IVF v přirozeném cyklu: schéma protokolu, poškození stimulací

Hormonální stimulace vaječníků je jednou z fází přípravy na IVF postup. Výjimkou je IVF v přirozeném cyklu, i když v tomto případě je zpravidla poskytováno použití hormonálních léků k přípravě endometria na implantaci embrya a k udržení normálního hormonálního pozadí.

Každý měsíc v přirozeném cyklu ženy dozrají ve vaječnících 1-2 folikuly. Toto množství nestačí na IVF, takže před punkcí oocytu žena podstoupí hormonální terapii, jejímž účelem bude dozrávání několika vajíček najednou. Čím více vajíček získáte, tím vyšší je vaše šance na otěhotnění. Stojí za to říci, že hormonální indukce vaječníků může způsobit závažný vedlejší účinek – syndrom ovariální hyperstimulace, ale o tom budeme hovořit níže.

Jak a jaké hormony řídí ovulaci

Abychom porozuměli principu působení hormonální stimulace vaječníků, uvažujme, jak dochází k ovulaci za přirozených podmínek.

Tvorbu a vývoj vajíčka řídí dva hlavní hormony produkované v hypofýze: luteinizační hormon a hormon stimulující folikuly. Pod vlivem folikuly stimulujícího hormonu ve folikulární fázi menstruačního cyklu (před ovulací) začíná ovariální folikul růst a postupně dosahuje 2 cm v průměru. Uvnitř folikulu se vyvíjí vajíčko. Když folikul dozraje, uvolňuje estrogeny, hormony, které mají systémový účinek, především na reprodukční orgány ženy. Přední hypofýza pod vlivem estrogenů vylučuje zvýšené množství luteinizačního hormonu (LH), který po dosažení maxima spouští „zrání“ vajíčka. Mezi ovulačním vrcholem LH a ovulací je časový interval přibližně 36-48 hodin. Pokud dojde k ovulaci, žluté tělísko vajíčka začne produkovat hormon progesteron, který má velký význam pro implantaci embrya a zdárný průběh těhotenství.

Hormonální stimulace před IVF zahrnuje umělé hormony a léky, které napodobují jejich funkce. Pro každý přirozený hormon existuje několik analogických léků a v každém konkrétním případě je použití konkrétního léku dáno rozhodnutím ošetřujícího lékaře a stavem pacienta, takže nemá smysl jmenovat ochranné známky léků.

Před vstupem do protokolu IVF žena podstoupí hormonální testy; výsledky těchto testů určí režim hormonální terapie a dávkování léků.
Hlavní seznam hormonů odpovědných za ženské reprodukční zdraví a zapojených do protokolu IVF je následující: TSH (hormon stimulující štítnou žlázu), estradiol, progesteron, folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH).

Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) – tento hormon je produkován štítnou žlázou a je zodpovědný za fungování mnoha systémů, včetně reprodukčního. Odchylky od normy, jak směrem nahoru, tak dolů, jsou příčinou různých poruch cyklu u žen. Nerovnováha TSH se může projevit stavy, jako je amenorea (ukončení menstruace), anovulační cykly (když se vajíčko neuvolní z folikulu), nedostatek progesteronu (při absenci ovulace se neprodukuje žluté tělísko, a v důsledku toho neprodukuje se progesteron) a primární neplodnost. Údaje o koncentraci TSH v krvi ženy jsou důležité i proto, že tento hormon ovlivňuje tvorbu dalších hormonů štítné žlázy T3 a T4, které mají přímý vliv na početí a vývoj těhotenství. Nerovnováha těchto hormonů může vést k těžkým malformacím plodu, hrozbě ukončení těhotenství nebo jeho úplné nemožnosti. Proto je ve fázi plánování nezbytné provést test TSH (a poté T3 a T4), aby bylo možné v případě zjištění hormonální nerovnováhy upravit a předejít dalším komplikacím.

Hormon stimulující folikuly (FSH) — hormon přední hypofýzy, který má přímý vliv na funkce pohlavních žláz. FSH se podílí na vývoji folikulů ve vaječnících žen a podílí se na tvorbě estrogenů.
Jeho hladina se mění během menstruačního cyklu, maxima dosahuje před ovulací. Stanovení hladiny FSH v krvi hraje důležitou roli při hodnocení ženské plodnosti. FSH má při IVF velký význam, protože Na základě jeho počátečních ukazatelů je vybrán protokol ovariální stimulace.

Luteinizační hormon (LH) Je produkován buňkami hypofýzy a pod jeho vlivem dochází k syntéze pohlavních hormonů: estrogenu, progesteronu, testosteronu. Dosažení maximální koncentrace LH v krvi dává impuls k ovulaci a stimuluje vývoj žlutého tělíska, které produkuje progesteron. Při hormonální indukci se jako náhrada LH k zahájení zrání oocytů nejčastěji používá lidský choriový gonadotropin. Pokud má žena predispozici k ovariálnímu hyperstimulačnímu syndromu, používají se jako „spouštěč ovulace“ agonisté gonadotropinu.

Estradiol — hormon produkovaný ve vaječnících a nadledvinách, který se podílí na vývoji reprodukčních orgánů a také na nástupu těhotenství přirozeně nebo v důsledku IVF. Estradiol v IVF je zodpovědný za zajištění podmínek nezbytných pro příznivou implantaci embrya do děložní dutiny.
Koncentraci estradiolu v krvi lze použít k určení přibližného počtu dozrávajících folikulů. Jeho úroveň se zdvojnásobí každých 48 hodin.

Progesteron — klíčový hormon pro všechny procesy spojené s plánováním těhotenství, jeho průběhem a následným kojením. Ne nadarmo se mu také říká „těhotenský hormon“. U netěhotných žen je produkován žlutým tělískem folikulu během těhotenství, placentou.
Hlavní funkcí progesteronu je připravit ženské tělo na reprodukci: zodpovídá za nezbytné změny v děloze spojené s přípravou na případné početí a těhotenství a díky němu se tvoří placenta. Během IVF je hladina progesteronu v krvi kriticky důležitá, protože úspěšnost následné implantace do značné míry závisí na koncentraci tohoto hormonu v krvi.

Stav ženského reprodukčního systému závisí na rovnováze koncentrace všech těchto hormonů. Nerovnováha v jakémkoli směru kterékoli složky způsobí nerovnováhu v celém systému, což znamená, že budou potíže s početím a porodem dítěte. Hormonální stimulace proto z důvodu minimalizace rizik na čas „vypne“ produkci některých svých hormonů a žena dostává opět takové dávky hormonů, které budou v jejím konkrétním případě optimální.

Co je protokol IVF?

Rozvrh užívání hormonálních léků, naplánovaný podle dnů a hodin, se nazývá protokol IVF. Existuje několik možností protokolu: krátký, dlouhý, ultrakrátký, ultra dlouhý, francouzský, japonský, kryoprotokol a další.

Výběr správného protokolu je jedním z klíčových faktorů úspěchu celého IVF postupu. Tato volba závisí na hormonálním stavu pacientky, jejích zdravotních charakteristikách a minulých zkušenostech v oblasti reprodukce.
Princip fungování všech IVF protokolů je obecně stejný a sleduje jeden cíl – vyzrání optimálního počtu folikulů ve vaječnících. Rozdíl bude v počtu dnů užívání hormonálních léků a jejich pořadí. Je samozřejmé, že se bude lišit i seznam těchto léků a jejich dávkování. Nemá proto smysl ptát se svých přátel, jaký lékový režim jim byl předepsán, pro každého pacienta bude stále jiný.

Dlouhé a krátké protokoly IVF

Tato dvě schémata se používají nejčastěji. Na jejich základě se vyvíjejí i další protokoly.
Dlouhý protokol je indikován pro ženy s průměrnou ovariální rezervou, endometriálními problémy, ovariálními cystami a myomy. Začíná 21. – 22. den předchozího cyklu příjmem léků, které tlumí tvorbu tělu vlastních hormonů FSH a LH. To se děje tak, aby dozrávání folikulů a ovulace proběhly v době požadované lékařem, přísně pod jeho kontrolou. Při užívání těchto léků začíná stimulace vaječníků 2.-3.den nového cyklu a užívání stimulačních léků trvá 10-12 dní. Hormonální léky v protokolech IVF stimulují produkci dvou hormonů: FSH a LH. V normálním cyklu nedominantní folikuly odumírají před ovulací, protože hladina FSH klesá. Injekce FSH ji udržují na vysoké úrovni, takže vaječníky produkují několik vajíček najednou.

Když folikuly dosáhnou požadované velikosti, podá se lék, který funguje podobně jako přirozený LH, aby zahájil proces zrání vajíček. Tento lék se podává tak, že se nastartuje proces zrání vajíčka, ale ještě nenastala ovulace, protože odběr vajíčka musí být proveden dříve, než vajíčko opustí folikul. Poté je možné úspěšně propíchnout folikul a „extrahovat“ vajíčko.
Krátký protokol je přísnější, pokud jde o načasování, je přísně vázán na menstruační cyklus ženy. Stimulační terapie by měla začít nejpozději 2. den cyklu. V krátkém protokolu se ovariální stimulace provádí po dobu 10 dnů. Jakmile folikuly dosáhnou požadované velikosti, je předepsán „spouštěcí“ lék k zahájení ovulace. Nejčastěji se jedná o velkou dávku hormonu lidského choriového gonadotropinu (hCG), který spouští zrání více folikulů najednou. Hlavní podmínkou pro předepisování hCG je přítomnost několika folikulů požadované velikosti. Kromě toho musí být koncentrace estradiolu na dostatečné úrovni. Po 35 hodinách jsou folikuly propíchnuty.
V místě propíchnutých folikulů se tvoří žlutá tělíska, která produkují progesteron, jehož úkolem je připravit děložní sliznici pro implantaci embrya. Ve stimulovaných cyklech jsou hladiny estradiolu vyšší než hladiny progesteronu, proto se podávají další dávky progesteronu k obnovení rovnováhy estrogenů a progesteronu.

Během stimulace žena několikrát odebírá krev na hormony a podstupuje ultrazvukové vyšetření, aby lékař pochopil, jak tělo reaguje na hormonální terapii a zda jde vše podle plánu.

Výhody a nevýhody dlouhých a krátkých IVF protokolů

Výhodou dlouhého protokolu je jeho ovladatelnost a flexibilita: stimulační terapii lze zahájit od 2. do 6. dne nového cyklu. V případě potřeby je také možné posunout termín punkce folikulu o 1-2 dny. Při použití dlouhého protokolu lékaři dosáhnou zrání většího počtu vajíček stejné kvality a velikosti, ale to je také jeho nevýhoda – může vést k syndromu ovariální hyperstimulace, takže dlouhý protokol není předepisován ženám náchylným k tomuto komplikace.

Co je ovariální hyperstimulační syndrom
Mohutný útok na ženské tělo velkými dávkami hormonů s sebou nese velkou zátěž. Když se mluví o hormonální stimulaci před IVF, nelze nezmínit tak závažnou komplikaci, jakou je syndrom ovariální hyperstimulace. Vyskytuje se nejčastěji v dlouhodobých IVF protokolech u žen s bohatou ovariální rezervou. Je spojena s tvorbou velkého počtu folikulů – 15 na každé straně. Zvýšení počtu folikulů zvyšuje koncentraci estrogenů v krvi a také obsah vazomotorických látek, které ovlivňují stěny cév v celém těle. V důsledku toho dochází k úniku tekutiny z cév a hromadění v dutině břišní a osrdečníku. Nedostatek tekutin v cévním řečišti narušuje činnost mozku, ledvin a dalších životně důležitých orgánů. Jde o závažnou komplikaci a ošetřující lékař musí při výběru stimulačního protokolu spočítat všechna možná rizika.

Výhodou krátkého protokolu je možnost předepsat agonistu gonadotropinů (ne hCG) jako „spouštěč“ ke snížení rizika rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu na nulu. Užívání těchto léků však také snižuje šance na otěhotnění. V takových případech se používají segmentované protokoly, kdy se v jednom cyklu provádí stimulace a v dalším embryotransfer.

Každý protokol má své pro a proti, pokud jeden nefunguje v jednom cyklu, příště může lékař navrhnout jiné schéma a reakce těla se může dramaticky změnit. Obecně platí, že všechny sledují stejné cíle a jsou přibližně stejné co do efektivity a nákladů.

Hlavní rozdíl mezi stimulovaným cyklem v programu IVF a přirozeným je v tom, že pod vlivem hormonů nedozraje jedno, ale několik vajíček. Zralá vajíčka jsou pak odstraněna z vaječníků, aby byla oplodněna mimo tělo. Potřeba získat více vajíček je způsobena tím, že ne každé vajíčko může být oplodněno a ne všechna embrya mají stejnou šanci na implantaci. Mít více embryí vám umožňuje vybrat pro přenos ta, která mají největší šanci na implantaci. Chcete-li získat maximální počet zralých vajíček, ale zároveň se vyhnout komplikacím, hormonální terapie se vybírá individuálně.

První krok léčby je zaměřen na optimální přípravu organismu na hormonální stimulaci. Menstruační cyklus je regulován tak, aby bylo možné kontrolovat dobu ovulace a odběru vajíček. Toho se dosahuje pomocí léků, které tlumí tvorbu tělu vlastních hormonů stimulujících vaječníky (FSH a LH) – tzv. downregulace. Léky používané ve fázi downregulace se nazývají agonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin (agonisté GnRH) a ovlivňují tu část mozku, která je zodpovědná za uvolňování hormonů FSH a LH. Při implementaci se používá downregulace dlouhý protokol stimulace a předepisuje se od 19. do 22. dne cyklu. Léky mohou mít různé názvy a mohou se používat jako denní injekce, nosní spreje nebo depoty. Díky tomuto preparátu se následně zlepšuje schopnost regulace fáze stimulace vajíčka.

Při dirigování krátký protokol použití Antagonisté GnRH, které se také používají k potlačení tvorby vlastních hormonů. Jejich použití začíná až v stimulační fáze, tj. od začátku menstruace. To snižuje celkovou dobu léčby a riziko rozvoje příznaků hypoestrogenismu.

O volbě protokolu rozhoduje lékař v závislosti na počátečních údajích pacientů.

Stimulační léky

Ke stimulaci zrání vajíček lze použít různé léky, které odpovídají přirozenému hormonálnímu cyklu. Liší se technologií výroby.

hmg (lidský menopauzální gonadotropin) se získává z moči žen po menopauze. HMG obsahuje stejné množství FSH a LH.

Rekombinantní FSH vyrobené pomocí biologických technologií. Jde o čistý protein, zcela identický s přirozeným hormonem. Proto jsou rekombinantní léky pacienty často lépe tolerovány.

V přípravcích z moči se může výrazně lišit čistota a obsah FSH a také častěji způsobují alergie. Pravděpodobnost otěhotnění po stimulaci rekombinantním FSH nebo urinárními preparáty se však významně neliší.

Stimulace gonadotropiny (FSH) obvykle začíná 14 dní po začátku downregulace (dlouhý protokol) nebo během prvních tří dnů cyklu – krátký protokol (1. den cyklu = 1. den menstruace). Léčba gonadotropiny trvá v průměru 11-13 dní. Během tohoto období se ve stejnou denní dobu podávají intradermální (nebo intramuskulární) injekce určitého množství hormonu. Pokud je antagonista GnRH použit k potlačení tělu vlastních hormonů, jeho podávání začíná 5. až 7. den stimulace. Injekce lze provádět nezávisle doma nebo na klinice.

Během stimulace, ultrazvukové monitorování. Toto monitorování slouží ke kontrole počtu a velikosti folikulů a také tloušťky endometria. Jedině tak lze zvolit optimální okamžik pro indukci ovulace a punkci folikulu. Monitorování také pomáhá snížit riziko ovariální hyperstimulace.

Ovariální hyperstimulační syndrom je závažnou komplikací, při které vaječníky přehnaně reagují na stimulující léky. Při provádění tzv. dlouhého protokolu lékaři na základě statistických údajů nejčastěji získávají větší počet vajíček než u krátkého protokolu. To je na jednu stranu její výhoda, na druhou stranu je zde vysoká pravděpodobnost rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu. A pokud se lékař domnívá, že pacientka má vysoké riziko jejího rozvoje, s největší pravděpodobností jí předepíše krátký protokol.