Jasnobuněčný renální karcinom: jak přežít pro pacienta

Ve struktuře všech zhoubných novotvarů dospělé populace tvoří karcinom ledviny 2–3 %, přičemž incidence karcinomu ledvin ve většině vyspělých zemí narůstá: roční nárůst incidence je 1,5–5,9 % [1, 2]. V Rusku byla v roce 2005 rakovina ledvin poprvé diagnostikována u 8778 15 pacientů, celkem bylo registrováno 733 7,64 pacientů. Standardizovaná míra incidence byla 100 na 10 tisíc obyvatel a nárůst incidence za 53,66 let byl 3 %. Z hlediska míry nárůstu incidence je karcinom ledvin na druhém místě za karcinomem prostaty a štítné žlázy [XNUMX].

Přestože v 70–80 % případů je karcinom ledvin diagnostikován ve stadiu lokalizovaného nádorového procesu, u více než 1/2 pacientů se po chirurgické léčbě vyvinou metastázy [4]. Prognóza průběhu onemocnění ve vývoji metastatického procesu u pacientů s rakovinou ledvin je extrémně pesimistická: při absenci specifické léčby je období před progresí 2-4 měsíce a průměrná délka života po detekci metastáz není delší než 10–13 měsíců [5]. K posouzení prognózy rozvoje karcinomu ledviny se používají různé faktory spojené s charakteristikou nádoru a pacienta: morfologický typ novotvaru (jasnobuněčný, chromofobní, papilární), stupeň diferenciace podle Fuhrmana, stadium novotvaru. onemocnění, počet a umístění metastatických ložisek, věk a stav pacienta v době zjištění onemocnění. V klinické praxi a ve výzkumu u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny je prognostická škála (součet bodů) MSKCC navržená Motzerem a zahrnující hodnocení hladiny laktátdehydrogenázy, hemoglobinu a vápníku a také stav pacienta podle ECOG nebo Karnofského škála a přítomnost či nepřítomnost anamnézy nefrektomie [6]. Na základě prognostických faktorů se rozlišují skupiny nízkého rizika progrese (bez rizikových faktorů), středního rizika (1 nebo 2 rizikové faktory) a vysokého rizika (3, 4 nebo 5 nepříznivých prognostických faktorů). Stanovení individuální prognózy pacienta s metastatickým karcinomem ledviny má v současnosti velký význam při volbě nejúčinnější léčebné taktiky.

Vzhledem k tomu, že karcinom ledviny je nádor prakticky necitlivý na chemoterapii cytostatiky, zůstává léčba metastatických nádorů ledvin extrémně obtížným úkolem. Ve většině klinických studií věnovaných studiu účinnosti cytostatik u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin nebyla celková odpověď na léčbu vyšší než 0–6 %. Studií prokazujících vyšší úroveň protinádorového účinku (10–25 %) je málo a zahrnovaly malý počet pacientů, účinnost popsaných režimů nebyla v následných studiích potvrzena. Randomizované studie prokázaly, že chemoterapie neovlivňuje přežití pacientů, průměrná délka života pacientů je pouze 6 měsíců [7]. Jedním z nejvíce studovaných mechanismů vysvětlujících rezistenci nádorů ledvin na chemoterapii je nadměrná exprese proteinu multidrug resistance (MDR-1, P-glykoprotein) [8].

I přes rezistenci vůči cytostatické a hormonální terapii mají nádory ledvin určitou citlivost k imunogenním účinkům. Je znám fenomén „spontánní regrese“ metastáz karcinomu ledviny i případy dlouhodobé remise při absenci specifické léčby, což nepřímo ukazuje na imunodependenci nádorových buněk [9, 10]. Imunoterapie cytokinovými léky (interferon-a – IFN-a a interleukin-2 – IL-2) je v současnosti hlavní metodou léčby metastatického karcinomu ledvin. Použití cytokinů umožňuje u části pacientů částečnou a méně často úplnou regresi metastáz, ale celková objektivní odpověď na léčbu nepřesahuje 5–15 % [7]. IL-2 je jediný lék schválený FDA pro léčbu metastatické rakoviny ledvin. Terapie IL-2 však vede u velmi malého počtu pacientů s renálním karcinomem ke klinické remisi a dlouhodobému přežití, většinou s příznivou prognózou. Kromě toho dosud žádná kontrolovaná studie neprokázala přínos léčby IL-2 v přežití ve srovnání s placebem nebo jinou možností léčby [11, 12]. Imunoterapie IL-2 (zejména při intravenózním podání vysokých dávek léku, nejúčinnější možnost léčby) je často provázena rozvojem závažných toxických reakcí, což výrazně omezuje možnost použití IL-2 v ambulantní praxi. Terapie IFN-a vede k určitému prodloužení přežití ve srovnání s kontrolní skupinou (průměrně se délka života prodlužuje o 3,8 měsíce), efekt IFN-a je však nestabilní a léčba jen zřídka vede k dlouhodobé remisi [13]. Použití IFN-a,

stejně jako IL-2 je nejúčinnější u pacientů s dobrou prognózou, zatímco u pacientů se střední a špatnou prognózou IFN-a nevede ke zlepšení přežití ve srovnání s kontrolní skupinou [5].

Studie zkoumající účinnost IL-2 a IFN-a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem tedy prokázaly, že přínosy cytokinové terapie jsou omezeny na pečlivě vybranou kohortu pacientů s nízkým rizikem (dobrou prognózou) onemocnění. Existují výsledky naznačující, že pacienti s papilárním renálním karcinomem nereagují na cytokinovou terapii [14]. Vzhledem ke špatné snášenlivosti je cytokinová terapie kontraindikována u některých pacientů se současnou plicní, kardiovaskulární a autoimunitní patologií. Proto není cytokinová terapie vhodná pro pacienty s metastatickým karcinomem ledviny ve více než 80 % případů.

Angiogeneze je klíčovým patogenetickým mechanismem růstu maligního novotvaru a diseminace nádorového procesu, a proto jedním z hlavních cílů protinádorové cílené terapie jsou intracelulární cíle zapojené do procesu stimulace angiogeneze a nádorového růstu. U karcinomu ledviny byla dobře prostudována signální dráha spojená se ztrátou aktivity genu VHL (von Hippel-Lindau) v důsledku mutace nebo metylace. Gen VHL kóduje cytoplazmatický protein, který působí jako kyslíkový senzor a je multiproteinovým komplexem, který se ve stavu normoxie a normální funkce genu VHL váže na hypoxií indukovatelný faktor (HIF1), čímž snižuje jeho množství. Ve stavu hypoxie je komplex VHL zničen, což má za následek akumulaci HIF1, což vede k hyperexpresi genů kódujících vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), destičkový růstový faktor (PDGF), transformující růstový faktor (TGF-a). ), stimulující proces angiogeneze [15]. Onemocnění VHL je autozomálně dominantní syndrom způsobený embryonálními mutacemi genu VHL [16]. Tento dědičný syndrom je poměrně vzácný, ale zároveň bylo zjištěno, že úplná inaktivace genu VHL je pozorována u více než 76 % sporadických případů jasnobuněčného renálního karcinomu [17]. Ztráta exprese genu VHL vede k akumulaci HIF1a v normoxickém stavu, což následně stimuluje hyperexpresi proangiogenních faktorů a v souladu s tím stimuluje proliferaci nádorových buněk a angiogenezi.

VEGF hraje ústřední roli v angiogenezi; hyperexprese tohoto růstového faktoru zajišťuje růst nových cév; Nadměrná produkce PDGF přitom hraje klíčovou roli v procesu stabilizace endotelu v důsledku stimulace pericytů [19]. TGF-a je důležitým faktorem při stimulaci autokrinního růstu a je také schopen přímo interagovat s receptorem pro epiteliální růstový faktor (EGFR), který je nadměrně exprimován v 50–90 % případů rakoviny ledvin [19]. Aktivace receptorů EGFR a VEGF iniciuje následnou kaskádu signálů zahrnujících dráhu Raf/MEK/ERK. Raf kináza je klíčovou molekulární složkou této signální dráhy. Experimentální studie prokázaly vztah mezi její aktivitou a přežitím buněk a poruchou apoptózy, a proto je Raf kináza považována za další důležitý cíl systémové terapie u karcinomu ledviny.

Bylo vyvinuto několik léků, které ovlivňují různé intracelulární cíle související s patogenetickou dráhou spojenou s inaktivací genu VHL. Mezi léky ovlivňující buněčnou proliferaci patří cetuximab, panitumumab, lapatinib a gefitinib.

Panitumumab je vysoce specifická lidská monoklonální protilátka proti EGFR [21].

Lapatinib je aktivním inhibitorem tyrosinkináz EGFR a ErbB2 [22].

Cetuximab je protilátka proti EGFR. Nebyla pozorována žádná objektivní odpověď na léčbu a další klinické studie využívající cetuximab jako monoterapii pro léčbu diseminovaného renálního karcinomu se neplánují [23, 24].

Mezi léky, které inhibují angiogenezi, patří bevacizumab, sunitinib a pazopanib.

Bevacizumab (Avastin) je rekombinantní lidská monoklonální protilátka, která se váže na VEGF a inhibuje jeho biologickou aktivitu in vitro i in vivo [25].

Pazopanib je perorální inhibitor tyrozinkinázy, který potlačuje angiogenezi interakcí s receptory pro VEGF-1, VEGF-2 a VEGF-3 [26].

Sunitinib (Sutent) je inhibitor tyrozinkinázy VEGFR a PDGFR s malou molekulou, který je schválen jako monoterapie pokročilého renálního karcinomu ve Spojených státech a některých evropských zemích. Účinnost léku byla studována ve dvou po sobě jdoucích multicentrických studiích fáze 2 u 63 a 105 pacientů s metastatickým karcinomem ledviny, kteří nereagovali na léčbu cytokiny [27, 28]. Frekvence parciálních regresí v těchto studiích byla 40–43 %, stabilizace na více než 3 měsíce – 22–27 %. Během léčby sunitinibem byly pozorovány různé nežádoucí účinky, z nichž nejčastější se stupněm toxicity > 3 byly neutropenie (13–16 %), slabost (11 %), průjem (3 %), palmoplantární dermatitida (7 % ), hypertenze (6 %), nauzea (3 %), stomatitida (2-5 %), snížená ejekční frakce levé komory > 20 % (5 %). Ve studii fáze 3 byla provedena srovnání

hodnotili účinnost léčby sunitinibem a IFN-a jako první linie u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem. Sunitinib navíc vedl k významně delšímu přežití pacientů bez relapsu než IFN-a [1].

Jedním z cílů protinádorové terapie u pacientů s renálním karcinomem je také savčí cíl rapamycinu (mTOR), serin/threonin kinázy, která hraje důležitou roli v regulaci buněčného růstu a proliferace a také zvyšuje expresi HIF1a gen a v důsledku toho stimuluje angiogenezi. Mezi léky inhibitory mTOR patří temsirolimus a

RAD001 (everolimus) [24, 30].

Sorafenib (Nexavar) je nejuniverzálnější ze třídy cílených léků, který má multikinázovou inhibiční aktivitu, potlačující jak buněčnou proliferaci, tak angiogenezi. Lék je schopen působit na receptorové tyrosin kinázy (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-β, RET, c-KIT), stejně jako inaktivovat serin/threonin kinázy (C-Raf, B-Raf) v nádorových buňkách a vaskulární nádory. Schopnost sorafenibu potlačovat růst a proliferaci nádorových buněk, stejně jako inhibovat neoangiogenezi, byla prokázána v experimentálních studiích na různých modelech lidských nádorů u zvířat [31]. Studie snášenlivosti sorafenibu fáze 1 zahrnovaly skupinu 173 pacientů s pokročilými formami solidních nádorů, z nichž 11 pacientů mělo karcinom ledvin [32, 33]. Tyto studie prokázaly obecně dobrou snášenlivost léku v kontinuálním i přerušovaném léčebném režimu a vyvinuly dávku sorafenibu, která byla použita v následujících protokolech: 400 mg perorálně dvakrát denně nepřetržitě.

Účinnost a snášenlivost sorafenibu byla také studována ve studiích 2. fáze. V jedné placebem kontrolované randomizované studii (RDT) primárně a primárně léčených pacientů s metastazujícím renálním karcinomem dostávali pacienti lék (400 mg perorálně dvakrát denně) po dobu 2 týdnů, po které následovala randomizace k pokračování léčby sorafenibem nebo placebo [12]. Kontinuální léčba sorafenibem významně zvýšila přežití bez progrese (24 vs 24 týdnů u placeba, p=6). Sedmdesát procent pacientů užívajících sorafenib zaznamenalo zmenšení nádoru nebo stabilní onemocnění během 0,0087týdenního období zařazení. Medián přežití bez progrese u 70 pacientů s renálním karcinomem, kteří předtím nepodstoupili systémovou léčbu, byl 12 týdnů [32]. U 40 (35 %) pacientů bylo dosaženo částečné odpovědi, v 6 (18,8 %) případech byla zjištěna střední regrese nádorového procesu a u 8 (25 %) pacientů byla zaznamenána stabilizace onemocnění. V případech, kdy byl sorafenib předepsán jako primární terapie, byla zaznamenána nízká toxicita léčby a žádný negativní dopad na kvalitu života pacientů.

TARGET, který se rovněž věnuje studiu účinnosti a bezpečnosti sorafenibu, je největší studií, která kdy byla provedena u pacientů s rakovinou ledvin [36]. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 zahrnovala 903 pacientů s pokročilým renálním karcinomem. Kritéria pro zařazení byla patologicky potvrzený neresekovatelný nebo metastatický karcinom ledviny z jasných buněk, přítomnost měřitelné hmoty tumoru, progrese po primární terapii, výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a nepřítomnost mozkových metastáz. Věk pacientů zařazených do studie se pohyboval od 19 do 86 let (73 % všech pacientů byli muži). Primárním cílem studie bylo zhodnotit celkové přežití, sekundárními cíli bylo přežití bez relapsu, míra objektivní odpovědi a bezpečnost a snášenlivost terapie.

Celková objektivní odpověď (kompletní regrese + parciální regrese + stabilizace procesu) byla pozorována u 84 % pacientů ve skupině sorafenibu: parciální regrese podle kritérií RECIST u 10 % případů, stabilizace u 74 %. Ve skupině s placebem: parciální regrese bylo dosaženo u 2 % pacientů, stabilizace u 55 % pacientů. Zároveň byla progrese nádorového procesu detekována u 37 % pacientů ve skupině s placebem a pouze u 12 % pacientů užívajících sorafenib. Je třeba poznamenat, že snížení velikosti nádorových ložisek bylo pozorováno 3krát častěji při léčbě sorafenibem ve srovnání s placebem, což může naznačovat podhodnocení klinické účinnosti léku při použití kritérií RECIST.

Při počátečním hodnocení celkového přežití u pacientů ve studii TARGET provedené v roce 2005 bylo zaznamenáno významné (39%) zvýšení přežití u pacientů užívajících sorafenib ve srovnání s přežitím u pacientů ve skupině s placebem (poměr rizika 0,72; 95% CI 0,54 -0,94). Medián celkového přežití u pacientů ve skupině se sorafenibem navíc ještě nebyl dosažen, zatímco ve skupině s placebem to bylo 0,018 měsíce. Sekundární prozatímní analýza přežití pacientů, která byla provedena po úpravě protokolu umožňující podávání léku pacientům ve skupině s placebem, také zaznamenala zlepšení celkového přežití ve skupině sorafenibu, a to navzdory skutečnosti, že léčba byla zahájena u 14,7 % pacientů. pacientů, kteří dříve dostávali placebo [48]. Medián doby přežití pacientů byl 37 měsíce ve skupině se sorafenibem a 19,3 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizika 15,9; 0,77% CI 95-0,63; p=0,95). Aby bylo možné odhadnout přežití pacientů bez vlivu zkřížené léčby sorafenibem přidělené pacientům ve skupině s placebem, byli pacienti ve skupině s placebem cenzurováni. Navíc průměrné celkové přežití bylo 0,02 měsíce ve skupině se sorafenibem a 19,3 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizika 14,3; 0,74% CI 95-0,58; p=0,93).

Pacienti zařazení do studie TARGET obecně dobře snášeli léčbu sorafenibem. Míra vysazení léku z důvodu rozvoje nežádoucích účinků byla 10 % a prakticky se nelišila od placeba (8 %). Přerušení podávání sorafenibu bylo pozorováno u 21 % případů a bylo spojeno především s rozvojem palmárně-plantární dermatitidy. Snížení dávky sorafenibu bylo nutné u 13 % pacientů, což bylo také spojeno s kožní reakcí nebo průjmem. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (jakýkoli stupeň toxicity) během léčby byly průjem (43 % ve skupině sorafenibu a 13 % ve skupině s placebem), kožní reakce (40 a 16 %), únava (37 a 28 %) palmárno-plantární dermatitida (30 a 7 %), alopecie (27 a 3 %), nauzea (23 a 19 %), hypertenze (17 a 2 %). Nežádoucí účinky sorafenibu a jejich incidence jsou podobné reakcím a komplikacím, ke kterým dochází při léčbě jinými inhibitory angiogeneze, jako je sunitinib a bevacizumab. Zároveň je třeba poznamenat, že při užívání sunitinibu se významně častěji než u terapie sorafenibem vyskytuje hematologická toxicita, vyjádřená jako neutropenie a trombocytopenie 3.–4. stupně [38]. K analýze kvality života pacientů ve studii TARGET byly použity dotazníky hodnotící kvalitu života spojené s protinádorovou terapií, které zohledňovaly symptomy karcinomu ledvin (FACT-FKSI). Při hodnocení celkového skóre FKSI nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve skupinách pacientů užívajících sorafenib a placebo, což ukazuje na absenci negativního vlivu léku na kvalitu života.

Pozdní odhalení zhoubného nádoru je obrovský problém, který může stát život. Na rozdíl od většiny ostatních rakovin je rakovina ledvin často diagnostikována poměrně brzy – v 65–70 procentech případů je detekována ve stádiu 1 nebo 2. Onkolog, urolog v První klinické onkologické nemocnici v Moskvě a kandidát lékařských věd Vitaly Aleksandrovich Chernyaev hovoří o tomto a dalších rysech nádorů ledvin.

Statistika: Kdo častěji onemocní?

Mezi onkourologickými onemocněními je rakovina ledvin na druhém místě, hned po rakovině prostaty. Je častější u mužů. Pokud mluvíme o všech maligních nádorech, pak se rakovina ledvin vyskytuje v 5% případů u mužů a 3% u žen.

U nás je incidence jen něco málo přes 10 případů na 100 tisíc lidí. Stojí za zmínku, že jak v Rusku, tak v západních zemích se rok od roku zvyšuje. Není to způsobeno skutečným nárůstem výskytu onemocnění, ale zlepšením diagnostických metod. Rakovina ledvin se stala lepší a dříve odhalenou. Stále častěji se my, lékaři, setkáváme se situací, kdy jsou drobné nádory ledvin náhodným nálezem – při vyšetření, které pacient z nějakého důvodu podstoupí. Ten takříkajíc jde k lékaři se stížnostmi na bolesti břicha, které mohou být projevem chronické cholecystitidy nebo exacerbace pankreatitidy, dostane doporučení na ultrazvuk a tam objeví malý útvar v ledvině. To vysvětluje malý nárůst rakoviny ledvin, který vidíme. A díky tomu je v posledních letech zachyceno 65-70 případů ve stádiu 1-2 onemocnění.

Typy a fáze: kdy je prognóza lepší

Pokud je nemoc diagnostikována včas, jde většinou o lokalizovanou formu rakoviny ledvin, kdy lze pacientovi nejen pomoci, ale i vyléčit. Přibližně v 15 procentech případů jsou diagnostikovány lokálně pokročilé formy onemocnění – tzv. 3. stadium. A přibližně v 18-20 procentech případů mluvíme o 4. stadiu, kdy má pacient již vzdálené metastázy. Ale i v takové situaci, s rakovinou ledvin, mu lze pomoci nejen prodloužit život, ale také se uzdravit.

Existují čtyři hlavní typy rakoviny ledvin: karcinom z jasných buněk ledvin, papilární karcinom ledviny, chromofobní karcinom ledviny a karcinom sběrného kanálku. Poslední je nejvzácnější a nejagresivnější. Nejčastěji, asi v 75 % případů, se vyskytuje karcinom z jasných buněk. Vyznačuje se vysokým metastatickým potenciálem – často se vyskytují případy, kdy je nádor v ledvině malý, ale lze detekovat vzdálené metastázy. Metastázy z rakoviny ledvin nejčastěji postihují plíce, játra, retroperitoneální lymfatické uzliny a v menší míře i kosti a mozek.

Triáda příznaků: kde to může bolet

Jaké stížnosti může mít pacient, které by v něm vyvolaly podezření, že má nádor ledvin? V jakých případech byste měli navštívit lékaře? Existuje klasická triáda příznaků charakteristických pro maligní onemocnění ledvin. První je bolest v pravé nebo levé bederní oblasti. Druhým je hematurie, tedy přítomnost krve v moči. Třetím příznakem je hmatný nádor, kdy pacient nahmatá útvar v pravé nebo levé polovině břicha, kterého si dříve nevšiml. Ale dnes je klasická triáda vzácná, protože, jak jsme již řekli, rakovina ledvin je diagnostikována velmi brzy, když neexistují žádné zvláštní stížnosti – velikost nádoru je stále velmi malá.

Diagnostika: Je nutná biopsie?

Jeden ultrazvuk ledviny ke stanovení diagnózy nestačí. Pokud má lékař na základě údajů vyšetření podezření na přítomnost formace, dalším krokem je objasňující diagnóza – provedení CT nebo MRI s kontrastem. Někteří pacienti mohou mít kontraindikace pro použití kontrastu, v takovém případě může být dána přednost MRI bez něj.

Mimochodem, existuje názor, že malé nádory ledvin, menší než 3-4 cm, navzdory skutečnosti, že jsou určeny CT s kontrastem, mohou být benigní. Velké studie však naznačují opak: pokud má nádor podle údajů CT určité speciální vlastnosti – určitým způsobem akumuluje kontrastní látku a je strukturně heterogenní, pravděpodobnost, že je benigní, není bohužel příliš vysoká.

Karcinom ledvin má další rozdíl od nádorů v jiných lokalizacích: nevyžaduje předoperační morfologické ověření. U rakoviny prostaty je například provedení biopsie nezbytným krokem pro plánování léčby. V případě rakoviny ledvin to není nutné, používá se poměrně zřídka – v případech, kdy pacient nemůže podstoupit operaci nebo je diagnóza kontroverzní. Další indikací k biopsii je situace, kdy pacient již má vzdálené metastázy a není indikována chirurgická léčba, ale je nutné získat nádorový materiál pro předepsání správné medikamentózní léčby.

Biopsie ledviny je ambulantní zákrok, který lze provést v lokální anestezii a pod vedením ultrazvuku. Pokud je nádor ledviny v nevhodném místě pro ultrazvukem řízenou punkci, může být nutná biopsie CT.

Obecně je spektrum diagnostického vyhledávání určeno četností lézí určitých orgánů. Vzhledem k tomu, že metastázami rakoviny ledvin jsou nejčastěji postiženy retroperitoneální lymfatické uzliny, plíce a játra, používá se k hodnocení těchto orgánů CT. Na základě získaných údajů se určí stadium onemocnění.

Prevence: Co dělat pro sebe Pro rakovinu ledvin neexistuje žádný prekancerózní stav – stav, který nakonec vede k rozvoji zhoubného nádoru. Neexistují žádná speciální preventivní opatření, která by snížila riziko vzniku takového novotvaru. Pokud mluvíme o tom, co ji zvyšuje, můžeme jmenovat kouření – je s jistotou prokázáno, že zvyšuje pravděpodobnost vzniku nádoru ledvin; obezita a nepříznivé faktory životního prostředí. Obecně vám mohu poradit, abyste vedli zdravý životní styl, pravidelně cvičili, jedli střídmě a vyhýbali se stresu, kdykoli je to možné. A nechat se pravidelně vyšetřovat – to umožňuje včasné odhalení rakoviny ledvin a její úspěšnou léčbu.