Nízký prolaktin u žen a způsoby, jak jej normalizovat pomocí léků

Jednou z příčin nenádorové hyperprolaktinémie je užívání řady léků. S hyperprolaktinemií jako vedlejším účinkem medikamentózní terapie se ve své praktické práci setkávají lékaři různých odborností: kardiologové, gastroenterologové, endokrinologové, neurologové, ale nejčastěji ji pozorujeme v praxi psychiatra při léčbě pacientů psychofarmaky. V posledních letech došlo ke zvýšení frekvence předepisování antidepresiv a antipsychotik v souvislosti s post-COVID syndromem, úzkostí a stresem způsobeným pandemií nové koronavirové infekce. Existuje také predispozice k rozvoji hyperprolaktinémie při užívání neuroleptik kvůli genetickým vlastnostem pacientů. V současné době ve světě neexistuje žádný zavedený obecný algoritmus pro diagnostiku a léčbu hyperprolaktinémie vyvolané léky. Článek na základě přehledu zahraniční i domácí literatury podrobně rozebírá mechanismy vývoje a různé přístupy ke korekci iatrogenní (léky indukované) hyperprolaktinémie, hodnotí prolaktogenní aktivitu neuroleptik a navrhuje algoritmy pro sledování prolaktinu a jeho korekci hyperprolaktinemie s použitím agonistů dopaminu. Vedení takových pacientů musí být často projednáno s týmem odborných lékařů.

Klíčová slova

Pro citaci:

Dzeranova L.K., Vorotniková S.Yu., Shutova A.S., Pigarova E.A., Evloeva M.I. Léky indukovaná hyperprolaktinémie: mechanismus vývoje, znaky diagnostiky a léčby. Obezita a metabolismus. 2023;20(3):251-258. https://doi.org/10.14341/omet13036

Citace:

Dzeranova LK, Vorotnikova SY, Shutova AS, Pigarova EA, Yevloyeva MI Léky indukovaná hyperprolaktinémie: mechanismus vývoje, znaky diagnostiky a léčby. Obezita a metabolismus. 2023;20(3):251-258. (V ruštině.) https://doi.org/10.14341/omet13036

ÚVOD

Prolaktin je polypeptidový hormon o molekulové hmotnosti 23 kDa, secernovaný laktotrofy předního laloku hypofýzy [1] v cirkadiánním rytmu s frekvencí 4 až 14 pulzů se zvýšením jejich amplitudy během spánku a poklesem po probuzení [ 2]. Prolaktin uplatňuje své účinky prostřednictvím receptorů patřících do superrodiny cytokinových receptorů typu 1 [3]. Hlavní úlohou prolaktinu je stimulace laktace proliferací a diferenciací buněk mléčné žlázy [4][5]. Dopamin je hlavním faktorem inhibujícím sekreci prolaktinu prostřednictvím D systému.₂-receptory (D₂R), lokalizované na membránách laktotrofů. Po navázání na receptory je dopamin internalizován a zvyšuje lysozomální degradaci prolaktinu v sekrečních granulích, čímž se snižuje objem vylučovaného prolaktinu [6–8].

Hyperprolaktinémie je přetrvávající nadměrné zvýšení hladiny prolaktinu v krevním séru. Syndrom hyperprolaktinémie je komplex příznaků, který se vyskytuje na pozadí hyperprolaktinémie, jejímž nejcharakterističtějším projevem jsou poruchy reprodukčního systému [9]. Zvýšení hladin prolaktinu v důsledku farmakoterapie se ve většině případů pohybuje v rozmezí 25–100 ng/ml, ale některé léky, jako je metoklopramid, risperidon a fenothiaziny, mohou zvýšit hladiny prolaktinu až na 200 ng/ml nebo více.

Hyperprolaktinémie se vyskytuje jako vedlejší účinek terapie různými léky, jejichž vysazení nebo nahrazení není vždy možné, zejména v praxi psychiatrů (~30–70 % případů) [10], a často zůstává nediagnostikována kvůli absenci výrazných klinických příznaků, pokračující systémový účinek negativní dopad na tělo a zhoršení kvality života pacienta. Taktika řízení této kohorty pacientů, vhodnost a přístupy k léčbě iatrogenní hyperprolaktinémie nejsou v současné době jednoznačně definovány, neexistuje jednotný algoritmus pro diagnostiku a vyšetření před zahájením specifické terapie nebo během jejího podávání [11]. V tomto článku budeme podrobněji zkoumat mechanismus vývoje hyperprolaktinémie na pozadí užívání různých skupin léků.

NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTICKÉ DROGY/APD).

Neuroleptika jsou hlavní skupinou léků používaných v klinické praxi již více než 70 let k léčbě mnoha duševních onemocnění: schizofrenie, schizoafektivních a bipolárních poruch atd. Postupem času došlo k rozsáhlému nárůstu předepisování antipsychotik: jsou široce používány nejen v psychiatrické praxi, ale i při léčbě somatických pacientů trpících nemocemi s psychosomatickou složkou, úzkostnými a depresivními stavy [12]. Zvláštností neuroleptické terapie je, že léky je nutné užívat téměř celý život. Cílem pro realizaci účinků neuroleptik jsou dopaminové receptory. Zvýšení hladiny prolaktinu je způsobeno blokádou dopaminových receptorů tuberoinfundibulární dráhy hypotalamu (tuberoinfundibulární dopamin/TIDA) neuroleptiky a rozdílné afinity k dopaminovým receptorům určují variace prolaktogenní aktivity [6–8].

Minimální procento „blokování“ dopaminových receptorů potřebné pro rozvoj hyperprolaktinémie je asi 72 % [13] a u osob starších 50 let – 50 % [14].

V průměru se po perorálním podání FGA prolaktin postupně zvyšuje v průběhu týdne a poté zůstává na konstantní úrovni. Po vysazení neuroleptika je po 48–96 hodinách pozorována normalizace hormonu [15]. Nejvýraznější prolaktogenní účinek vykazují amisulprid, sulpirid, risperidon a haloperidol, minimální účinek vykazují sertindol a aripiprazol [16–19].

Amisulprid u většiny pacientů významně zvyšuje hladiny prolaktinu, pokud je užíván i v minimální dávce 50 mg denně [8]. Pod vlivem risperidonu se hladiny prolaktinu rychle zvyšují a zůstávají zvýšené po celou dobu podávání. Podle literárních údajů je zvýšení hladiny prolaktinu při užívání risperidonu zaznamenáno v průměru u 68 % pacientů a u 100 % žen. Olanzapin, klozapin a ziprasidon mají vysokou afinitu k D₂R a nízká míra disociace [20] může v některých případech způsobit i rozvoj hyperprolaktinémie. Během léčby olanzapinem tedy riziko zvýšených hladin prolaktinu závisí na dávce: 15 mg – 38 %; 10 mg – 24 %; 5 mg – 13 % [8]. Klozapin a olanzapin rychle zvyšují hladinu prolaktinu 1,5–2,5krát během 2–4 hodin po podání, hladina hormonu klesá na výchozí hodnotu do 8 hodin, což potvrzuje hypotézu dočasné vazby na dopaminové receptory [21].

Studie o hladinách prolaktinu během léčby sertindolem jsou omezené. Podle Azorina J. et al. nebylo tedy při krátkodobé ani dlouhodobé terapii pozorováno zvýšení hladiny prolaktinu [8][22]. Ziprasidon je lék s nízkou prolaktogenní aktivitou, díky čemuž je v mnoha případech lékem volby u pacientů s vysokým rizikem rozvoje hyperprolaktinémie.

Aripiprazol má mechanismus účinku, který se liší od jiných léků. Existuje několik hypotéz týkajících se mechanismu účinku aripiprazolu, z nichž nejrozšířenější myšlenkou je částečný agonismus s D₂R [23]. Je částečným agonistou D₂R, serotoninové receptory typu 5-HT_1A a antagonista D₃R a 5-HT₂ receptory [24][25]. Jako částečný agonista D₂R, moduluje neurotransmisi v dopaminergních drahách (hlavně mezolimbických a mezokortikálních), což je důležité, protože podle dopaminové teorie schizofrenie může hyperaktivita mezolimbické dráhy vyvolat rozvoj pozitivních příznaků (halucinace, bludy) a hypofunkci dopaminergní neurotransmise v mezokortikální dráze – negativní příznaky a kognitivní poruchy. Aripiprazol stabilizuje dopaminergní přenos: když je v mezolimbickém systému přebytek dopaminu, snižuje jej v důsledku částečného agonismu na D₂R, oslabující projevy psychózy a při jeho nedostatku ji stimuluje v mezokortikální dráze [23]. Pro dosažení klinického účinku musí být procento zapojených dopaminových receptorů 90 % [26].

U starších lidí se mohou vyskytnout nežádoucí účinky při dlouhodobém užívání v důsledku změn v metabolismu léčiv [14]. Ve studii Yunilainena O.A. Byla zvažována problematika genderové a věkové charakteristiky polékové hyperprolaktinémie: její prevalence u 244 pacientů (140 žen a 104 mužů) byla 53 % ze všech vyšetřených (64 % u žen, 38 % u mužů), makroprolaktinémie byla pozorována pouze u 5 z 89 žen. Průměrný věk pacientů s hyperprolaktinemií byl 32±6,8 [27–38] let a nelišil se od stejného ukazatele ve skupině s normoprolaktinemií – 34±6,7 let [12].

Ve studii Halbricha U. et al. [27] Prevalence hyperprolaktinémie byla mírně vyšší u žen po menopauze než u mužů stejného věku, ale ženy v reprodukčním věku byly charakterizovány častějším zvýšením prolaktinu (65,6 %) ve srovnání s muži (42,4 %) i ženami po menopauze. (45,1 %) [6]. Ve studii Pigato G. et al. Z 225 pacientek užívajících FGA byly hladiny prolaktinu významně vyšší u mladších než u starších pacientek a u premenopauzálních žen (53 %) ve srovnání s postmenopauzálními ženami (32 %) [28].

Ukázalo se, že predispozice k rozvoji syndromu hyperprolaktinémie na pozadí užívání neuroleptik je spojena s genetickými charakteristikami. Nedávná studie identifikovala alelu regulující extrapituitární produkci prolaktinu spojenou s hyperprolaktinemií u pacientů se schizofrenií léčených FGA [29]. Ve studii Fedorenka O. et al. [30] U kohorty ruských pacientů se ukázalo, že alela rs2734849*T doména ankyrinové repetitivní kinázy obsahující gen pro protein 1 (ANKK1), podílející se na transkripci genu D₂R, snižuje riziko „neuroleptiky indukované“ hyperprolaktinémie u schizofrenie, protože moduluje hustotu exprese dopaminových receptorů, což hovoří ve prospěch ochranného účinku, zatímco nosičství alely rs2734849*C byl relativním rizikovým faktorem pro zvýšení prolaktinu. Výsledky této studie potvrdily zapojení genu ANКК1 v patogenezi neuroleptiky indukované hyperprolaktinémie, i když molekulární mechanismy nejsou zcela jasné [31].

ANTIDEPRESIVA

Hyperprolaktinémie je pozorována na pozadí užívání tricyklických antidepresiv (amitriptylin, imipramin, klomipramin), inhibitorů monoaminooxidázy a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, venlafaxin) atd. [2].

Serotonin (5-hydroxytryptamin/5-HT) je jeden z neurotransmiterů centrálního nervového systému (CNS), syntetizovaný z tryptofanu. Serotonergní neurony jsou seskupeny v 9 jádrech mozkového kmene (pons a raphe nuclei) a působí prostřednictvím 5-HT receptorů.₁ a 5-HT₂. receptory typu 5-HT_1А jsou lokalizovány převážně v hipokampu, amygdale, septum pellucidum a jsou lokalizovány na pre- a postsynaptické membráně [32][33]. Presynaptický 5-HT_1А-receptory regulují intenzitu uvolňování serotoninu z presynaptických nervových zakončení prostřednictvím zpětné vazby. Stimulací postsynaptického 5-HT_1А-receptory realizují řadu důležitých fyziologických funkcí serotoninu: regulace nálady, obsedantně-kompulzivní reakce, kontrola chuti k jídlu, termoregulace. Právě tento typ receptoru se podílí na realizaci antidepresivního účinku SSRI. V procesech uvolňování prolaktinu hraje důležitou roli serotonergní mechanismus. Podávání serotoninu nebo melatoninu do třetí komory mozku vede k hyperprolaktinémii, zatímco inhibice syntézy serotoninu parachlorfenylalaninem blokuje uvolňování prolaktinu v reakci na fyziologickou stimulaci. Systémové podávání serotoninu v závislosti na dávce stimuluje sekreci prolaktinu.

Je známo, že serotonin ovlivňuje hladiny prolaktinu působením peptidových hormonů, mezi nimiž je nejvíce studovaná cesta zprostředkovaná vazointestinálním peptidem (VIP): hormon působí jak prostřednictvím aferentních neuronů hypotalamu, tak prostřednictvím přímých parakrinních a autokrinních mechanismů a ovlivňuje receptory. laktotrofních buněk a zvýšení aktivity adenylátcyklázy a transkripce genu prolaktinu. Zdá se, že oxytocin se účastní uvolňování prolaktinu indukovaného VIP, pravděpodobně prostřednictvím inhibice TIDA, ale celkově je jeho prolaktogenní aktivita nízká [34].

Užívání SSRI může vést k nadměrné hladině serotoninu, která je doprovázena hyperprolaktinémií. Níže jsou uvedeny změny hladin prolaktinu během užívání antidepresiv v různých dávkách (tabulka 1).

Tabulka 1. Hladiny prolaktinu při léčbě antidepresivy [2][35][36].

Tabulka 1. Hladina prolaktinu při léčbě antidepresivy [2][35][36].

Název drogy

Dávkování a délka podávání

Prolaktin je hormon, který je syntetizován v malé části mozku – hypofýze. Nezáleží na ženském menstruačním cyklu, i když se mnoho lidí mylně domnívá, že test by měl být proveden ihned po skončení menstruace. Tento hormon přímo závisí na různých faktorech, které se u člověka staly za posledních 24 hodin před provedením testu. Pokud je hormon zvýšený, dochází k hyperprolaktenemii.

Důležité! Mluvte o tom hyperprolaktenémie je možné pouze tehdy hladina hormonu prolaktinu zůstává zvýšená po několik měsíců a neklesá.

Příčiny zvýšeného prolaktinu

Jsou identifikovány následující důvody zvýšeného prolaktinu:

• Nedostatečná činnost štítné žlázy.
• Jakákoli porucha příjmu potravy, včetně anorexie.
• Přítomnost benigního nádoru hypofýzy.
• Jakékoli onemocnění jater, včetně selhání jater.
• Přítomnost šindele.
• Syndrom polycystických vaječníků.
• Podráždění v oblasti hrudníku nebo trauma mléčných žláz. Ženy si často zraňují prsa nepohodlnou nebo příliš těsnou podprsenkou.
• Jakékoli poruchy hypotalamu. Například tuberkulóza, sarkoidóza, postencefalitida, histiocytóza z Langerhansových buněk a další.
• Poruchy endokrinního systému.
• Jakékoli patologie hypofýzy.
• U mužů může být tato patologie způsobena chronickým onemocněním ledvin nebo jater.
• Některé léky způsobují zvýšenou hladinu prolaktinu. Například antidepresiva, prášky na vysoký krevní tlak, léky proti bolesti a tak dále.

Kromě toho lze během těhotenství a kojení pozorovat zvýšený prolaktin. Vývoj plodu a produkované mateřské mléko ovlivňují celkový stav těla, takže některé ukazatele se mohou lišit od normy.

Příznaky vysokého prolaktinu u žen

Příznaky zvýšeného prolaktinu u žen mohou zahrnovat:

• Neustálé depresivní stavy.
• Menstruační nepravidelnosti.
• Zpoždění pohlavního zrání.
• Příliš akutní premenstruační syndrom.
• Poruchy spánku.
• Výtok z bradavek, který nesouvisí s obdobím laktace.
• Rychlé přibírání na váze, obezita.
• Časté stavy podrážděnosti.
• Zhoršená pozornost, paměť a koncentrace.
• Snížená hladina libida.
• Přítomnost edému.
• Osteoporóza.
• Neplodnost

Výše uvedené příznaky nemusí nutně znamenat zvýšení hladiny prolaktinu, ale mohou být pro vás alarmem, abyste provedli nezbytná vyšetření a nechali se vyšetřit odborníkem.

Norma prolaktinu

Normálně jsou hladiny prolaktinu u žen i mužů nízké. U posledně jmenovaného by nemělo být více než 20 ng/ml. Výjimku mohou udělat těhotné ženy.

Norma prolaktinu u žen podle věkové tabulky:

Tabulka norem prolaktinu podle věku (ng/ml)

Důležité! Pokud vaše ukazatele hladina prolaktinu není normální, Měli byste vyhledat pomoc odborníka.

Příznaky vysokého prolaktinu u mužů

Vysoký prolaktin u mužů může být charakterizován následujícími příznaky:

• Podrážděnost.
• Depresivní podmínky.
• Špatné výsledky analýzy spermií.
• Neplodnost
• Gynekomastie.
• Narušení puberty u chlapců.
• Snížená hladina libida.
• Erektilní dysfunkce.
• Přítomnost výtoku z bradavek.
• Prudký pokles svalové hmoty.

Důležité! Pokud muž pociťuje výše uvedené příznaky, mohou naznačovat zvýšení hladiny prolaktinu. V tomto případě je nutné podstoupit vyšetření u specialisty a provést potřebné testy.

Jaké testy by měly být provedeny?

Pro stanovení vysokého prolaktinu je nutné podstoupit řadu testů. Kompletní vyšetření můžete podstoupit kterýkoli den menstruačního cyklu. Ale nejčastěji to odborníci doporučují dělat v první polovině cyklu nebo 21.-25. Tímto způsobem můžete získat nejpřesnější výsledek. Nejvyšší hladiny prolaktinu jsou pozorovány po těžké fyzické námaze, bezprostředně po ranním probuzení a během spánku. Pro získání co nejpřesnějších výsledků je nutná pečlivá příprava, jmenovitě:

• 10 hodin před absolvováním testů nesmíte nic jíst. Na vyšetření proto raději přijďte ráno nalačno.
• Pokud užíváte určité léky, měli byste informovat svého lékaře, protože některé léky mohou ovlivnit výsledky.
• Den před vyšetřením se musíte vyvarovat velké fyzické zátěže, protože i sport může ovlivnit získané výsledky.

Pokud jde o vodu, můžete vypít jednu sklenici ráno před provedením testů. K provedení studie odebere laboratorní technik krev z pacientovy žíly.

Pokud výsledky ukazují, že hladina prolaktinu v krvi je zvýšená, pacient by se měl zdržet pití alkoholických nápojů, cvičení, kávy a silného čaje. Doporučuje se také dodržovat dietu, vyloučit ze stravy smažená, tučná a kořeněná jídla.

Léčba prolaktinem

Vysoký prolaktin u žen a mužů může být snížen. K tomu je nutné předepsat správnou léčbu. Především je to správná výživa a normalizace denní rutiny. Pacient musí mít dostatek spánku a dobře odpočívat. Specialista může také předepsat určité léky.

Důležité! V žádném případě byste se neměli léčit sami, užívat různé vitamínové komplexy a doplňky stravy bez lékařského předpisu. To může pacienta pouze poškodit.

Mezi možné léky, které může odborník předepsat, patří:

• Antagonisté prolaktinu. Jsou zaměřeny na blokování účinku hormonu na mléčné žlázy, stejně jako na jiné orgány.
• Dopaminergní látky. Jsou zaměřeny na stimulaci určitých receptorů v hypofýze, což umožňuje snížit hladinu prolaktinu.
• Selektivní modulátory estrogenu. Tyto léky pomáhají snižovat hladinu estrogenu v těle, protože ten ovlivňuje hladinu prolaktinu a stimuluje růst nádoru.

Pokud máte vysoký prolaktin nebo na něj máte podezření, doporučujeme vyhledat pomoc v Prvním mamologickém lékařském centru. Zaměstnáváme zkušené specialisty, kteří vám poradí, jaká vyšetření musíte podstoupit, a pomohou předepsat správnou léčbu. Pro pomoc můžete kontaktovat naši kliniku na telefonním čísle. Náš administrátor zodpoví všechny vaše dotazy a domluví schůzku.