Gemcitabin medac: k čemu je předepsán (lyofilizát), indikace, analogy

Protinádorová látka, antimetabolit pyrimidinové analogové skupiny, inhibuje syntézu DNA. Vykazuje cyklickou specificitu, působí na buňky ve fázi S a G1/S. V buňce je metabolizován nukleosidovými kinázami na aktivní difosfátové a trifosfátové nukleosidy. Difosfátové nukleosidy inhibují působení ribonukleotidreduktázy (jediného enzymu, který katalyzuje tvorbu deoxynukleosidtrifosfátů nezbytných pro syntézu DNA). Trifosfátové nukleosidy jsou schopné inkorporace do řetězce DNA (v menší míře RNA), což vede k zastavení další syntézy DNA a programované buněčné lýze (apoptóze). U karcinomu pankreatu je považován za lék první volby: monoterapie způsobuje klinické zlepšení u 25–40 % pacientů a částečnou remisi trvající 10–15 týdnů u 11–12 % pacientů; 23 % pacientů přežívá déle než rok. Při kombinaci gemcitabinu s cisplatinou se účinnost léčby zvyšuje na 69 %. Gemcitabin je také silný radiosenzibilizátor i v koncentracích nižších než cytotoxické.

Farmakokinetika

TCmax v plazmě po jednorázové 30minutové infuzi v dávce 1 g/m3. m – 15-4 min; Terapeutická koncentrace nukleosidů v plazmě (5-1.5 μg/ml) se udržuje po dobu 10 hodiny Vazba na plazmatické proteiny je nízká (méně než 70 %). Distribuční objem významně závisí na délce infuze a pohlaví: při krátkodobé infuzi (méně než 50 minut) – 70 l/sq. m, s prodlouženou infuzí (285-370 min) – 2 l / m2. m (pomalejší dosažení rovnováhy v tkáňovém kompartmentu). Je metabolizován v buňkách jater, ledvin a krve enzymem cytidindeaminázou po etapách, dokud se nevytvoří neaktivní metabolit 2′-deoxy-5′,1′-difluoruridin. Intracelulární koncentrace nukleosidů je přímo úměrná obsahu v plazmě (při dosažení plazmatické koncentrace více než 2 μg/ml se intracelulární koncentrace nukleosidů již nezvyšuje). T70/29 závisí na délce infuze, pohlaví a věku: u krátkodobých infuzí (méně než 49 min) u žen ve věku 45 let – 57 min, 65 let – 73 min, 79 let – 94 min, 29 let – 42 min; pro muže ve věku 45 let – 48 min, 65 let – 61 min, 79 let – 79 min, 70 let – 285 min; s prodlouženými infuzemi (245-638 min) – 0.5-1.5 min v závislosti na pohlaví a věku. Intracelulární metabolity nejsou detekovány v plazmě a moči. Systémová clearance se pohybuje od 89 do 10 l/min/m1. m a závisí na věku a pohlaví. U žen je clearance léku poněkud nižší než u mužů. Je vylučován převážně ledvinami ve formě neaktivního metabolitu uracilu (29 %) a také nezměněn (méně než 1150 %); méně než 45 % – s výkaly. Věk a pohlaví mají významný vliv na clearance léku: u žen ve věku 950 let je to 65 ml/h/sq. m, 691.7 let – 79 ml/h/sq. m, 511.7 let – 29 ml/h/ m1536.7 m, 45 let – 1261.7 ml/h/sq. m; pro muže ve věku 65 let – 918.3 ml/h/m79. m, 678.3 let – XNUMX ml/h/sq. m, XNUMX let – XNUMX ml/h/sq. m, XNUMX let – XNUMX ml/h/ mXNUMX m. Při snížené funkci ledvin se může v těle hromadit neaktivní metabolit.

Indikace

rakovina slinivky,
nemalobuněčný karcinom plic,
rakovina močového měchýře,
rakovina prsu,
rakovina vaječníků,
lokálně pokročilý malobuněčný karcinom plic a lokálně pokročilý refrakterní karcinom ovaria (monoterapie nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky).

Kontraindikace

Přecitlivělost, těhotenství, kojení.
S opatrností. Selhání jater, závažné selhání ledvin, potlačení hematopoézy kostní dřeně (včetně na pozadí souběžného ozařování nebo chemoterapie), akutní infekční onemocnění virového, plísňového nebo bakteriálního původu (včetně planých neštovic, pásového oparu).

Dávkování

Intravenózní kapání (po dobu 30 minut).
Rakovina močového měchýře – 1.25 g/m1. m ve dnech 8, 15 a 28 každých 1 dní pro monoterapii nebo 1 g/sq. m ve dnech 8, 15 a 70 v kombinaci s cisplatinou, která se podává bezprostředně po podání gemcitabinu v dávce 1 mg/sq. m v den 2 nebo den 28 každého XNUMXdenního cyklu.
Nemalobuněčný karcinom plic – monoterapie: – 1 g/m1. m 3krát týdně po dobu 4 týdnů s následnou týdenní přestávkou. Poté se podobné XNUMXtýdenní cykly opakují.
Recept v kombinaci s cisplatinou – gemcitabin se podává v dávce 1.25 g/m1. m ve dnech 8 a 21 každého 1denního cyklu nebo v dávce 1 g/sq. m ve dnech 8, 15 a 28 každého XNUMXdenního cyklu.
Rakovina slinivky – 1 g/m1. m 7krát týdně po dobu 1 týdnů s následnou týdenní přestávkou. Následující cykly by se měly skládat z injekcí podávaných jednou týdně po dobu 3 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka.
Možné je následující schéma podávání: dospělí – 1 g/m1. m povrchu těla. Infuze se provádějí jednou týdně po dobu 3 týdnů, poté se udělá přestávka po dobu 1 týdne a kurz se opakuje.
Během léčby, před každým podáním, je nutné sledovat počet krevních destiček, leukocytů a granulocytů. V případě rozvoje hematologické toxicity lze dávku gemcitabinu snížit nebo jeho podání odložit podle následujícího schématu: pokud je počet granulocytů vyšší než 1 tis./μl a počet krevních destiček vyšší než 100 tis. použije se celá doporučená dávka; pokud je počet granulocytů 0.5-1 tisíc/μl nebo krevních destiček 50-100 tisíc/μl, dávka se sníží na 75 % doporučené dávky; Pokud je počet granulocytů nižší než 500/μl nebo trombocytů nižší než 50 tisíc/μl, podání se odkládá. K odhalení nehematologické toxicity je nutné pravidelné vyšetření pacienta a sledování funkce jater a ledvin. V závislosti na stupni toxicity lze dávku snižovat během každého cyklu nebo postupně na začátku nového cyklu. Rozhodnutí odložit další podání léku by mělo být založeno na klinickém posouzení dynamiky toxicity lékařem.
U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování. Pravidla pro přípravu infuzního roztoku: rozpouštědlo – 0.9% injekční roztok NaCl bez konzervačních látek. K rozpuštění 200 mg gemcitabinu přidejte do lahvičky alespoň 5 ml rozpouštědla, aby se rozpustil 1 g, přidejte alespoň 25 ml rozpouštědla a protřepávejte, dokud se úplně nerozpustí. Maximální koncentrace gemcitabinu by neměla překročit 40 mg/ml.
Připravený roztok obsahující požadovanou dávku léčiva se před podáním zředí dostatečným množstvím rozpouštědla k provedení 30minutové intravenózní infuze. Před podáním se ujistěte, že v roztoku nejsou žádné suspendované částice.

Nežádoucí účinky

Z nervového systému: bolest hlavy, ospalost, nespavost.
Z dýchacího systému: dušnost, kašel, rýma, bronchospasmus, intersticiální pneumonie, plicní edém, syndrom akutní respirační tísně.
Z kardiovaskulárního systému: snížený krevní tlak, infarkt myokardu, srdeční selhání, arytmie. Z hematopoetických orgánů: leukopenie, trombocytopenie, anémie; zřídka – trombocytóza.
Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, zácpa nebo průjem, stomatitida, hyperbilirubinémie, zvýšená aktivita „jaterních“ transamináz, alkalická fosfatáza.
Z močového systému: proteinurie, hematurie; vzácně – selhání ledvin, hemolyticko-uremický syndrom (snížený Hb, trombocytopenie, hyperbilirubinémie, hyperkreatininémie, zvýšená aktivita LDH a koncentrace močoviny). Z kůže: vyrážka, svědění, alopecie
Ostatní: syndrom podobný chřipce, periferní edém, hypertermie, zimnice, bolesti zad, myalgie, otok obličeje, anafylaktické reakce.
Předávkovat. Příznaky: myelosuprese, anémie (extrémní únava nebo slabost), leukopenie, neutropenie, projevy infekce (zimnice, kašel, chrapot, bolest v boku nebo dolní části zad, bolestivé nebo obtížné močení), trombocytopenie (krvácení, krvácení, černá dehtovitá stolice, krev v moči) a stolice, ekchymóza), parestézie, závažná kožní vyrážka.
Léčba: V případě podezření na předávkování by měl být pacient pod neustálým lékařským dohledem včetně krevního obrazu a v případě potřeby symptomatické léčby. Protijed není znám.

Interakce

Souběžná radioterapie způsobuje aditivní potlačení funkce kostní dřeně (se zavedením gemcitabinu v dávce 1 g/m6 (až XNUMX týdnů léčby) na pozadí radiační terapie do oblasti hrudníku u pacientů s nemalobuněčnými plícemi rakoviny, byla pozorována významná toxicita ve formě těžké a potenciálně život ohrožující ezofagitidy a pneumonie).
Imunosupresiva (azathioprin, chlorambucil, kortikosteroidy, cyklofosfamid, cyklosporin, merkaptopurin) zvyšují riziko infekcí.
Snižuje tvorbu protilátek a zvyšuje nežádoucí účinky při současném použití s ​​inaktivovanými nebo živými virovými vakcínami (interval mezi aplikací léku by měl být od 3 do 12 měsíců).

Zvláštní instrukce

Předchozí léčba cytostatiky zvyšuje frekvenci a závažnost leukopenie a trombocytopenie (po ukončení terapie může dojít k progresivnímu poklesu počtu leukocytů a krevních destiček).
Je nutné pravidelně sledovat obraz periferní krve, aktivitu jaterních transamináz a obsah kreatininu v krevním séru.
Prodlužování doby trvání infuze a frekvence podávání vede k větší toxicitě.
Pokud dojde k útlumu kostní dřeně, je třeba léčbu ukončit nebo upravit dávku.
Ženy v reprodukčním věku a muži by měli používat účinnou antikoncepci.
Připravený roztok by měl být uchováván při pokojové teplotě (15 až 30 stupňů C) a použit do 24 hodin, neměl by být zmražen, protože; může dojít ke krystalizaci.
Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu v kombinaci s terapeutickými režimy radioterapie nebyl dosud stanoven.
Během léčebného období je nutné dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel a při jiných potenciálně nebezpečných činnostech, které vyžadují zvýšenou koncentraci a rychlost psychomotorických reakcí.