Inným lékem na léčbu dny je Allopurinol

Pro citaci: Novikova A.M., Eliseev M.S. Terapie dny se sníženou funkcí ledvin // Účinná farmakoterapie. 2020. Sv. 16. č. 13. S. 24–29.

DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-13-24-29
Efektivní farmakoterapie. 2020. Vol. 16. č. 13. Revmatologie, traumatologie a ortopedie

Anotace
Článek
reference
angličtina

Dna je často spojena s onemocněním ledvin. V tomto případě se samotná patologie a doprovodná hyperurikémie považují za nezávislé nefrotoxické faktory.
Terapie dny snižující uráty může neutralizovat patogenní účinky kyseliny močové a zabránit tak rozvoji a progresi chronického onemocnění ledvin. U pacientů se sníženou funkcí ledvin by však měl být její výběr opatrnější. Je důležité vybrat nejen optimální lék na snížení urátů, ale také jeho dávkovací režim. Určité potíže v této populaci přináší také stanovení cílů léčby a metod hodnocení její účinnosti.
V přítomnosti patologie ledvin se jako nejslibnější jeví inhibitory xantinoxidázy.

KLÍČOVÁ SLOVA: dna, onemocnění ledvin, febuxostat, alopurinol

Úprava dávky alopurinolu na základě clearance kreatininu
Algoritmus pro předepisování terapie snižující uráty pacientům s dnou a CKD

Souvislost mezi dnou a patologií ledvin je již dlouho stanovena a je obecně uznávána. Velké studie z posledních let prokázaly roli dny a hyperurikémie jako nezávislých rizikových faktorů pro rozvoj chronického onemocnění ledvin (CKD) [1–5]. Zároveň je známo, že s poklesem funkce ledvin se snižuje vylučování kyseliny močové (UA) močí, což přispívá k hyperurikémii, a tím zvyšuje pravděpodobnost dny, a také brání dosažení cílových hladin UA v moči. již rozvinutá nemoc.

Za paradigma dny je považován zánět, který vzniká v místech ukládání krystalů urátu sodného a projevuje se akutními atakami artritidy [6]. Tvorba krystalů je možná pouze za podmínek hyperurikémie. Když je hladina MC normalizována, krystaly se rozpouštějí [7], což umožňuje považovat dnu za potenciálně léčitelné onemocnění [8].

Mechanismus rozvoje mikrokrystalického zánětu u dny je univerzální bez ohledu na jeho lokalizaci, a to i v případě ukládání krystalů MC v ledvinách [9]. Klinické projevy a důsledky akutních záchvatů artritidy a chronického zánětu u dny přímo souvisí se stimulací zánětu NLP3 krystaly urátu sodného, následovanou sekrecí aktivací kaspázy 1 a uvolněním prozánětlivých cytokinů, především interleukinu (IL). 1β, který je spouštěčem zánětlivé kaskády [10, 11]. Tento mechanismus je kontinuální, perzistentní a vede k chronickému subklinickému zánětu, který přetrvává v kloubech a dalších místech ukládání krystalů urátu sodného během remise [11, 12]. Relapsy akutních záchvatů dnavé artritidy, charakterizované silnou bolestí, lokální hypertermií, často horečkou a nepředvídatelností, ukazují na přítomnost krystalů v těle [13].

Přečtěte si více

Akutní a chronická tonzilitida: rozdíl mezi tonzilitidou a angínou

V rozpuštěné formě má MC dostatečný prozánětlivý potenciál k vyvolání zánětlivého procesu v ledvinách [14–17].

MC má autokrinní, parakrinní a endokrinní účinky. Vysoká intracelulární koncentrace urátů kromě transkripčního faktoru NF-κB stimuluje signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy a růstových faktorů, vazokonstriktorů (angiotensin II, tromboxan, endotelin), chemokinů a přispívá k rozvoji mitochondriální dysfunkce. [17–20]. Hyperurikémie ovlivňuje funkci endotelových buněk inhibicí jejich proliferace a migrace a snížením biologické dostupnosti oxidu dusnatého v endotelu [19, 21–23].

Podobný mechanismus rozvoje zánětu u dny vede k rozvoji akutního a chronického onemocnění ledvin s poškozením renálních tubulů a vznikem tubulointersticiální fibrózy [9, 14].

Nedávná metaanalýza zahrnující osm studií prokázala, že CKD stadia 24 nebo vyšší se vyvine u 95 % (19% interval spolehlivosti (CI) 28–24) pacientů s dnou [68]. Podle výsledků retrospektivní kohortové studie AG Stacka et al., která zahrnovala 897 554 pacientů s dnou a 964 8,54 osob z kontrolní skupiny, se CKD u dny vyvíjela významně častěji – 1000 na 95 pacientoroků (8,26% CI 8,83 – 4,08) versus 95 (4,00% CI 4,16–2) [XNUMX].

Je třeba poznamenat, že v obecné populaci je prevalence CKD významná a neustále se zvyšuje s věkem. Podle globální metaanalýzy, která zahrnovala asi sto studií, CKD postihuje 11 až 13 % populace, přičemž CKD 7,6. stadia je nejčastější – až 14,6 % (více než polovina všech pacientů s CKD). Ženy navíc onemocní častěji než muži – 12,8 oproti 25 %. S věkem prevalence CKD stoupá, ale poměr stadií se nemění [20]. Incidence CKD u pacientů s dnou je výrazně vyšší. To může dosáhnout 26 % [1]. Zároveň se významně zvyšuje riziko progrese CKD do terminálního stadia [27, XNUMX].

Jak bylo uvedeno dříve, pravděpodobnost rozvoje dny u CKD se zvyšuje v důsledku snížení vylučování UA. Prevalence dny v kohortě pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (SFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 je 16 %, s odhadovanou SFR 2 – 35,6 %, tedy téměř dvakrát tolik [28]. E. Mohammed a kol. zjistili, že výskyt dny se zvyšuje se zvyšujícím se stádiem CKD – ze 7,5 % u CKD stadií I a II na 22,8 % u CKD stadií IV a V (p 2 . Lesinurad by neměl být používán při SCF nižším než 45 ml/min/ 1,73 m 2 Pouze benzbromaron má limitaci na SCF 20 ml/min/1,73 m 2 [30] V Ruské federaci však nejsou léky této třídy obvykle předepisovány, když jsou nedostatečně účinné.

Přípravky pegylované urikázy (peglotikázy) přeměňují UA na alantoin, čímž prudce snižují jeho hladinu v krvi. Peglotikázy, které lze použít u pacientů s CKD bez ohledu na jeho stadium a které nesnižují SCF [33], nejsou registrovány k použití ve všech zemích a mají také řadu omezení [34]. Jejich použití je omezené kvůli jejich vysoké ceně a špatné snášenlivosti.

Hlavními léky pro léčbu dny tedy zůstávají inhibitory xantinoxidázy. Jsou schopny pozitivně ovlivnit funkci ledvin snížením sérových hladin UA [35, 36]. Potenciální nefroprotektivní účinek může být spojen i se snížením oxidačního stresu, zánětu, prevencí rozvoje glomerulární hypertenze a ztluštěním arteriolových stěn [37, 38].

Přečtěte si více

Emoxipin: návod k použití, indikace, recenze a analogy

Podle metaanalýzy provedené A. Pisano et al. bylo riziko progrese CKD do terminálního stadia významně sníženo ve skupině s inhibitorem xanthinoxidázy ve srovnání s kontrolní skupinou (relativní riziko (RR) 0,42 (95% CI 0,22–0,80) [39].

Allopurinol je uznáván jako lék první volby v terapii. K léčbě dny se používá již více než 50 let. V těle se alopurinol přeměňuje na aktivní metabolit oxypurinol, který kompetitivně inhibuje xantinoxidázu, což má za následek snížení hladiny xanthinu a hypoxantinu a také produkci UA. Oxypurinol je vylučován ledvinami převážně v nezměněné formě. Při normální funkci je jejich poločas až 30 hodin. U těžkého CKD se jeho eliminační čas snižuje paralelně s poklesem SCF a může se prodloužit až na týden [40].

Maximální dávka alopurinolu při zachované renální funkci může být 900 mg/den, ale to není bezpečné s výrazným poklesem clearance kreatininu [41]. Hlavní rizika spojená s užíváním alopurinolu jsou rozvoj syndromu přecitlivělosti a závažných kožních reakcí. K tomu dochází častěji při počáteční dávce 400 mg/den nebo vyšší než při dávce 100 mg/den. V prvním případě se riziko zvyšuje 23krát [42].

U pacientů s CKD je podávání alopurinolu spojeno s vyšším výskytem hypersenzitivních reakcí, zvláště pokud není dávka upravena podle SCF při zahájení terapie [43]. Několik studií prokázalo, že i použití standardních dávek alopurinolu (200–400 mg/den) u pacientů s CKD zvyšuje riziko závažných kožních reakcí. Ty jsou způsobeny akumulací oxypurinolu a jsou nejčastěji pozorovány v prvních 60 dnech léčby [41].

Počáteční dávka alopurinolu by tedy neměla překročit 100 mg/den a její další zvyšování se provádí postupně (50–100 mg/den každé dva až čtyři týdny). Dávka léku by měla být omezena v souladu s hodnotami clearance kreatininu (tabulka). Dávky alopurinolu se podávají na základě průměrné denní dávky (300 mg/den), maximální přípustná dávka je 800–900 mg/den (v závislosti na národních doporučeních).

Léčba alopurinolem může snížit riziko rozvoje CKD. AB Vargas-Santos a kol. prokázali, že užívání alopurinolu v dávce alespoň 300 mg/den je spojeno s nižším rizikem progrese CKD do stadia 0,87 nebo vyššího (OR 95 (0,77% CI 0,97–44)) [100]. S. Golmohammadi a kol. V placebem kontrolované studii zahrnující pacienty s CKD stadia tři a čtyři bylo zjištěno, že podávání alopurinolu v dávce 12 mg/den po dobu 0,004 měsíců významně snížilo hladinu UA (p = 45) [2]. U pacientů s výraznějším poklesem odhadovaného SCF nebyla pozorována žádná progrese CKD. U středně těžkého poškození ledvin hladina kreatininu dokonce klesla a odhadovaný SCF se zvýšil (p 42,3, takových případů bylo pouze 50 % [XNUMX].

Podle X. Zhanga et al. byla u pacientů s dnou a CKD, kteří dostávali febuxostat, hladina UA významně nižší než u pacientů užívajících alopurinol (p = 0,02). Navíc riziko poklesu SCF o více než 10 % oproti výchozí hodnotě bylo významně nižší – 17,9 oproti 34,1 % (p = 0,025) [51].

Přečtěte si více

Léčba dermatitidy doma s osvědčenými tradičními prostředky. Dubová kůra na dermatitidu

V kohortové studii provedené HW Chou et al. bylo 874 pacientů rozděleno do tří skupin: první (n = 337) dostávala alopurinol, druhá (n = 138) dostávala febuxostat a třetí (n = 399) dostávala benzbromaron. [54]. Studie ukázala, že febuxostat byl účinnější při snižování hladin UA než alopurinol a benzbromaron. Kromě toho byly febuxostat a benzbromaron spojeny s nižším rizikem rozvoje konečného onemocnění ledvin než alopurinol.

JW Lee a kol. provedli retrospektivní studii, která zahrnovala 141 pacientů s CKD ve stadiu 55 a hyperurikémií [30], z nichž 40 dostávalo febuxostat, 71 – alopurinol, 55,9 pacientů nedostalo léčbu snižující uráty (kontrolní skupina). Během sledovaného období (31,8 ± 5,7 měsíce) byla průměrná hladina UA významně nižší ve skupině s febuxostatem než ve skupině s alopurinolem a kontrolní skupině – 1,0 ± 7,1, 1,2 ± 8,0 a 0,8 ± 2 mg/dl, v tomto pořadí ( p 28,06 se ve skupině s alopurinolem snížila z 24,39 na 1,73 ml/min/2 m XNUMX Lineární regresní analýza prokázala, že pokles hladin UA byl významně spojen se zvýšením odhadovaného SCF a poklesem proteinurie.

Úprava dávky febuxostatu není nutná ani u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (80. stádium CKD a vyšší). Na začátku terapie je optimální dávka 120 mg/den. Pokud není v průměru po dvou týdnech dosaženo cílové hladiny MC, je vhodné ji zvýšit na maximum – XNUMX mg/den. Denní dávka febuxostatu, stejně jako denní dávka alopurinolu, se podává najednou.

I přes určité obtíže při výběru terapie snižující hladinu urátů u pacientů s dnou a omezenou funkcí ledvin je tedy ve většině případů možné dosáhnout cílové hladiny UA a kontroly onemocnění. Klíčem k úspěšné terapii je dodržování pravidel pro předepisování léků.

KLÍČOVÁ SLOVA: dna, onemocnění ledvin, febuxostat, alopurinol