, že s mechanismem aktivace AR závislým na ligandu mohou takové změny usnadnit aktivaci AR minimálním množstvím androgenů, například syntetizovaných samotným nádorem. Nádor tedy stimuluje svůj růst intrakrinním mechanismem. Intrakrinní syntéza androgenů pokračuje i při kastračních hladinách testosteronu, takže suprese syntézy androgenů na nejnižší možnou úroveň je extrémně důležitou podmínkou léčby CRPC [13–15].

Léčba CRPC je komplexní problém, neshody v taktice léčby pacientů s CRPC jsou vlastní klinikům ve všech zemích světa. To je způsobeno skutečností, že účinnost většiny tradičních chemoterapeutických látek v léčbě CRPC je extrémně nízká. V posledních letech byly klinicky studovány nové léky, které ovlivňují molekulární mechanismy nádorového růstu. Tyto léky vykazují významný terapeutický účinek, vyjádřený zvýšením celkového přežití a zlepšením kvality života pacientů, snížením hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) a stabilizací kostních metastáz. V tomto ohledu se úsilí výzkumníků po celém světě zaměřuje na nalezení nejúčinnějších kombinací léků, které by mohly zlepšit výsledky léčby u této velmi těžké kategorie pacientů [16, 17].

Jedním ze slibných směrů v léčbě CRPC je použití kombinované terapie s analogy somatostatinu (oktreotid) a dexamethasonem. Somatostatin hraje důležitou regulační roli ve fyziologické kontrole různých orgánů, včetně prostaty. Somatostatinové receptory a jejich analogy jsou potenciálními cíli v léčbě rakoviny prostaty. Analogy somatostatinu, jako je oktreotid, experimentálně inhibují růst karcinomu prostaty tím, že vyvíjejí nepřímé antihormonální (prostřednictvím zpětné vazby) a přímé antimitotické účinky spojené s inhibicí somatostatinových receptorů (Somatostatin Type Receptor, SSTR) typů 2–5 [18, 19].

Potenciální protinádorový účinek analogů somatostatinu může být spojen s inhibicí buněčného růstu a angiogeneze v nádoru, stejně jako se zvýšením intenzity apoptózy nádorových buněk. Inhibiční účinky na úrovni buněčného nádoru jsou pravděpodobně založeny na přímém působení, závislém na expresi somatostatinových receptorů nádorem, a na nepřímém působení, které je důležité při regulaci normálních buněk exprimujících somatostatinové receptory.

Přímé působení spočívá v inhibici intracelulárních tyrosinkináz vazbou na receptory SSTR-2 a SSTR-5 a snížení proliferace nádorových buněk.

Nepřímý účinek vyplývá z inhibice sekrece růstových faktorů, jako je inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1) a transformující růstový faktor (TGF). IGF-1 je produkován primárně v buňkách stromatu jater a prostaty. Až 1 % IGF-90 v krvi je vázáno na inzulinu podobný růstový faktor vázající protein typu 1 (IGFBP-3). Volný IGF-3, který se váže na odpovídající receptory umístěné na epiteliálních buňkách prostaty, stimuluje jejich růst a vývoj. Vlivem aktivátoru plazminogenu třídy urokinázy, který je produkován buňkami rakoviny prostaty, a také vlivem PSA dochází k štěpení IGFBP-1. To snižuje afinitu IGFBP-3 k IGF-3 a vytváří příznivé podmínky pro interakci IGF-1 s odpovídajícím receptorem, což vede k další progresi onemocnění [1]. Podávání analogů somatostatinu snižuje syntézu IGF-20 primárně v játrech [1]. Podávání dexametazonu snižuje biologickou dostupnost IGF-21 u metastatických kostních lézí [1, 22].

Somatostatin je inhibiční peptid s exokrinní, endokrinní, parakrinní a autokrinní aktivitou (izolován v roce 1973). Zahrnuje skupinu peptidů obsahujících 14 a 28 aminokyselin. V současné době je identifikováno nejméně 5 typů somatostatinových receptorů (SSTR 1–5) lokalizovaných na plazmatické membráně buněk. Buňky řady nádorů a jejich metastázy exprimují somatostatinové receptory s vysokou hustotou, výrazně převyšující jejich hustotu na buňkách normálních tkání. Nejvyšší exprese somatostatinových receptorů (typy 2 a 5) je pozorována v neuroendokrinních buňkách CRPC. Neuroendokrinní buňky jsou přítomny v normální tkáni prostaty a nacházejí se ve všech stádiích rakoviny prostaty (obrázek 1).

Neuroendokrinní buňky neproliferují, neobsahují androgenní receptory, jsou PSA-negativní a vylučují mnoho neuropeptidů, jako je chromogranin-A (obr. 2).

Existuje řada klinických studií, které prokázaly účinnost a bezpečnost použití analogů somatostatinu s dexamethasonem na pozadí kastrace vyvolané léky s analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) u pacientů s CRPC.

M. Koutsilieris a kol. (2001) ve studii zahrnující 11 pacientů s CRPC hodnotili účinnost kombinované terapie s triptorelinem (3,75 mg), dexamethasonem a lanreotidem (30 mg). U 8 z 11 (72,7 %) pacientů byl zaznamenán pokles PSA o 50 % a více. Všichni pacienti zaznamenali snížení intenzity bolestivého syndromu a zlepšení somatického stavu. Celkové přežití bylo 18 měsíců a celkový medián doby do progrese byl 7 měsíců [24].

V jiné práci M. Koutsilieris et al. (2004) hodnotili účinnost kombinované terapie s analogem GnRH, dexamethasonem a depotním oktreotidem (20 mg). U 33 z 38 pacientů (60,5 %) s CRPC byla pozorována klinická odpověď (snížení PSA o 50 % a více), stabilizace (zastavení růstu PSA) a progrese onemocnění (růst PSA) u 9 (21 %) resp. 7 (18,4, 47,7 %) pacientů, resp. U 12 % pacientů s klinickou odpovědí se PSA nesnížil na normální hodnoty. Medián doby do dosažení výchozí hodnoty PSA byl 7 měsíců, medián doby do progrese 18 měsíců a celkové přežití 25 měsíců [XNUMX].

M. A. Dimopoulos a kol. (2004) v randomizované studii zahrnující 40 pacientů s CRPC porovnávali účinnost polychemoterapie (estramustin, etoposid) s účinností kombinované terapie s diferelinem (3,75 mg), analogem somatostatinu lanreotidem (30 mg) a dexamethasonem. Pokles PSA o 50 % a více byl zaznamenán u 45 % a 44 % pacientů (p > 0,05). Částečná klinická odpověď na léčbu se objevila u 29 % a 30 % případů (p > 0,05). Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly ve změnách somatického stavu a intenzity bolestivého syndromu. Projevy hematologické toxicity byly pozorovány s významně vyšší frekvencí (80 % pacientů) ve skupině pacientů léčených chemoterapií. Porucha glukózové tolerance se vyvíjela častěji u pacientů užívajících hormonální terapii (22 % pacientů). Celkové přežití v první skupině bylo 18,8 měsíce, ve druhé – 18 měsíců (p> 0,05). Celkový medián doby do progrese byl 6, resp. 4 měsíce a u pacientů, u kterých došlo během léčby ke snížení PSA, to bylo 8 a 7,7 měsíce (p > 0,05). Autoři předpokládají, že nový typ kombinované léčby se zahrnutím analogu GnRH, analogu somatostatinu a dexametazonu má účinnost podobnou jako standardní chemoterapie, ale je významně lépe tolerován [26].

F. Di Siverio a kol. (2003) ve studii zahrnující 10 pacientů s CRPC hodnotili účinnost kombinované terapie s analogem GnRH, ethinylestradiolem a lanreotidem (30 mg). U 9 ​​z 10 pacientů (90 %) byla pozorována objektivní klinická odpověď (snížení PSA o 50 % nebo více). U 3 (30 %) pacientů byl zaznamenán pokles PSA na normální hodnoty. Všichni pacienti zaznamenali snížení intenzity bolestivého syndromu a zlepšení somatického stavu [27].

CS Mitsiades a kol. (2006) v randomizované studii zahrnující 38 pacientů s kastračně rezistentním metastatickým karcinomem prostaty porovnávali účinnost kyseliny zoledronové (Zometa) (skupina 1) s kombinovaným použitím depotního oktreotidu (20 mg), dexametazonu a Zomety (skupina 2). Všichni pacienti dostávali analogy GnRH. Klinická odpověď na léčbu (snížení PSA o 50 % a více) se objevila u 13 z 20 pacientů (65 %) ve 2. skupině. V 1. skupině nebyl pozorován pokles PSA. Autoři dospěli k závěru, že kombinovaná terapie je účinnější [28].

V roce 2010 B.Ya. Alekseev a kol. publikoval studii zahrnující 66 pacientů s CRPC. Účinnost kombinace dlouhodobě působícího analogu somatostatinu Octreotide Depot 20 mg s dexamethasonem byla hodnocena u pacientů před chemoterapií 1. linie (n = 36) au pacientů s progresí onemocnění po chemoterapii docetaxelem (n = 30). Průměrný počet léčebných cyklů ve skupině 1 byl 6,8 (1–15); ve 2. skupině – 5,9 (2–16). Pokles hladin PSA > 50 % a > 80 % v 1. skupině byl 38,9 %, resp. 16,7 %, ve 2. skupině – 26,7 %, resp. 6,7 %. Stabilizace hladiny PSA 41,7 % bylo dosaženo v 1. léčebné skupině a 53,3 % ve 2. skupině. Větší klinický efekt byl pozorován u pacientů, kteří předtím neabsolvovali cytotoxickou léčbu [29].

D.I. Ganov a S.A. V roce 2011 Varlamov publikoval výsledky terapie s použitím podobného režimu u 15 pacientů s CRPC. Pokles hladiny PSA byl zaznamenán u 60 % případů, stabilizace u 26,7 % a progrese u 13,3 % pacientů. Snížení gradace bolesti bylo zaznamenáno u 80 % pacientů. Celkový medián doby do progrese byl 8 měsíců [30]. Je třeba poznamenat, že tento léčebný režim je charakterizován uspokojivou snášenlivostí a nepřítomností závažných toxických vedlejších účinků. V tomto ohledu je použití tohoto režimu zvláště opodstatněné u starších pacientů s komplikovaným somatickým stavem.

Oktreotid na rozdíl od somatostatinu potlačuje sekreci růstového hormonu v mnohem větší míře než sekreci inzulinu. Zavedení oktreotidu není doprovázeno fenoménem hypersekrece hormonů mechanismem negativní zpětné vazby. Užívání Octreotide Depot je provázeno nižší frekvencí nežádoucích účinků než při použití krátkodobě působícího oktreotidu. Důvodem je stabilní koncentrace léčiva v krevním séru.

Shrneme-li výše uvedené, lze poznamenat, že u CRPC má androgenní deprivace společně s octreotidem depot a dexamethasonem přijatelný profil snášenlivosti a umožňuje dosáhnout objektivních a paliativních účinků ve více než 50 % případů. V symptomatické a doprovodné terapii je tedy vhodné použití dlouhodobě působících analog somatostatinu (depotní formy), což otevírá další možnosti pro medikamentózní léčbu onkologických pacientů.

• KLÍČOVÁ SLOVA: somatostatin, kastračně-refrakterní karcinom prostaty, oktreotidový depot