HPV: infekce lidským papilomavirem u žen a mužů. Účinné léky pro léčbu HPV

V posledních desetiletích došlo k nárůstu sexuálně přenosných infekcí (STI). Jednou z takových infekcí je infekce lidským papilomavirem, která je jednou z nejčastějších STI v rozvojových i rozvinutých zemích [1]. Infekce lidským papilomavirem se neomezuje na tradiční rizikové skupiny STI (lidé, kteří často střídají sexuální partnery; narkomani), ale je rozšířená ve všech vrstvách společnosti. Téměř všichni lidé, kteří jsou sexuálně aktivní, jsou ohroženi infekcí lidským papilomavirem (HPV). Vzhledem k prudkému nárůstu výskytu infekce lidským papilomavirem v populaci, jeho výrazné nakažlivosti a schopnosti způsobovat zhoubné novotvary nabývá pro lékaře různých odborností diagnostika a léčba onemocnění spojených s infekcí papilomavirem stále větší význam [2].

Papilomaviry jsou různorodou skupinou virů obsahujících DNA, které měří 40–55 nm a mají řadu jedinečných vlastností. V současné době je popsáno asi 200 typů HPV. HPV postihuje výhradně epiteliální buňky, to znamená, že infikuje kůži a sliznice; K replikaci viru dochází v bazální vrstvě epidermis. HPV má neobvyklý a složitý vývojový cyklus, který závisí na čase a stupni diferenciace buněk. Papilomaviry jsou antropozoonotické patogeny, což znamená, že se mohou přenášet pouze z člověka na člověka. Inkubační doba infekce HPV se pohybuje od 3 měsíců do několika let.

Rizikové faktory pro infekci lidským papilomavirem zahrnují časný nástup sexuální aktivity, mít více než 3 sexuální partnery nebo mít jednoho sexuálního partnera, který má více sexuálních partnerů, mít pohlavně přenosné choroby, zhoršenou imunitu, kouření, nepříznivé podmínky prostředí atd. Jak ukázaly studie z posledních let Většina žen se během svého života nakazí lidským papilomavirem. K infekci jsou nejvíce náchylné mladé ženy a dospívající (obr.) [3]. Například více než 80 % žen se nakazí HPV do 2 let od zahájení sexuálního života; I s jedním sexuálním partnerem je virem infikováno 20 % žen [4].

Hlavní cesta infekce HPV je sexuální (včetně orálně-genitálního kontaktu a análního sexu). Existuje možnost, že viry mohou po určitou dobu zůstat v exfoliačních kožních buňkách – proto je u některých onemocnění způsobených viry (bradavice) pravděpodobná kontaktní cesta infekce v domácnosti za předpokladu mikropoškození kůže. Možnost přenosu papilomavirové infekce z matky na plod s poškozením hrtanu (laryngeální papilomatóza) a výskytem anogenitálních bradavic u novorozence, stejně jako schopnost ovlivnit buňky trofoblastu, což může být příčinou ukončení těhotenství, bylo prokázáno [5, 6].

Papilomavirová infekce je často kombinována s jinými STI, což má významný vliv na klinické projevy, charakteristiku průběhu a prognózu a, co je důležité, na rezistenci vůči terapii. Virové infekce často probíhají bez zjevných příznaků, což také komplikuje včasnou diagnostiku a léčbu a přispívá k rozvoji dosti závažných komplikací [7, 8]. Průběh infekce papilomavirem do značné míry závisí na stavu imunitního systému. V 70–80 % případů může být přechodná a poté je pozorováno spontánní vymizení postižené tkáně od lidského papilomaviru [6]. Takový příznivý výsledek je možný u mladých žen s normálním imunitním systémem. Latentní HPV infekce je charakterizována absencí klinických a morfologických změn při detekci virové DNA. V tomto případě je nutné pozorování a neustálé sledování stavu epitelu děložního čípku, pochvy a vulvy [9, 10]. Lidský papilomavirus je schopen přetrvávat poměrně dlouhou dobu ve vrstveném dlaždicovém epitelu a za „příznivých“ podmínek, z nichž jedním je snížená imunita, může přispět k relapsu onemocnění.

Onemocnění spojená s lidským papilomavirem jsou jedním z nejdůležitějších problémů v porodnictví a gynekologii a představují celou řadu infekčních onemocnění kůže a sliznic. Například HPV typu 2 a 27 mohou způsobit rozvoj běžných bradavic, HPV typu 6 a 11 mohou způsobit genitální bradavice a laryngeální papilomatózu [11]. K dnešnímu dni bylo prokázáno, že dlouhodobá perzistence lidského papilomaviru v tkáních orgánů dolního genitálního traktu vyvolává rozvoj prekancerózních a rakovinných procesů. Podle onkogenního nebezpečí pro člověka jsou všechny typy papilomavirů konvenčně rozděleny do tří skupin (tabulka):

1. neonkogenní papilomaviry (nikdy nevedou k malignitě procesu, který způsobují);
2. nízkorizikové onkogenní papilomaviry (za určitých podmínek (vzácně) mohou vést k malignitě indukovaného procesu);
3. onkogenní papilomaviry s vysokým onkogenním rizikem (pod vlivem různých faktorů vedou k malignitě jimi vyvolaného procesu a jsou prokázaným etiologickým faktorem u karcinomu děložního hrdla).

Řada onkologických onemocnění (karcinom děložního čípku, karcinom rekta, pochvy a vulvy, penisu, hrtanu, dutiny ústní) je tedy spojena s vysoce onkogenními typy HPV, především typy 16 a 18 [9, 12– 14]. Dosud bylo prokázáno, že infekce lidským papilomavirem je hlavní příčinou rakoviny děložního čípku [4, 12, 14]. Lidský papilomavirus je detekován u 99,7 % žen s histologicky potvrzenou diagnózou rakoviny děložního čípku. V tomto případě je často určena infekce různými typy HPV, včetně žen s normální cytologií. Přítomnost infekce jedním kmenem HPV nesnižuje riziko infekce fylogeneticky příbuzným typem viru [3].

Rakovina děložního čípku je nejen medicínský, ale i společenský problém. Ročně je celosvětově registrováno až 500 tisíc nových případů tohoto onemocnění a 270 tisíc úmrtí způsobených rakovinou děložního čípku [16]. Karcinom děložního čípku je dnes jednou z hlavních příčin úmrtí na zhoubné nádory u žen ve věku 35–40 let [4]. V Evropě je karcinom děložního čípku druhým nejčastějším karcinomem u žen ve věku 2–15 let [45]. V Rusku je výskyt rakoviny děložního čípku 1 na 15,2 tisíc ženské populace, roční nárůst onemocnění u mladých žen je od 100 do 2 %, záchyt pokročilých stadií se zvýšil o 5-35 %, úmrtnost je od 45 do 6 tisíc ročně. V tomto ohledu se hledání účinných metod léčby HPV infekce stává mimořádně relevantní [8, 1]. Dnes existuje široká škála metod pro diagnostiku onemocnění souvisejících s HPV, včetně:

• klinický;
• cytologické (test PAP);
• rozšířená kolposkopie;
• potvrzení přítomnosti HPV DNA v cervikálním epitelu (polymerázová řetězová reakce, PCR);
• stanovení virové zátěže metodou Hybride Capture (HPV-Digene test);
• morfologická studie;
• stanovení onkoproteinů p16, ki67;
• skenování děložního čípku v reálném čase (TruScreen) atd.

Vysoce citlivou metodou pro stanovení HPV je test Digene, který umožňuje identifikovat papilomavirus, určit jeho typ a zda patří do vysoce nebo nízkoonkogenní skupiny a také zaznamenat jeho klinicky významnou koncentraci ve tkáních, což je důležité prognostické znamení. Test Digene se používá po celém světě, protože jeho výsledky lze použít k vytvoření jednotných kritérií pro taktiku léčby. Navíc je tato metoda pro svou vysokou klinickou senzitivitu a specificitu doporučována pro screening. Jednou z moderních diagnostických metod je TruScreen, což je přenosný diagnostický skener, který umožňuje v reálném čase při běžném gynekologickém vyšetření identifikovat přítomnost prekancerózních procesů v tkáních děložního čípku pomocí speciální sondy, jejíž hrot obsahuje elektrody pro měření odpor tkáně a světelné zdroje pro měření optických vlastností tkaniny.

Dnes existují programy screeningu rakoviny děložního čípku, které zahrnují Pap test, a pokud jsou výsledky abnormální, kolposkopii a histologické vyšetření. Screening se doporučuje ženám ve věku 25 až 50 let v intervalu 3 let a každých 5 let ženám ve věku 50 až 65 let. Screening umožňuje včasné odhalení benigních lézí a prekancerózních stavů děložního čípku, stanovení etiologických faktorů a podle toho adekvátní léčbu. Příkladem úspěšné realizace screeningu na národní úrovni je Finsko, kde se podařilo snížit incidenci a mortalitu na karcinom děložního čípku o 75–85 %. V současné době neexistuje jednotný standard léčby pro pacienty s infekcí spojenou s HPV. Hlavní léčba nemocí souvisejících s HPV je reprezentována destruktivními metodami, jako jsou:

1. Použití cytotoxických léků (podofylin, podofylotoxin, 5-fluorouracil atd.).
2. Chemická destrukce (kyselina trichloroctová, Solcoderm atd.).
3. Fyzikální destrukce (kryo-, elektrodestrukce, odpařování CO2 laserem, operace rádiovými vlnami, ablace argonové plazmy, fotodynamická terapie).

Destruktivní metody jsou i přes svou účinnost značně traumatické a někdy způsobují narušení anatomické a funkční integrity děložního čípku. Navíc jejich použití může být doprovázeno relapsy a ostrým projevem procesu [5]. V současné fázi pokračuje hledání účinných, levných, minimálně invazivních a bezpečných léčebných metod. Studie věnované studiu molekulárních mechanismů infekce, perzistence a reprodukce HPV v lidských epiteliálních buňkách odůvodnily použití doplňkové imunoterapie HPV infekce pohlavních orgánů s klinickou manifestací [12, 17, 18]. Je to dáno tím, že u onemocnění souvisejících s HPV, stejně jako u jiných chronických onemocnění s dlouhodobou perzistencí virů, přirozeně vznikají imunodeficitní stavy, které jsou považovány za sekundární imunodeficience způsobené nedostatečností různých částí imunitního systému. [17, 19]. Moderní pohled na léčbu onemocnění souvisejících s HPV potvrzuje nutnost použití antivirové a imunomodulační terapie, protože stav imunitního systému do značné míry určuje povahu průběhu infekce HPV.

Imunomodulační léky potlačují replikaci viru a posilují ochranné mechanismy imunitního systému, zejména u pacientů s poruchami. Adekvátní imunoterapie podporuje eliminaci patogenů a úplnou epitelizaci děložního čípku, snižuje frekvenci recidiv a zvyšuje účinnost terapie u onemocnění souvisejících s papilomem. Jedním z léků, které se dobře osvědčily v léčbě nejen pacientů s onemocněními spojenými s HPV, ale i s jinými virovými infekcemi, je Panavir – originální ruské antivirotikum rostlinného původu se širokým spektrem antivirového účinku. Tento rostlinný přípravek je čištěný extrakt z výhonků rostliny Solanum tuberosum, který obsahuje polysacharidy o molekulové hmotnosti 100 kDa, patřící do třídy hexózových glykosidů, s následujícím složením monosacharidů: xylóza – 1,5 %; rhamnóza – 6,0 %; arabinóza – glukóza – 38,5 %; galaktóza – 14,5 %; manóza – 2,5 %; uronové kyseliny – 3,5 %. Panavir je dostupný v různých formách, díky čemuž je vhodný pro systémovou a lokální terapii i prevenci (gel 3 a 30 g, čípky, roztok pro intravenózní injekce, sprejový gel).

K dnešnímu dni existuje řada studií prokazujících pozitivní výsledky užívání Panaviru u řady virových infekcí, zejména papilomavirových a herpetických infekcí [11, 20]. Jedinečnost mechanismu účinku Panaviru spočívá v tom, že lék působí téměř ve všech fázích životního cyklu viru, počínaje fází adheze, potlačuje penetraci, zabraňuje otevření virové kapsidy a ovlivňuje transkripci DNA. Syntetické nukleosidy obsažené v léku narušují replikaci virové DNA a syntézu kapsidových proteinů, což vede k narušení sestavení virových částic. Panavir je účinný proti papilomaviru, herpesu a cytomegaloviru. Zvyšuje nespecifickou odolnost organismu vůči různým infekcím, je induktorem syntézy interferonu-alfa a ovlivňuje hladinu interferonu-gama. V experimentu na modelu exsudativního edému byl prokázán protizánětlivý účinek léku. Testy prokázaly nepřítomnost mutagenních, teratogenních, karcinogenních, alergenních a embryotoxických účinků.

Řada autorů zaznamenala účinnost kombinované léčby onemocnění souvisejících s HPV. V první fázi léčby byly pacientky s cervikální intraepiteliální neoplazií a karcinomem děložního čípku dle indikací podrobeny destruktivním léčebným metodám (elektrokoagulace, kryodestrukce, laserová vaporizace, elektrokonizace). Ve druhé fázi byla provedena antivirová léčba, protože je známo, že perzistence viru způsobuje relaps onemocnění [3, 7, 15]. Použití Panaviru v kombinovaných léčebných režimech prokázalo vysokou účinnost, která se podle různých autorů pohybuje od 78,6 do 92,3 % [6, 11]. Komplexní terapie onemocnění souvisejících s HPV, včetně destruktivní léčby lézí a užívání léků s antivirovým a imunomodulačním účinkem, lze tedy v současné fázi považovat za nejúčinnější. Použití antivirotik s imunomodulačními účinky je možné v komplexní terapii v kombinaci s destruktivními léčebnými metodami, stejně jako v případech dlouhodobé perzistence viru a relapsů onemocnění spojených s HPV. Použití antivirotik pomáhá prodloužit dobu mezi relapsy, zastavit uvolňování virů a snížit počet místních destruktivních účinků.

• KLÍČOVÁ SLOVA: onemocnění pohlavních orgánů u žen, infekce, papilomavirus, virové infekce, gynekologie

Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je na světě asi 20 milionů lidí infikováno lidským papilomavirem (HPV). Dnes vědci počítají více než 600 kmenů a 100 typů HPV. Aktivní studium viru v letech 1990–1997, jeho molekulárně biologických charakteristik a prevalence nám umožnilo vyvodit určité závěry. Tedy asi 50 % lidí v aktivním věku je nebo bylo nositeli HPV.

V hromadných studiích byl virus nalezen u 40 % mladých žen, ale ve většině případů při normálním imunitním systému spontánně vymizí (bezstopová eliminace, očista). Ve věku 80 let má přibližně 5 % žen lidský papilomavirus. U 15–100 % mladých žen se infekce stává chronickou a způsobuje onemocnění vulvy a pochvy. Ženy s dlouhodobým přenosem HPV jsou vystaveny vysokému riziku rakoviny děložního čípku (skvamocelulárního karcinomu). Toto riziko je vyšší (více než 16krát) u žen starších třiceti let, pokud jsou infikovány viry s vysokým onkogenním rizikem. HPV typy 18 a 70 tedy v 16 % případů představují vysoké riziko rozvoje rakoviny a typ 41 tvoří 54–2005 % spinocelulárního karcinomu. Bez infekce HPV se rakovina nejčastěji nevyvine (Greenblatt, 2005; Sinal a Woods, 100). Při spolehlivé diagnóze rakoviny děložního čípku je tento virus detekován ve XNUMX % případů pomocí moderních diagnostických metod (imunohistochemie).

Většina mužů infikovaných HPV (jakéhokoli typu) nikdy nemá příznaky nebo onemocnění související s infekcí. Některé typy HPV však mohou způsobit genitální bradavice. Jiné typy viru mohou způsobit rakovinu penisu, rakovinu konečníku nebo rakovinu hrdla. Asi 1–2 % aktivních mužů má nebo mělo projevy HPV ve formě genitálních bradavic.

Některé vlastnosti lidského papilomaviru

Papilloma virus je virus obsahující DNA. HPV schopný způsobit infekci je znám pouze u obratlovců. Podle klasifikace virů přijaté na 7. mezinárodním kongresu o taxonomii tvoří papilomavirus čeleď – Papillomaviridae (International Congress of Taxonomy, 2001). Navzdory stovkám typů rozdělují lékaři papilomaviry pouze do tří skupin:

• neonkogenní (HPV 1,2,3,5);
• onkogenní s nízkou pravděpodobností onemocnění (HPV 6, 11, 42, 43, 44);
• onkogenní s vysokou pravděpodobností onemocnění (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).

Cesty infekce lidským papilomavirem

HPV se přenáší výhradně z člověka na člověka a tělo může být infikováno několika typy současně.

Hlavní cesty infekce:

• sexuální kontakty, největší rizikový faktor pro infekci, jak pro muže, tak pro ženy, je velký počet sexuálních partnerů;
• přímý a nepřímý kontakt – virus může přecházet z přenašeče na přenašeče při kontaktu s nemocnou osobou a také vstoupit do těla přes oblečení, obuv, hygienické prostředky (ručníky);
• přenos z matky na dítě – infekce při průchodu infikovanými porodními cestami, nejčastěji vede ke vzniku kondylomů a laryngeální papilomatózy u dětí;
• samoinfekce (autoinokulace) – k tomu může dojít např. při epilaci nebo holení.

Příznaky (projevy) infekce papilomavirem

Charakteristickým rysem PVI je široká škála klinických projevů, z nichž hlavní jsou:

• léze urogenitálního traktu (genitální bradavice, epiteliální dysplazie děložního čípku, vulvy, pochvy, penisu, maligní novotvary reprodukčního systému)
• kožní léze (vulgární a ploché bradavice, bowenoidní papulóza, keratoakantom, maligní novotvary kůže, genitální bradavice)
• léze hrtanu a dutiny ústní (laryngeální papilomatóza, maligní novotvary hrtanu a dutiny ústní)
• asymptomatická infekce – nejsou pozorovány žádné příznaky

Diagnóza infekce papilomavirem

Mezi diagnostické metody pro potvrzení diagnózy papilomavirové infekce se klasicky rozlišují:

• Klinické vyšetření. Kůže se vyšetřuje na bradavice a genitální bradavice. Pokud jsou zjištěny anogenitální bradavice, provádí se uretroskopie k vyloučení endouretrálních (v močovém traktu) kondylomů.
• colposcopy
• Test na kyselinu octovou.
• Cytologická diagnostika (vyšetření buněk ve seškrabech z podezřelých oblastí kůže a sliznic). Závažnost onemocnění se určuje pomocí Pap smear testu (PAP).
• Histologická diagnostika je studium tkání.
• PCR (polymerázová řetězová reakce) je hlavní metodou detekce viru.
• Imunohistochemické vyšetření je moderní účinná metoda k průkazu viru ve tkáních.

Léčba papilomavirové infekce

V současné době neexistují účinné prostředky pro cílené antivirové působení v léčbě pacientů s HPV.

• V přítomnosti vyrážky (papilomy, bradavice, kondylomy) se používají metody ničení. Výběr metody pro odstranění formací závisí na umístění, prevalenci a velikosti papilomů. Imunopatologická klinika zavedla všechny moderní i klasické technologie: kryodestrukci (použití kapalného dusíku ve formě aplikací nebo aerosolu); laserová koagulace; elektrokoagulace; chirurgická excize (následovaná imunohistochemickým vyšetřením).

• S ohledem na význam imunitního systému při vytváření protiinfekční ochrany a moderní poznatky jsou hlavní přístupy spojeny s využitím metod imunoaktivní terapie. Jeho účelem je zabránit opětovnému výskytu vyrážek, kontrolovat virovou infekci a předcházet novotvarům spojeným s HPV.

Hlavní účinné imunoterapeutické technologie implementované na Imunopatologické klinice:

• cytokinová terapie (použití preparátů interleukin-2, interferonových preparátů)
• použití moderních induktorů interferonu
• jiné nespecifické imunomodulátory, jak je uvedeno

Prevence infekce papilomavirem a souvisejících nádorů

Jednou z nejúčinnějších metod prevence papilomaviru a jeho komplikací je očkování. V Rusku byly zaregistrovány dvě vakcíny, které umožňují vytvoření cílené antivirové imunitní odpovědi proti HPV a zabraňují HPV komplikacím.