Paraneoplastický syndrom: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Paraneoplastická nefropatie — je poškození filtračního aparátu ledvin způsobené metabolickými a imunologickými poruchami u onkologických onemocnění. Projevuje se slabostí, otoky, hypertenzí, tíhou a bolestí v bederní oblasti, uvolňováním zpěněné moči, hubnutím, horečkou, artralgií a studenými prsty. Diagnostikuje se pomocí laboratorních metod, vylučovací urografie, nefroscintigrafie, ultrazvukového a ultrazvukového dopplerovského zobrazení ledvin a punkční biopsie. Léčba zahrnuje ozařování, chirurgii a chemoterapii základního onemocnění v kombinaci se symptomatickými prostředky a metodami (antiedematózní, antihypertenziva, dialýza).

ICD-10

N15.8 Jiná specifikovaná tubulointersticiální onemocnění ledvin

• Příčiny
• Patogeneze
• Příznaky paraneoplastické nefropatie
• Komplikace
• diagnostika
• Léčba paraneoplastické nefropatie
• Prognóza a prevence
• Ceny za ošetření

Přehled

Různé varianty paraneoplastické nefropatie jsou detekovány u 2–15 % pacientů trpících zhoubnými nádory. U 20–45 % předchází výskyt dysfunkce ledvin u 40–55 % pacientů, poškození ledvin je diagnostikováno současně s průkazem neoplazie, komplikuje průběh; rakovina.

Charakteristickým znakem paraneoplastického poškození glomerulů je nepřítomnost přímého dopadu novotvaru na renální tkáň – mechanický tlak, invaze nádoru, metastatické léze. Základem rozvoje patologického procesu je vliv nádorových antigenů, cytokinů a dalších produktů produkovaných neoplazií.

Příčiny

Nespecifické poškození renálního parenchymu je pozorováno u solidních novotvarů (rakovina žaludku, plic, prostaty, ledvin, brzlíku, vaječníků atd.), lymfoproliferativních nádorů (lymfogranulomatóza, non-Hodgkinovy ​​lymfomy, chronická lymfocytární leukémie), plazmy buněčné dyskrazie (asymptomatické a mnohočetné myelomy). Specialisté v oblasti klinické onkourologie identifikují následující faktory, které přispívají k rozvoji paraneoplastických procesů v ledvinách:

• Srážení imunitních komplexů. Maligní neoplazie slouží jako zdroj antigenů, na které tělo vytváří specifické protilátky. Vzniklé imunitní komplexy jsou schopny usadit se na bazální membráně glomerulu a poškodit ji. U řady pacientů s nespecifickou nádorovou nefropatií je renální antigen RTE a embryonální nádorový antigen stanoven v renálním parenchymu. Příčinou imunokomplexní paraneoplastické glomerulonefritidy může být mutovaný protein P53, který je detekován u různých forem rakoviny.
• Zvýšená peroxidace lipidů. Onkotransformace buněk, tvorba a růst nádorů jsou často spojeny se systémovým zvýšením počtu volných radikálů a současným potlačením antioxidační ochrany. Pod vlivem peroxidovaných lipidů se zintenzivňují procesy destruktivní membrány, které usnadňují uvolňování endogenních antigenů. Kromě toho vstup produktů volných radikálů do proximálních tubulů přispívá k neimunitnímu poškození parenchymu, což zhoršuje paraneoplastické procesy imunitního komplexu.
• Paraproteinemické glomerulární poškození. Buňky některých hematologických nádorů produkují lehké paraproteiny s amyloidními fibrilami ve svém složení, jejichž ukládání v ledvinách je doprovázeno rozvojem glomerulopatie. V 5–10 % případů je paraneoplastický proces spojen s monoklonální, méně často polyklonální kryoglobulinémií. Řada novotvarů, především žláz s vnitřní sekrecí, produkuje molekuly amyloidních prekurzorů, které, když se dostanou do ledvinových glomerulů, také vyvolávají rozvoj paraneoplastické amyloidózy.

Patogeneze

Mechanismus rozvoje paraneoplastické nefropatie závisí na typu nádoru, který nefrologickou patologii způsobil. U pacientů se solidními novotvary je patogeneze onemocnění založena na poškození glomerulárního aparátu imunitními a autoimunitními komplexy. Destrukce nádorové tkáně je doprovázena uvolněním velkého množství antigenů a jejich vazbou na specifické IgG a IgM.

Výsledné imunitní komplexy se ukládají na glomerulárních membránách, což vyvolává rozvoj paraneoplastické membránové nebo mesangiokapilární glomerulonefritidy a méně často minimální změny v glomerulech (lipoidní nefróza). Při vysoké afinitě nádorových antigenů ke strukturním složkám bazálních membrán a jejich vazbě na kapilární stěnu glomerulů může docházet k tvorbě imunitních komplexů in situ.

U renálního karcinomu a hematologických nádorů je základem patogeneze depozice amyloidní látky v intersticiální tkáni ledvinových pyramid, v blízkosti glomerulů a v samotných bazálních membránách. Morfologickým substrátem pro tvorbu amyloidu jsou prekurzorové proteiny – nádorové paraproteiny (monoklonální imunoglobuliny, lehké A-řetězce imunoglobulinů) a lokální amyloid stromatu endokrinních nádorů. Typicky vede ukládání glomerulopatických lehkých řetězců k rozvoji AL amyloidózy, ale je také možné poškození tubulárního aparátu tubulopatickými lehkými řetězci, což má za následek Fanconiho syndrom.

Příznaky paraneoplastické nefropatie

Poškození glomerulů se zpočátku klinicky neprojevuje. Prvními příznaky onemocnění jsou často pocit neustálé únavy, rychlá únavnost i při menší námaze, bledost a hubnutí. Následně se objevují stížnosti na sucho v ústech, žízeň, periodickou tupou, tahání, bolestivou bolest v bederní oblasti, zvýšení objemu moči a její pěnivost. V pozdějších stádiích nefropatie vzniká volný „ledvinový“ edém, který je nejvýraznější ráno a je lokalizován především na obličeji ve formě „vaků pod očima“. Při výrazném zadržování tekutin se otok může rozšířit po těle.

Významná renální dysfunkce je indikována přetrvávajícím, terapeuticky odolným zvýšením krevního tlaku do vysokých hodnot. Mohou se objevit další paraneoplastické příznaky: u 46,4 % pacientů se objeví horečka, u 17,1 % se rozvine artralgie, u 7,1 % se rozvine zvětšené lymfatické uzliny (kromě pacientů s lymfomy) a méně často Raynaudův syndrom se studenými prsty, tromboflebitida a kožní trofické poruchy, fialová vyrážka , zvětšená játra a slezina.

Komplikace

Změny v biochemickém složení moči zvyšují riziko rozvoje dalších urologických onemocnění – ascendentní infekce (uretritida, cystitida, pyelonefritida), urolitiáza. Nejzávažnější komplikací paraneoplastické nefropatie je rychle progredující chronické selhání ledvin vedoucí k rozvoji anémie, koagulopatie, osteopatie, uremické pneumonie, periferní polyneuropatie a psychotických poruch. Kvůli zhoršení imunosuprese, charakteristické pro nádorové procesy, jsou takoví pacienti náchylnější k těžkým infekcím, včetně infekčního toxického šoku.

diagnostika

Diagnostické pátrání po podezření na paraneoplastickou nefropatii je zaměřeno na laboratorní a instrumentální ověření poškození ledvinné tkáně a identifikaci onemocnění, které spustilo nástup patologického procesu. Plán vyšetření zahrnuje následující metody diagnostiky nefrotického syndromu a strukturálních změn v parenchymu:

• rozbor moči. Mezi známky poškození glomerulů patří dynamicky se zvyšující zvýšení hladiny proteinů, přítomnost vyplavených erytrocytů, granulárních a hyalinních cylindrů a střední počet leukocytů. Pro posouzení filtrační a koncentrační kapacity ledvin je studie doplněna o nefrologický komplex, Rebergovy a Zimnitského testy.
• Biochemický krevní test. Studie potvrzuje narušení filtrace a vylučování produktů metabolismu bílkovin: zvyšuje se hladina kreatininu, kyseliny močové a močoviny v séru. Zvýšení proteinurie přispívá k rozvoji hypoalbuminémie a dysproteinémie. Také se obvykle zvyšuje obsah kyselin sialových, seromukoidu a cholesterolu v krvi.
• Nefroscintigrafie. Analýza dynamiky uvolňování nefrotropních radiofarmak parenchymem ledvin odhaluje symetrické snížení funkční kapacity orgánu v důsledku poškození glomerulů. Doplňkem nebo alternativou dynamické scintigrafie ledvin je vylučovací urografie, která zjišťuje poruchy prokrvení a renální dysfunkci.
• Biopsieledvinový parenchym. Punkční biopsie ledviny s následným histologickým vyšetřením biopsie je nejpřesnější metodou pro identifikaci morfologických změn charakteristických pro poškození glomerulárního aparátu. Studie identifikuje známky amyloidózy i glomerulonefritidy, které mají paraneoplastickou genezi.

K posouzení anatomické struktury, velikosti a charakteristik průtoku krve lze provést ultrazvuk ledvin a ultrazvukové dopplerovské zobrazení renálních cév. Ve složitých diagnostických případech je možné využít tomografické metody (CT, MSCT, MR urografie). Při obecném krevním testu na paraneoplastickou nefropatii se stanoví mírné nebo významné zvýšení hladiny leukocytů, zvýšení ESR a snížení obsahu erytrocytů a hemoglobinu.

Často jsou narušeny ukazatele humorální imunity: je detekována hladina komplementu C3, imunoglobuliny všech tříd, kryoglobuliny, C-reaktivní protein a cirkulující imunitní komplexy. K detekci maligní neoplazie, která vyvolala paraneoplastický proces, se používá široká škála laboratorních, histologických, radiologických, tomografických a endoskopických studií.

Diferenciální diagnostika se provádí u renální amyloidózy a glomerulonefritidy nenádorové geneze, jiných typů nefropatie, pyelonefritidy, urolitiázy, renálního karcinomu a kardiovaskulární patologie. Kromě urologa, nefrologa a onkologa je pacient konzultován kardiologem, pneumologem, gastroenterologem, onkohematologem, proktologem, infekčním specialistou a podle indikace dalšími specializovanými specialisty.

Léčba paraneoplastické nefropatie

Etiopatogenetický přístup zahrnuje chirurgickou, radiační a chemoterapeutickou eradikaci solidní maligní neoplazie a dosažení remise v průběhu onkohematologického onemocnění. Imunosupresivní léky, často používané k léčbě jiných forem nefropatie, jsou v paraneoplastickém procesu neúčinné. S ohledem na závažnost stavu pacienta je předepsána symptomatická terapie. K odstranění projevů nefrotického syndromu se používají následující skupiny léků:

• Saluretika a draslík šetřící diuretika. Zvýšením diurézy je možné snížit závažnost edémového syndromu a snížit krevní tlak. U terapeuticky rezistentních stavů jsou preferována thiazidová léčiva, předepisována vysoce účinná kličková diuretika (deriváty kyseliny etakrynové, sulfamidy). Při absenci renálního selhání je přijatelná kombinace saluretik se spironolaktony a deriváty pteridinu. Pacientům užívajícím diuretika se doporučuje sledovat hladiny draslíku v krvi.
• Antihypertenziva. Léky volby jsou neselektivní β-blokátory, které prakticky neovlivňují renální prokrvení, filtrační funkce a koncentraci moči, ale zároveň snižují minutový objem krve a sekreci reninu. S omezenou frekvencí se používají u paraneoplastické nefropatie komplikované terminálními stádii chronického selhání ledvin. Ke snížení krevního tlaku při selhání ledvin se používají centrálně působící antiadrenergní látky s antispasmodickým účinkem, α1-adrenergní blokátory a antagonisté vápníku.

Kromě toho jsou předepsány doplňky vápníku a multivitaminové komplexy. Objevení se zvyšujících se příznaků selhání ledvin slouží jako základ pro provádění hemodialýzy, hemodiafiltrace a méně často peritoneální dialýzy. Transplantace ledvin se obvykle neprovádí. Medikamentózní léčba paraneoplastických variant nefropatie je doplněna dietní korekcí. Pacientům se doporučuje omezit příjem soli a bílkovin a vyloučit ze stravy extraktivní látky.

Prognóza a prevence

Výsledek onemocnění je určen formou a stádiem maligního procesu, účinností protinádorové léčby a závažností proteinurie. Prognóza paraneoplastické nefropatie je vždy považována za závažnou, ale úspěšná terapie neoplazie umožňuje dosáhnout nejen stabilní remise nefrologické patologie, ale v některých případech i reverzního rozvoje morfologických změn.

Primární prevence paraneoplastické glomerulonefritidy a amyloidózy nebyla vyvinuta. Vzhledem k sekundární povaze procesu se doporučují pravidelné preventivní prohlídky u specializovaných specialistů se screeningem možné onkopatologie, aby se zabránilo poškození glomerulárního aparátu.

Literatura
1. Klinická nefrologie / ed. Tareeva E.M. — 2000.
2. Nefropatie: učební pomůcka / Malaeva E.G. a další – 2017.

3. Nefropatie u zhoubných novotvarů (přednáška) / Kolina I.B., Bobkova I.N. // Almanach klinické medicíny. – 2014.

4. Onemocnění ledvin ve vyšších věkových skupinách / Kryukov N.N., Kochetkov S.G., Kiseleva G.I., Gubareva I.V., Tetyanetz S.S., Baybursyan E.D., Germanova O.A., Titova Yu.F. – 2012.