Renální amyloidóza: Příčiny, příznaky, léčba a prevence

Amyloidóza je skupina různých stavů charakterizovaných ukládáním nerozpustných fibril sestávajících z neagregovaných proteinů v extracelulárním prostoru. Tyto proteiny se mohou akumulovat lokálně, což způsobuje relativně málo příznaků, nebo v mnoha orgánech, což způsobuje závažné selhání více orgánů. Amyloidóza se může vyvinout jako primární ( de novo ) nebo sekundární, u různých infekčních, zánětlivých nebo maligních onemocnění. Diagnostikuje se na základě výsledků biopsie postižené tkáně; Amyloidogenní protein je typován pomocí řady imunohistologických a biochemických metod. Léčba závisí na typu amyloidózy.

• Etiologie |
• Klinické projevy |
• Diagnostika |
• Léčba |
• Předpověď |
• Základy |

Amyloidní fibrily sestávají z normálně rozpustných proteinů s nepravidelným prostorovým uspořádáním, které agregují za vzniku oligomerů a poté nerozpustných fibril. Mnoho normálních (divokého typu) a mutantních proteinů (amyloidogenní proteiny) je náchylných k takovému chybnému skládání a agregaci, což vede k široké škále příčin a typů amyloidózy.

Amyloidní depozita sestávají z malých (asi 10 nm v průměru) nerozpustných fibril, které tvoří kongofilní beta-skládané listy, které lze identifikovat rentgenovou difrakcí. Kromě fibrilárních proteinů obsahují amyloidní depozita sérovou P-složku a glykosaminoglykany.

Amyloidní depozita se barví růžově hematoxylinem a eosinem, obsahují sacharidové složky, které se barví barvivem s kyselinou jodovou (Schiff) nebo alciánovou modří, ale nejcharakterističtěji vykazují světle zelený dvojlom na mikroskopii s polarizovaným světlem po obarvení konžskou červí. Při pitvě mohou postižené orgány vypadat voskově.

Kromě produkce amyloidogenních proteinů je pro rozvoj amyloidózy pravděpodobně důležité i narušení normálních mechanismů odstraňování takto malformovaných proteinů. Samotná depozita amyloidu jsou metabolicky inertní, ale mechanicky ovlivňují orgány a brání jim v plnění jejich funkcí. Některé prefibrilární oligomery amyloidogenních proteinů však vykazují přímý cytotoxický účinek, který se stává důležitou složkou patogeneze onemocnění.

Etiologie amyloidózy

na systémová amyloidóza Cirkulující amyloidogenní proteiny tvoří depozita v různých orgánech. Mezi hlavní typy systémů patří

• AL (primární amyloidóza): způsobená získanou nadměrnou expresí lehkých řetězců klonálních imunoglobulinů
• AF (familiární amyloidóza): způsobená dědičností mutantního genu kódujícího protein se zvýšeným rizikem chybného skládání, nejčastěji transtyretin ( Ttr )
• ATTRwt (genetická transtyterinová amyloidóza divokého typu; dříve nazývaná senilní systémová amyloidóza nebo SSA): způsobená abnormálním skládáním a agregací atypických Ttr
• AA (sekundární amyloidóza): způsobená agregací reaktantu akutní fáze, sérového amyloidu A

Amyloidóza způsobená agregací beta-2-mikroglobulinu se může vyvinout během chronické hemodialýzy, ale její výskyt se snížil s použitím moderních vysokoprůtokových dialyzačních membrán. Existuje vzácná dědičná forma beta-2-mikroglobulinové amyloidózy způsobená mutací odpovídajícího genu.

Lokalizované formy amyloidózy jsou zřejmě způsobeny nikoliv ukládáním cirkulujících proteinů, ale lokální syntézou a ukládáním amyloidogenního proteinu (nejčastěji lehkých řetězců imunoglobulinů) v postiženém orgánu. Mezi běžně postižené oblasti patří centrální nervový systém (např. u Alzheimerovy choroby), kůže, horní nebo dolní dýchací cesty, plicní parenchym, močový měchýř, oči a mléčné žlázy.

AL amyloidóza (primární amyloidóza)

AL amyloidóza je způsobena nadměrnou produkcí lehkého řetězce amyloidogenního imunoglobulinu v monoklonálních plazmatických buňkách nebo jiných lymfoproliferativních poruchách B-lymfocytů. Lehké řetězce mohou také tvořit nefibrilární depozita v tkáních (onemocnění ukládání lehkých řetězců). Vzácně se amyloidní fibrily tvoří z těžkých řetězců imunoglobulinu (tzv. AH amyloidóza).

Obvyklá místa pro taková amyloidní depozita zahrnují kůži, nervy, srdce, gastrointestinální trakt (včetně jazyka), ledviny, játra, slezinu a krevní cévy. Plazmocytóza nízkého stupně podobná té, která se vyskytuje u mnohočetného myelomu, je obvykle pozorována v kostní dřeni, ale ve většině případů skutečný mnohočetný myelom (s kostní lýzou, hyperkalcémií, cylindrurií a anémií) chybí. V 10–20 % případů myelomu se však rozvine AL amyloidóza.

Amyloidóza AF (familiární amyloidóza)

AF je způsobena dědičností genu kódujícího mutantní sérový protein se zvýšeným sklonem k agregaci; Tento protein je obvykle aktivně produkován játry.

Sérové ​​proteiny, které mohou způsobit AF, zahrnují transtyretin (TTR), apolipoprotein A-I a A-II, lysozym, fibrinogen, gelsolin a cystatin C. Forma, pravděpodobně familiární, je způsobena sérovým proteinem leukocytárním chemotaktickým faktorem 2 (LECT2); Specifická zděděná genová mutace pro tento druhý typ však nebyla definitivně identifikována.

Nejběžnějším typem FS je amyloidóza zprostředkovaná TTR (ATTR). S amyloidózou bylo spojeno více než 130 genových mutací. Ttr . Nejběžnější mutace, V30M , je běžná v Portugalsku, Švédsku, Brazílii a Japonsku a mutace V122I se vyskytuje u přibližně 4 % černochů v Americe a Karibiku. Průnik a věk nástupu onemocnění jsou vysoce variabilní, ale stabilní v rámci jednotlivých rodin a etnických skupin (1).

ATTR způsobuje periferní senzorickou neuropatii, autonomní neuropatii, chronické onemocnění ledvin a kardiomyopatii. Syndrom karpálního tunelu obvykle předchází jiným neurologickým projevům onemocnění. Hyalinní depozita se mohou tvořit v důsledku produkce mutantního TTP retinálním epitelem nebo se mohou hromadit leptomeningeální depozita, protože buňky choroidálního plexu produkují mutantní TTP. Pokud je kardiomyopatie převládajícím projevem ukládání TTR v srdci, nazývá se transtyretinová amyloidní kardiomyopatie (ATTR-CM).

ATTR amyloidóza divokého typu (senilní systémová amyloidóza)

ATTRwt je způsobena agregací a ukládáním TTR divokého typu, primárně v srdci.

Stále častěji se zjišťuje, že divoký typ ATTR způsobuje infiltrativní kardiomyopatii u starších mužů. Přibližně 16 % pacientů s aortální stenózou, kteří podstoupí transkatétrovou náhradu aortální chlopně (2) a 13 % pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), má také transtyretinovou amyloidní kardiomyopatii, zde označenou jako wATTR-CM pro depozici TTR divokého typu v srdci (3). Projevy amyloidu ATTRwt v měkkých tkáních, včetně syndromu karpálního tunelu, ruptury interdigitální šlachy, natržení rotátorové manžety a spinální stenózy, mohou předcházet klinické manifestaci infiltrativní kardiomyopatie o roky.

Genetické a epigenetické faktory způsobující ATTRwt nejsou známy. Vzhledem k tomu, že amyloidóza ATTRwt i AL mohou způsobit kardiomyopatii a protože u pacientů v této věkové skupině mohou být pozorovány amyloidogenetické monoklonální gamapatie, je důležité přesně typ amyloidu, aby nedošlo k nevhodné léčbě ATTRwt chemoterapií (která se používá k léčbě AL).

AA amyloidóza (sekundární amyloidóza)

Tato forma amyloidózy se vyvíjí s různými infekcemi, zánětlivými onemocněními nebo maligními nádory a je způsobena agregací izoforem reaktantu akutní fáze zánětu – sérového amyloidu A.

Běžné kauzální infekce včetně

Predisponující faktory pro zánětlivé procesy včetně

• revmatoidní artritida
• Juvenilní idiopatická artritida
• Crohnova choroba
• Dědičné syndromy intermitentní horečky, jako je familiární středomořská horečka
• Castlemanova nemoc

Zánětlivé cytokiny (např. interleukin [IL]-1, tumor nekrotizující faktor [TNF], IL-6) produkované při těchto onemocněních nebo ektopicky nádorovými buňkami stimulují tvorbu sérového amyloidu A (SAA) v játrech.

U AA amyloidózy jsou postiženy především ledviny, slezina, játra, nadledviny a lymfatické uzliny. Na patologickém procesu se v pozdních stádiích onemocnění podílí srdce nebo periferní a autonomní nervy.

Lokalizovaná amyloidóza

Lokalizovaná amyloidóza mimo mozek je nejčastěji způsobena ukládáním klonálních lehkých řetězců imunoglobulinu uvnitř mozku, převažuje amyloid beta protein;

Lokalizovaná depozita amyloidu se obvykle nacházejí v dýchacích cestách a plicní tkáni, močovém měchýři a močovodech, kůži, mléčných žlázách a očích. Vzácně je amyloidóza způsobena jinými lokálně syntetizovanými proteiny, jako jsou izoformy keratinu, které se mohou ukládat lokálně v kůži. Klonální lehké řetězce imunoglobulinu produkované lymfoidní tkání asociovanou se sliznicí v gastrointestinálním traktu, dýchacím traktu a močovém měchýři mohou způsobit lokalizovanou AL v těchto orgánech.

Depozita beta-amyloidního proteinu v mozku přispívají k rozvoji Alzheimerovy choroby nebo cerebrovaskulární amyloidní angiopatie. Jiné proteiny produkované v centrálním nervovém systému mohou být také narušeny při jejich skládání, agregaci a poškození neuronů, což vede k rozvoji neurodegenerativních onemocnění (např. Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba).

Etiologické odkazy

1. 1. Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* srdeční amyloidóza: autosomálně dominantní kardiomyopatie závislá na věku, která je příliš častá na to, aby byla přehlížena jako příčina významného srdečního onemocnění u starších Afroameričanů. Genet Med 19(7):733-742, 2017. doi:10.1038/gim.2016.200
2. 2. Fabbri G, Serenelli M, Cantone A a kol.: Transthyretinová amyloidóza u aortální stenózy: klinické a terapeutické důsledky. Eur Heart J Suppl 23(Suppl E):E128-E132, 2021. doi:10.1093/eurheartj/suab107
3. 3. Magdi M, Mostafa MR, Abusnina W, et al: Systematický přehled a metaanalýza prevalence transtyretinové amyloidózy u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí. Am J Cardiovasc Dis 12(3):102-111, 2022. PMID: 35873185

Příznaky a známky amyloidózy

Symptomy a známky systémové amyloidózy jsou nespecifické, což často vede ke zpoždění diagnózy. Zvláště vysoké podezření na amyloidózu vzniká u progresivních multisystémových onemocnění.

Ukládání amyloidu v ledvinách se obvykle vyskytují v glomerulárních membránách, což vede k proteinurii, ale asi v 15 % případů jsou postiženy tubuly, což vede k azotemii s minimální proteinurií. Tyto procesy mohou progredovat až do rozvoje nefrotického syndromu s těžkou hypoalbuminémií, edémem a anasarkou nebo v konečném stádiu selhání ledvin.

Na poškození jater je pozorováno jeho bezbolestné a někdy významné zvýšení. Testy jaterních funkcí typicky prokazují intrahepatální cholestázu s vysokými hladinami alkalické fosfatázy a později bilirubinu, i když žloutenka se vyvine jen zřídka. V některých případech se portální hypertenze rozvíjí s jícnovými varixy a ascitem.

Léze dýchacích cest a hrtanu má za následek dušnost, chrapot, sípání, hemoptýzu nebo obstrukci dýchacích cest.

Infiltrace myokardu způsobuje rozvoj restriktivní kardiomyopatie a v konečném důsledku vede k poruše diastolické funkce a rozvoji srdečního selhání; Jsou možné intrakardiální blokády nebo arytmie. Často se vyvíjí hypotenze.

Často je přítomna AL amyloidóza a ATTR periferní neuropatie s paresteziemi na rukou a nohou. Autonomní neuropatie může způsobit ortostatickou hypotenzi, erektilní dysfunkci, poruchy pocení, retenci moči a poruchy gastrointestinální motility.

Cerebrovaskulární amyloidní angiopatie častěji vede k rozvoji spontánního krvácení do mozku, ale u některých pacientů mohou být neurologické příznaky krátké a přechodné.

Amyloidní depozita v gastrointestinálním traktu může narušit pohyblivost jícnu, tenkého a tlustého střeva. Možná je atonie žaludku, poruchy vstřebávání, krvácení nebo střevní pseudoobstrukce. Makroglossie je běžně pozorována u AL amyloidózy.

Infiltrace amyloid v měkkých tkáních obvykle předchází klinickému projevu ATTRwt amyloidní kardiomyopatie. Mezi projevy amyloidózy v měkkých tkáních patří syndrom karpálního tunelu, spoušťový prst, ruptura šlachy bicepsu a spinální stenóza.

Renální amyloidóza — je onemocnění, při kterém dochází v těle k metabolické poruše, nerozpustný protein, amyloid, se začíná hromadit v ledvinách a následkem toho dochází ke ztrátě funkce ledvin.

Co způsobuje amyloidózu ledvin

Mezi suspektní příčiny renální amyloidózy patří porucha plazmatických buněk (zodpovědných za produkci amyloidů) a dědičná predispozice.

Rizikové faktory

Riziková skupina je:

• pacienti, jejichž příbuzní trpěli renální amyloidózou;
• pacienti s lupusem, sarkomem, rakovinou, leukémií, ankylozující spondylitidou, revmatoidní artritidou;
• lidé starší 65 let.

Příznaky a klinický obraz renální amyloidózy

Vzhledem k tomu, že akumulace amyloidů je dlouhodobý proces, onemocnění se může vyvíjet po několik desetiletí. Proto má každá fáze onemocnění své vlastní příznaky.

V počáteční fázi renální amyloidózy nejsou prakticky žádné příznaky, kromě toho, že se v moči objevuje bílkovina.

S hromaděním nerozpustného proteinu se projevy renální amyloidózy stávají výraznějšími: objevují se otoky obličeje, končetin a nakonec všech orgánů a tkání.

V konečném, nevratném stádiu je onemocnění charakterizováno vysokou koncentrací toxinů. Celkový stav pacienta se výrazně zhoršuje. Je pozorována slabost, bolesti hlavy, nepřítomnost mysli, závratě, může se objevit strnulost a kóma.

Mezi běžné příznaky renální amyloidózy patří:

• hojný, častý výdej moči (až 10 litrů za den);
• skoky krevního tlaku (od nízkého k vysokému);
• červené zbarvení moči;
• přibírání na váze.

Důvody pro tvorbu amyloidů v první fázi onemocnění nejsou známy. Vývoj sekundární amyloidní dystrofie je způsoben narušením imunitního systému. To je usnadněno chronickými onemocněními: plicní tuberkulóza, osteomyelitida, malárie, lymfogranulomatóza, syfilis, revmatoidní artritida. Senilní amyloidóza je důsledkem metabolických poruch.

Jaký lékař léčí renální amyloidózu

Amyloidózu ledvin léčí nefrolog.

Diagnóza renální amyloidózy

V časných stádiích je diagnostika renální amyloidózy obtížná.

V tomto ohledu je velký význam přikládán laboratorním testům, které mohou prokázat patologické změny v raných stádiích. Instrumentální studie pomáhají identifikovat další příznaky patologie a potvrdit diagnózu.

Metody diagnostiky

K vyšetření orgánů se používají instrumentální, funkční a laboratorní diagnostické metody. Provádí se zejména: biopsie, RTG vyšetření, EKG, funkční klinické testy, echokardiografie, punkce ledviny a podkoží.

Laboratorní diagnostika zahrnuje testy na renální amyloidózu: krev (celková, biochemická), moč, genetický rozbor.

Léčebný režim amyloidózy ledvin

Renální amyloidóza je obtížně léčitelná. Je nemožné zcela zbavit tělo nerozpustných bílkovin pomocí léků a fyzioterapeutických postupů. Ale včasná návštěva lékaře pomůže zabránit nevratnému poškození ledvin.

Hlavní metody léčby a kontraindikace

Léčba patologie se provádí pomocí řady metod.

léčení, jehož účelem je snížit množství nerozpustného proteinu a omezit jeho dopad na orgány, zahrnuje použití: cytostatik (methotrexát, cyklofosfamid), diuretik, adstringentů (dusičnan bismutitý, adsorbenty), hormonálních léků (Prednisolon), anti- protizánětlivé léky, multivitaminy, imunosupresiva (Melphalan)). Používá se také transfuze plazmy. Léčbu renální amyloidózy v konkrétním případě určuje ošetřující lékař s přihlédnutím k její příčině, stadiu a dalším faktorům.

dietoterapie u této patologie je založena na následujících principech: minimalizace konzumace kuchyňské soli a tekutin, omezení konzumace potravin bohatých na bílkoviny a sacharidy, vyhýbání se koření a potravinám obsahujícím kasein.

Chirurgická léčba Předepsáno v těžkých případech. Chirurgická intervence se provádí, když je nutná drenáž (u plicního abscesu) nebo transplantace ledviny.

Metoda “umělé ledviny”. používá se při zástavě funkce ledvin. Hlavním cílem dialýzy je očistit krev od toxinů.

Možné komplikace

Pokud se amyloidóza ledvin neléčí, komplikace mohou být katastrofální. Hromadění nerozpustných bílkovin v těle vede k nevratným procesům: narušení funkce ledvin, kontaminaci toxiny a smrti.

Preventivní opatření pro renální amyloidózu

Komplex opatření pro prevenci renální amyloidózy zahrnuje:

• léčba nemocí, které přispívají k tvorbě nerozpustných proteinů;
• speciální výživa vyvinutá ošetřujícím lékařem;
• snížení fyzické aktivity;
• přestat kouřit a pít alkohol;
• vyloučení dlouhodobého užívání léků.