Sartans nebo ACE inhibitory, což je lepší

V současné době není pochyb o tom, že léková blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je hlavní léčebnou intervencí prakticky u všech kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Kardinální role RAAS při rozvoji a stabilizaci arteriální hypertenze (AH) je vysvětlována nejen vazokonstrikčními účinky tohoto systému, ale také aktivací širokého spektra neurohumorálních, metabolických, trofických, zánětlivých a oxidačních účinků vedoucích k těžké kardiovaskulární komplikace (SCC) (infarkt myokardu – IM, akutní cerebrovaskulární příhoda, městnavé srdeční selhání atd.).

Již více než 30 let se k léčbě hypertenze používají inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE). Historie vzniku antihypertenziv dokládá velkou pozornost výzkumníků k systému RAAS. Za posledních 30 let tak vstoupila do klinické praxe třetí třída léků, které tento systém inhibují na různých úrovních (ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin, inhibitory reninu).

Vývoj představ o RAAS. Vývoj představ o fungování RAAS nastal od pochopení jeho role jako cirkulujícího endokrinního systému k uznání jeho důležitosti v ochraně orgánů, metabolismu a aterogenezi. V polovině 80. let 1. století byla prokázána možnost syntetizovat angiotenzin II (ATII) lokálně na tkáňové úrovni. Následně byla prokázána existence RAS v různých tkáních (srdce, ledviny, mozek, nadledviny, cévní endotel aj.) a aktivace lokálních, tkáňových RAAS ve všech stadiích kardiovaskulárního kontinua [XNUMX].

Cirkulující (hormonální) RAAS — systém rychlé odezvy, který reguluje „rychlé“ procesy: hladinu krevního tlaku, objem extracelulární tekutiny, homeostázu elektrolytů (Na+). Tento systém je již dlouhou dobu dobře studován. Právě s jeho blokádou jsou spojeny antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Později otevřen a systematizován tkáně (místní) RAAS, které fungují podle „parakrinního“ nebo „autokrinního“ mechanismu a regulují pomalé procesy – přestavbu orgánů a systémů (hypertrofie, rozvoj fibrózy) a cytotoxické účinky. Organoprotektivní účinky ACE inhibitorů (kardio-, vazo-, nefroprotekce) jsou spojeny s blokádou tkáňového RAAS [1, 2].

V posledních letech byla prokázána přítomnost téměř všech složek RAAS uvnitř buněk různých tkání (kardiomyocyty, buňky hladkého svalstva cév, ledviny). ATII interaguje se svými receptory typu 1 umístěnými v lysozomech a jádrech. Aktivace intracelulární RAAS vede ke změnám v genové expresi a funkční aktivitě buněk. Blokáda tohoto systému ACE inhibitory je provázena změnami funkční aktivity buněk a je novým terapeutickým přístupem [3].

Jaké faktory je třeba vzít v úvahu při výběru ACE inhibitoru?

— Lipofilní vlastnosti drogy

Lipofilní ACE inhibitory blokují nejen cirkulující (hormonální), ale i „tkáňové“ RAAS. Lipofilní vlastnosti poskytují schopnost léku pronikat fosfolipidovou vrstvou buněčných membrán a vyvíjet intracelulární účinky.

— Doba trvání inhibice tkáňového a plasmatického RAAS

Vysoká afinita ke tkáni RAAS zajišťuje dlouhodobý účinek léku. Tato vlastnost také úzce souvisí s lipofilními vlastnostmi léčiv.

Perindopril je v tucích rozpustný, dlouhodobě působící inhibitor ACE. Bylo prokázáno, že lék významně snižuje aktivitu ACE v plazmě a cévách, včetně těch, které jsou fixovány na endotel a adventicii. Prestarium A díky své vysoké lipofilitě účinně potlačuje aktivitu všech „tkáňových“ RAAS a ovlivňuje jejich intracelulární složky, což zajišťuje jeho vysokou organoprotektivní účinnost. Prestarium A v cílové dávce (10 mg/den) má mezi ACE inhibitory nejvyšší tkáňovou specificitu. Jedinečnost molekuly prestaria A je její schopnost účinně blokovat tkáňové ACE a udržet tento efekt po dobu 24 hodin [3, 4] (Obr. 1).

ATII je hlavním efektorem RAAS. Terapeutická přitažlivost blokády RAAS je způsobena nahromaděním experimentálních a klinických údajů o dalších výhodách blokování účinků ATII. Řídí mnoho fyziologických procesů – krevní tlak (TK), aktivitu sympatiku, homeostázu iontů, buněčný růst, akumulaci kolagenu atd. Dále byly prokázány prooxidační, prozánětlivé účinky ATII se schopností kódovat proces cévního poškození a aterogeneze. Aktivace RAAS zvyšuje produkci volných radikálů částečně prostřednictvím aktivace membránově vázané NADH a NADPH oxidázy. Tyto enzymy jsou přítomny v endoteliálních buňkách, buňkách hladkého svalstva cév, fibroblastech a fagocytárních monocytech. Produkce volných radikálů se zvyšuje prostřednictvím různých cest, včetně aktivace xanthinoxidázy, autooxidace NADPH a suprese produkce antioxidačního enzymu superoxiddismutázy. Zvýšená produkce volných radikálů inaktivuje oxid dusnatý NO, což má za následek tvorbu peroxydusitanu, silného oxidačního činidla, které následně přispívá k vazokonstrikci a poškození vaskulárního endotelu. Navíc, jako silné prozánětlivé činidlo, ATII reguluje expresi mnoha redox-senzitivních cytokinů, chemokinů a růstových faktorů, které se podílejí na patogenezi aterosklerózy. Vlivem ATII dochází k oxidaci lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) makrofágy a zvyšuje se permeabilita cévní stěny. Jedním z efektů ATII je aktivace jaderného transkripčního faktoru, který stimuluje expresi cytokinů, chemoatraktantních proteinů a adhezních molekul, což potencuje adhezi monocytů k povrchu endotelu a jejich průnik do vaskulární intimy. Oxidační stres, zejména reaktivní formy kyslíku, je příčinou destrukce NO. ATII má mnoho opačných účinků než NO a v současnosti je uznáván jako jeho antagonista. Inhibice ACE obnovuje rovnováhu mezi dvěma vazoaktivními systémy, AII a NO [5–8] (Obr. 2).

ACE inhibitory jsou dvě možnosti ochrany orgánů. Antihypertenzní a organoprotektivní účinky ACE inhibitorů jsou spojeny nejen se snížením hladiny ATII, ale také se zvýšením hladiny bradykininu. Vasoprotektivní, antiproliferativní, antisklerotické vlastnosti, stejně jako akutní vazodilatační účinky inhibitorů ACE lze vysvětlit reakcemi závislými na endotelu způsobenými schopností inhibitorů ACE zabránit odbourávání bradykininu.

Bradykinin je silný stimulátor uvolňování endotel-dependentních relaxačních faktorů, jako je NO, hyperpolarizační faktor odvozený od endotelu a prostacyklin. Bradykinin v důsledku aktivace syntézy NO způsobuje vazodilataci, obnovuje funkční aktivitu endotelu a poskytuje antioxidační účinek. Zvýšení hladiny bradykininu vede k inhibici srdeční a cévní remodelace [9].

Jaké vlastnosti je třeba vzít v úvahu při výběru ACE inhibitoru?

– Optimální účinek na poměr bradykinin/ATII

Prestarium A má výhodu ve svém účinku na poměr bradykinin/ATII ve srovnání s jinými ACE inhibitory (Obr. 3).

Jedinečnost farmakologických vlastností prestaria A také vysvětluje celou řadu ochranných účinků – schopnost léku inhibovat procesy poškození cév a orgánů, obnovit narušenou funkci endotelu, stejně jako rovnováhu oxidačních a antioxidačních systémů. atd. [10].

Schopnost perindoprilu zpomalovat procesy cévního poškození a progresi aterosklerózy i korigovat endoteliální dysfunkci byla prokázána v řadě klinických studií, zejména v rámci doplňkových projektů studie EUROPA (PERSPECTIVE , PERTINENT). Ve studii PERTINENT bylo tedy na základě výsledků ultrazvuku s vysokým rozlišením (US) zaznamenáno významné zvýšení endotelově závislé dilatace a. brachialis [11]. Ve studii PERSPECTIVE, která zahrnovala 118 pacientů s ischemickou chorobou srdeční (CAD) z populace studie EUROPA, odhalilo použití intravaskulárního ultrazvuku významnou regresi nekalcifikovaných aterosklerotických plátů v koronárních tepnách u pacientů, kteří dostávali prestarium 10 mg navíc k aspirinu. a statin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze statin v kombinaci s aspirinem (str

– Vážení kolegové! Dnes jsme začali s kardiologií a opět se posouváme do této velmi zajímavé oblasti. Profesor Maxim Leonidovič Maksimov bude pokračovat v našem programu „Místo blokátorů receptoru angiotenzinu II v léčbě arteriální hypertenze“. Prosím, Maxime Leonidoviči.

Maxim Leonidovič Maximov, profesor:

– Dobrý večer, vážení kolegové! Domnívám se, že mé dnešní téma „Místo blokátorů receptoru angiotenzinu II v léčbě arteriální hypertenze“ by nemělo být v tak vysoké společnosti zahajováno s významem léčby arteriální hypertenze obecně. Všichni si dobře uvědomujeme závažnost problému léčby arteriální hypertenze a uvědomujeme si také nebezpečí tohoto onemocnění a rizika. Proto bych se rád zaměřil na ty léky, které jsou dnes nejmodernější a nejrelevantnější pro použití u této kategorie pacientů.

Blokátory receptoru angiotenzinu II patří do hlavní skupiny antihypertenziv spolu s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, thiazidovými a thiazidovými diuretiky a antagonisty vápníku. Rád bych ale poznamenal, že nejdůležitější je, že blokátory angiotenzinových receptorů patří mezi tři nejrelevantnější léky, které mohou pacienta nejen přitáhnout k dobrým výsledkům léčby, ale také prodloužit život pacienta, zlepšit prognózu pacienta s arteriální hypertenze, a to nejen s arteriální hypertenzí.

ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin a β-blokátory se dnes používají prakticky u každého kardiovaskulárního onemocnění.

Pokud budeme věnovat pozornost doporučením (ruským a evropským) pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze, uvidíme, že preferované indikace pro předepisování blokátorů angiotenzinových receptorů jsou prakticky na předním místě spolu s často používaným angiotensin-konvertujícím enzymové inhibitory. Indikace jsou mnohem příznivější ve srovnání s β-blokátory a antagonisty kalcia.

Seznámení s blokátory angiotenzinových receptorů jsme samozřejmě začali s jedinou indikací – kašlem při užívání ACE inhibitorů. Dnes mají sartany své vlastní výhody, své vlastní důkazní hodnoty, vlastní údaje z klinického výzkumu, které ukazují, že tato skupina léků má své vlastní nepostradatelné akcenty na každou z patologií. Vezměte si alespoň metabolický syndrom (diabetes mellitus), pozor na diabetickou i nediabetickou nefropatii a další onemocnění.

Doporučení pro výběr léků pro léčbu pacientů s arteriální hypertenzí. Když se podíváme na tuto tabulku, můžeme věnovat pozornost skutečnosti, že blokátory angiotenzinových receptorů – téměř ve většině klinických případů souběžné arteriální hypertenze můžeme zahájit léčbu touto skupinou léků spolu s ACE inhibitory, spolu s β-blokátory a do určité míry s thiazidovými diuretiky.

Antagonisté receptoru angiotenzinu II jsou dnes světovou špičkou mezi antihypertenzivy. Po mnoho let byly na předních pozicích léky jako antagonisté vápníku a ACE inhibitory. Ale dnes se nejbezpečnější a nejúčinnější léky pro léčbu arteriální hypertenze, které jsou proslulé nejen svým hlavním hypotenzním účinkem, ale také takzvanými vedlejšími účinky, stávají lídry na světovém trhu. Jedná se o kardioprotektivní, vazoprotektivní, cerebroprotektivní, nefroprotektivní účinky, které mohou být užitečné u dosti široké skupiny různých pacientů.

Mechanismus účinku sartanů je zásadně odlišný od ACE inhibitorů, i když na první pohled můžeme říci, že jsou si tyto léky dosti podobné. Jaký je rozdíl mezi sartany a ACE inhibitory? Skutečnost, že ACE inhibitory ovlivňují přeměnu angiotensinu I na angiotenzin II prostřednictvím angiotenzin-konvertujícího enzymu. Tím se snižuje obsah angiotenzinu II v krevní plazmě a tkáních. Ale sartany blokují receptory angiotensinu typu I, čímž, aniž by snižovaly hladinu angiotenzinu II, blokují jeho vstup na tento typ receptorů.

Vezměte prosím na vědomí, že spolu s ACE inhibitory, které nemusí být zcela schopné snížit koncentraci angiotenzinu II, který se objevuje prostřednictvím alternativních tkáňových cest. To je první rozdíl. Na druhou stranu sartany nesnižují množství angiotensinu II, který se váže na jiné typy angiotenzinových receptorů, zejména angiotenzinové receptory typu II, III a další.

Pokud se podíváte na účinky blokády receptorů AT 1, které snižují a neutralizují účinky blokády receptorů pro angiotenzin, jde o snížení projevů hypertrofie myokardu a snížení rizika rozvoje arytmií. Jedná se o vazoprotektivní účinek, zejména o snížení projevů vazokonstrikce, snížení aktivace peroxidace lipidů a snížení stimulace aterogeneze. Je třeba věnovat pozornost poklesu obecné neurohumorální regulace. A samozřejmě nefroprotektivní účinek, jako je: snížená retence tekutin a sodíku, zvýšený průtok krve ledvinami, snížený výskyt nefroangiosklerózy.

Na druhé straně β-blokátory otevírají dráhu excitace receptorů angiotenzinu II, kde se angiotenzin II plně projevuje v takových účincích, jako je zabránění aktivaci sympatoadrenálního systému, snížení inzulinové rezistence, blokování syntézy aldosteronu, prevence hypertrofie a fibrózy. V cévním řečišti je pozorována vazodilatace a zlepšení endoteliální funkce a je zabráněno rozvoji aterogeneze. Význam má i v nefroprotektivní funkci – vidíme pokles albuminurie, pokles tlaku v ledvinovém glomerulu, zvýšení natriurézy a také pokles nových případů diabetu 2. typu.

Valsartan je jedním z předních léků ve skupině blokátorů receptorů pro angiotenzin. Dnes je světovým lídrem mezi sartany. “Valsartan” je lék, který má za sebou poměrně vážnou historii jak z hlediska doby svého objevení a syntézy, tak z hlediska výzkumu, který byl a probíhá na tomto léku po celém světě. Dnes je Valsartan nejvíce studovaným blokátorem receptorů pro angiotenzin, před Telmisartanem a daleko před ostatními skupinami sartanů, jako je Lasortan, Candesartan a další sartany.

Dnes Valsartan prokázal svou pozitivní přítomnost ve více než 150 klinických studiích, kdy se mezinárodních randomizovaných klinických studií zúčastnilo téměř 100 1 pacientů. Proto lze s naprostou jistotou říci, že Valsartan je pro moderní kardiologii a terapii významný zájem. Na rozdíl od jiných sartanů a zejména ACE inhibitorů Valsartan nejvýrazněji blokuje účinky AT20 receptorů, 2 tisíckrát více než blokuje AT2 receptory. To znamená, že jde o vysoce selektivní blokátor receptoru angiotensinu typu XNUMX. Je to nekompetitivní léčivo, to znamená, že nemění svůj účinek v závislosti na hladině angiotenzinu II. A také jeho působení způsobuje dvouhodinovou přítomnost účinků blokování angiotenzinových receptorů, na rozdíl od ACE inhibitorů, které nemohou blokovat všechny cesty tvorby ATXNUMX. Tento účinek se také nazývá “účinek úniku inhibitoru ACE.” Můžeme jasně poznamenat, že sartany jsou jejich třídou, účinkem, ale „Valsartan“ zde má k dnešnímu dni největší důkazní základnu a největší body pro sledování účinnosti.

“Valsartan” jasně snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací, jako je mrtvice, jako jsou nové případy cukrovky. Pozor, jde o velmi zajímavá čísla. “Valsartan” vážně a výrazně snižuje riziko vzniku prvního a následného infarktu a mozkové mrtvice. Valsartan snižuje výskyt hospitalizací v důsledku anginy pectoris. Farmakodynamika a farmakokinetika valsartanu má také svá specifika. Při užívání sartanů nedochází k hypotenznímu účinku první dávky, proto je na začátku terapie zcela bezpečná. Je zcela bezpečný pro dlouhodobou terapii, zejména u starších pacientů. Náhlé vysazení valsartanu není doprovázeno rozvojem rebound hypertenze. Valsartan má dvě cesty vylučování: 70 % játry a 30 % ledvinami. V souladu s tím to bude také pozitivní vlastnost tohoto léku pro léčbu vysoce rizikových pacientů. Metabolismus jednoho ze známých generik “Valsartan” neprobíhá prostřednictvím systému cytochromu P450. Tím je zajištěno, že nedochází k žádným interakcím.

Rád bych tedy zdůraznil, že Valsartan a blokátory angiotenzinových receptorů jsou dnes nejen účinnými a bezpečnými léky v monoterapii, ale samozřejmě jsou tyto léky důležité a měly by být užívány v kombinaci s jinými hypertenzními léky, jako jsou thiazidová diuretika. A známe nejen kombinaci, ale i fixní kombinace těchto léků – to jsou léky kombinované s antagonisty vápníku dihydropyridinové řady, zejména s amlodipinem. Jsme si dobře vědomi fixních kombinovaných léků „Valsartan plus „Amlodipin“, „Valsartan plus nedihydropyridinoví antagonisté vápníku“. Zelené šipky v tomto diagramu označují racionální, kompletní kombinace, které nejenže mají schopnost významně snížit arteriální hypertenzi. Tyto kombinace se také vyznačují malým počtem nežádoucích účinků a hlavně jsou schopny výrazně snížit riziko kardiovaskulárních příhod a chránit cílové orgány před poměrně závažným poškozením, které je nebezpečné pro rozvoj arteriální hypertenze.

Krevní tlak zdravého člověka má denní vrcholy a poklesy a je zajímavé, že všechny sartany, a Valsartan zvláště, mají schopnost normalizovat denní rytmus krevního tlaku. Tento snímek představuje náš vlastní výzkum jednoho z generických léků Valsartanu, Valsacor, který ukazuje, že počet normálních profilů krevního tlaku podle denního sledování se zdá být poměrně významný ve srovnání s počtem patologických profilů. To neukazuje ani tak účinnost jako bezpečnost tohoto léku při každodenní léčbě pacientů po mnoho měsíců a let. Variabilita krevního tlaku také ovlivňuje prognózu léčby pacientů, podle toho můžeme pochopit, že “Valsartan” je schopen pozitivně upravit a snížit počet neregulovaných zvýšení tlaku. Je prokázáno, že variabilita krevního tlaku je faktorem, který určuje hmotu myokardu, hladiny kreatininu a změny na fundu v průběhu 7 let, tedy čím vyšší variabilita, tím vyšší poškození cílových orgánů. Pokud je lék schopen tuto variabilitu snížit, snížit tyto vrcholy poklesu a zvýšení krevního tlaku, pak vidíme jasný dopad na prognózu a stav cílových orgánů.

Co je pozitivní a proč jsem si pro dnešní prezentaci vybral jeden z hlavních generických léků “Valsartanu” – “Valsacor”? Faktem je, že spolu s údaji samotného Valsartanu má Valsacor své vlastní údaje z klinických studií, jako je použití Valsartanu u sportovců ve vzpírání, které ukazují především bezpečnost léku, normalizaci variability krevního tlaku. Žádný pacient nezaznamenal špatnou snášenlivost, což je samozřejmě charakteristické nejen pro třídu sartanů jako celek, ale zejména pro Valsartan.

Jako poslední snímek. trochu prolétnu. Rád bych zdůraznil nutnost kombinovat i tak účinnou třídu léků, jako jsou sartany, s jinými antihypertenzivy. Například hydrochlorothiazid. Bylo jasně prokázáno, že za prvé, kombinace jsou nejpřijatelnější u pacientů s vysokým rizikem II. a III. stadia arteriální hypertenze. Na druhou stranu přítomnost nejkombinovatelnější skupiny léků, kterými jsou thiazidová diuretika, můžeme říci, že fixní kombinace „Valsartan“ plus hydrochlorothiazid, fixní kombinace sartanů, dnes v zásadě s thiazidovými diuretiky pohodlí při použití pro pacienta, které určuje compliance. A samozřejmě pohodlnost titrace dávky, která určuje pohodlí i pro lékaře.

– Podívejte se, co píšou. “Je to hrozná kombinace, kombinace inhibitoru ACE a sartanu je hrozná.” Neříkáme, že je to dobře.

Maksimov M.L.:

– Nemluvili jsme o tom. Jsem připraven ukázat diapozitiv, byla tam kombinace s thiazidovými diuretiky, s antagonisty vápníku as nedihydropyridinovými antagonisty vápníku. Není racionální kombinovat sartany s ACE inhibitory. Byly publikovány články o kombinaci ACE inhibitorů se sartany v léčbě chronického srdečního selhání. Taková kombinace samozřejmě není indikována k léčbě ischemické choroby srdeční nebo arteriální hypertenze. naprosto s tebou souhlasím.

– Chci říci, také přidám, pojďme si o tomto tématu trochu promluvit. Hypotézy byly skutečně testovány, například ve studii ONTARGET, která je lepší? Zdálo by se, že pokud zablokujeme systém renin-angiotenzin-aldosteron na všech možných úrovních, získáme mnoho výhod, ale ne. Nezískáme žádné speciální výhody, i když je důležitá kombinace blokátorů aldosteronu, jako je speronolakton, a ACE inhibitorů nebo sartanů, zejména u pacientů se srdečním selháním. Podívejte se, jak zajímavé jsou některé senzační jevy. Zde jsou opět otázky. Řekněte mi, co říkáte na zvýšené riziko rakoviny u sartanů?

Maksimov M.L.:

– Zvýšené riziko rakoviny u sartanů je spíše pozůstatkem marketingových válek než vědeckými údaji. Dosud nebylo prokázáno ani potvrzeno riziko rakoviny u sartanů.

– Opět píší různí posluchači a diváci. Jaký je Váš postoj k současnému podávání ACE inhibitorů a sartanu?

Maksimov M.L.:

– U arteriální hypertenze se nedoporučuje předepisovat současně ACE inhibitory a sartany.

– Obdrželi jsme zprávu od Ismail-aly z Biškeku. Moc děkuji, nádherný program, hlavně sartany a moderní pohledy na nefroprotekci.