Fibráty nebo statiny – co je lepší? Současné podávání, statiny pro ischemickou chorobu srdeční
Oksana Mikhailovna Drapkina, profesor, doktor lékařských věd:
– Přesto je CHF jakousi neprobádanou oblastí, ve které lze statinům říci „ano“ nebo „ne“. Právo?
Grigorij Eduardovič Kuzněcov, profesor, doktor lékařských věd:
Drapkina O.M.:
– V zásadě i dosud, pokud pacient neprodělal infarkt myokardu a jasně chápeme, že se jedná o chronické ischemické srdeční selhání neboli postinfarkt, pak neexistují přesné indikace k podání statinu. A dokonce i v doporučeních to v zásadě nepadá na touhu, ale na diskusi samotného lékaře. U pacienta s CHF může dokonce ukončit léčbu statiny.
Kuzněcov G.E.:
– Bez ischemické choroby srdeční. Nebo s ischemickou chorobou srdeční?
Drapkina O.M.:
– Ano, bez ischemické choroby srdeční. Ale i s ischemickou chorobou srdeční, ale bez anamnézy infarktu myokardu.
Kuzněcov G.E.:
– To je jasné. Můj názor je tento. Svého času byla ve světě dokončena velká studie HPS, jak víme, Heart Protection Study, kde byl použit již zasloužený statin, simvastatin-40. Podle mého názoru studie HPS identifikovala ty populace, které by rozhodně měly být léčeny statiny. Pak se příběh vyvíjel trochu jinak, objevily se nové zajímavé statiny a rosuvastatin, ale výzkumníci a etické komise schválily ty projekty, projekty hledání, trochu jiné populace, kde se statiny začaly používat. Toto je CHF, toto je CRF a tak dále. Příběh s CHF je takový, že máme důkazní základnu, a pokud se nemýlím, v evropských pokynech je část, která uvádí, že předepisování statinů pacientům s CHF je důkazem úrovně 3A. 3A.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– To je přesně ono. Ale zároveň, a souhlasím s vámi, musíme manévrovat, musíme pochopit, že jedním z hlavních závěrů koronární studie je, že počet dní hospitalizace se snižuje.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– Toto je velmi důležitý bod, klinický bod. Chápeme také, že substrát mortality u pacientů s CHF je mírně odlišný. Ve skutečnosti neexistuje žádný názor na použití statinů. Ale pokud má pacient v anamnéze infarkt myokardu, tak bych takovým pacientům podával statiny na základní onemocnění. A tady se dá manévrovat, důkazní základna je větší u rosuvastatinu, v menší míře u atorvastatinu a atorvastatin má trochu jinou farmakokinetiku a většina molekul je přítomna na periferii, zde má rosuvastatin určité výhody. To je ve zkratce vše.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– “Kde si mohu stáhnout překlad těchto doporučení?” Překlad těchto pokynů je k dispozici na webových stránkách Mezinárodní společnosti pro aterosklerózu (IAS) nebo na www.athero.org. Snímky budou zveřejněny, jsou tam. „Pokud neexistují žádné cílové hodnoty, jaká čísla by měla být považována za normální pro každého konkrétního pacienta? Existuje například šestibodový BOZP…“ nechápal jsem.
Drapkina O.M.:
– Celkový cholesterol. Pokud je celkový cholesterol 6.
Kuzněcov G.E.:
– Asi generále. „Neexistují žádné klinické příznaky aterosklerózy, měly by se statiny předepisovat nebo ne? Děkuji“. Vážení kolegové, dochází zde k určitému předělu. Primární prevence je jedna věc. Zde jsou potřebné algoritmy pro výpočet pravděpodobnosti, že pacienti prodělají první infarkt myokardu. Je zde tendence k celoživotnímu riziku, je to v doporučeních. A sekundární prevence je velmi jednoduchá – předepisujeme střední nebo vysoké dávky a věříme, že pro Rusko musíme dodržet evropská doporučení z roku 2011 1,8 milimolu na litr.
Drapkina O.M.:
– To znamená, že pokud je 6 a nejsou žádné klinické příznaky aterosklerózy, měl by být předepsán.
Kuzněcov G.E.:
– Jmenujte. S největší pravděpodobností jmenujte.
Drapkina O.M.:
– Tady ale není jasné, jaké je riziko, jaká je míra rizika.
Kuzněcov G.E.:
– Ano, tady se musíme podívat na riziko, protože někdy má pacient 7, ale riziko je nízké, nízké.
Drapkina O.M.:
– A riziko je nízké, ano, tady.
Kuzněcov G.E.:
– Takže, co ještě máme? „Jaké léky by měly být předepsány pacientovi s izolovanou hypertriglyceridémií, pokud je diagnostikována ischemická choroba srdeční, a pokud není ischemická choroba srdeční? “Muž ve věku 60 let.” Věci jsou komplikované s triglyceridy. Triglyceridy jsou velmi vysoké, hrozí akutní pankreatitida.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– „Mezní bod je v některých doporučeních vyšší než 5,6 a v jiných kolem 10.“ Pokud existuje onemocnění koronárních tepen, bude s největší pravděpodobností nutná kombinovaná terapie. Na naší klinice předepisujeme rosuvastatin 20 miligramů, plus fenofibrát (. )(04:19) 145 miligramů, někdy musíme přidat omacor 2 gramy. Tři léky, pokud jsou triglyceridy velmi vysoké. Pokud není ICHS, tak je třeba se pokusit o nápravu bez léků, v první řadě posoudit příjem alkoholu u mužů, funkci štítné žlázy u žen a samozřejmě dietu. Plus fyzická aktivita.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– Pokud se výrazně zvýší, může snížit triglyceridy o 50 %. Zkrátka je to takhle. “Počáteční dávky rosuvastatinu u pacientů s onemocněním koronárních tepen a diabetes mellitus?” Domnívám se, že vzhledem k tomu, že existuje tak silná vlna bezpečnosti statinů a americká doporučení i v primární prevenci produkují vysoké dávky, domnívám se, že 20 miligramů pro pacienty by již mělo být zákonem. U cukrovky je třeba hledět na rizika. Ale pokud je to kompenzováno a lipidy jsou vysoké, myslím 10-20 miligramů a nejspíše bude potřeba kombinovaná terapie s fibráty, například k prevenci mikroangiopatie, nefropatie, diabetické retinopatie a tak dále.
Drapkina O.M.:
– Takže tady je další otázka, jen ze Soči, od Andreje Vladimiroviče Černyšova. “Rozuměl jsem správně,” píše Andrej Vladimirovič Černyšov, “překlad o předepisování koenzymu Q10 pro špatnou toleranci statinů?” Chápu, že je to špatně.
Kuzněcov G.E.:
– To není fakt. Víte, koenzym Q10, taky jsem ho občas začal předepisovat, když jsem si začal stěžovat na myopatii.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– Na myopatii. Pomáhá to. Nedávno jsem měl velmi zajímavý případ – pacient.
Drapkina O.M.:
– To je navíc ke statinům.
Kuzněcov G.E.:
– Kromě toho, ale ne jako preventivní opatření.
Drapkina O.M.:
– No, ano, tady je překlad.
Kuzněcov G.E.:
– Ano, překlad. To znamená, že jsem to nepochopil úplně správně, omlouvám se. Je zde jasná dělicí čára. Koenzym Q10 je podpůrným lékem u pacientů s myopatií. Sám o sobě není lékem snižujícím lipidy.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
„Jak se chovají jaterní enzymy, když se statiny užívají současně s malými dávkami alkoholu? Vzpomínám si na jednu finskou studii.
Drapkina O.M.:
– Ne, líbí se mi: co by se mělo dělat – zastavit nebo snížit dávkování statinů?
Kuzněcov G.E.:
– Ano. Pokud opravdu chcete…
Drapkina O.M.:
– Žádá vás, abyste nejprve odstranili alkohol, ano.
Kuzněcov G.E.:
– Alkohol. Domnívám se, že v malých množstvích alkohol, pokud vezmeme finskou práci jako vodítko, zesiluje účinek statinů, to se týkalo, pokud se nepletu, 20 miligramů fluvastatinu v té práci. Ale v zásadě je třeba pochopit, že velké dávky alkoholu mohou vyvolat myopatii, protože to je jeden z prediktorů myopatie, alkoholického excesu, jak říkají anglicky mluvící autoři. Ale jaterní enzymy, chápeme, že máme kvantitativní měřítko – to jsou tři horní hranice normy. V naší laboratoři se 40 krát 3 rovná 120.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– “Rosuva, hydrofilní, předpokládá se, že se do buňky přenáší pomocí proteinových můstků, v situaci, kdy nedochází k cílové redukci, zkuste atorvastatin.” Do takové hloubky bych nešel. Musíme pochopit, že statiny mají substrát, kterým je zvýšení počtu LDL receptorů na hepatocytech. To je důvod, proč John také mluvil o tom, že při manévrování z jednoho statinu do druhého se celkově musíte zaměřit na snášenlivost a účinnost. Ale nevidí rozdíl mezi hydrofilním a lipofilním, například. Co se týče rosuvastatinu, ten je hydrofilní, vždy jsem si myslel, že je tolerován alespoň, ne hůře než hydrofilní, ale přesto volím taktiku předepisování jak původního rosuvastatinu, tak stejného mertenilu, pokud je malý kompromis v bezpečnosti . Když je polyfarmacie, diabetes mellitus, když jsou počáteční enzymy zvýšeny o 20% a tak dále. Ale pokud jde o nuance a mechanismy působení těch jemných, zde je třeba se zaměřit spíše na jednoduché klinické náhrady – CPK, ALT a také bilirubin.
Drapkina O.M.:
– Andrey Vladimirovich, profesor Chernyshov, Andrey Vladimirovich, Soči, stále znovu trvá na tom: “Rozuměl jsem správně překladu z angličtiny ohledně koenzymu?” Pravděpodobně musíme jasně říci, že koenzym Q10 lze přidat těm, kteří mají pravděpodobně vysoké riziko myopatie. Jsou to křehké ženy, vyšší věk, mají na víc. Nebo ti, kteří již mají známky myopatie.
Kuzněcov G.E.:
– Bohužel v mezinárodních doporučeních neexistují žádné algoritmy pro předepisování koenzymu Q10.
Drapkina O.M.:
– Toto není v doporučeních. Ano. On tam vůbec není.
Kuzněcov G.E.:
– Navíc si pamatuji rané otázky z raných internetových sezení, kongresů, byla tam otázka: „Existuje nápad vytvořit duální lék s koenzymem Q10 zároveň?“ Pokud by existoval klinický substrát, průmysl by pravděpodobně reagoval a již by existoval komerční produkt. co obvykle dělám? Pokud existuje precedens. precedentem je klinicky vyjádřená myopatie se zvýšením CPK, tak se snažím buď zrušit, restartovat statiny z atorvu na rosuva nebo naopak, nebo pokud je riziko velmi vysoké, přidat koenzym, někdy to pomáhá. Nedávno jsem měl zajímavý případ, mimochodem, můžeme o tom diskutovat, přišel pacient, CPK 1 200. Začali jsme to zjišťovat – výrazná hypotyreóza, AT-TG 120. Takže vlastně přišla léčba statiny. To je důvod, proč se rozhlédnout a vidět další sekundární příčiny.
Drapkina O.M.:
– Měli jsme i stejnou ženu, brala statiny a přirozeně dle indikace a dobře snížili LDL, dlouhodobě se zvyšovala CPK. A objevili jsme tam Duchennovu myopatii, což je vlastně nemoc sama o sobě, která se statiny nemá nic společného.
Kuzněcov G.E.:
– Problém může existovat vedle sebe.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– „Endoteliální patologie je základem erektilní dysfunkce. Proběhla nějaká studie o vlivu statinů na tuto patologii? Takové články jsem neviděl. tys to neviděl?
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– “Lze snížit dávku sildenafilu?” Je důležité pochopit, že statiny v zásadě.
Drapkina O.M.:
– No, mají nějaký druh antianginózního (.) (10:17).
Kuzněcov G.E.:
– Substrátem působení statinů je časný efekt na endoteliální dysfunkci po 14 dnech, může se zvýšit syntéza NO a může reagovat EDXRF test.
Drapkina O.M.:
Kuzněcov G.E.:
– Takže, když na tuto otázku odpovíme konkrétně, lze snížit dávkování sildenafilu, – to je pravděpodobně také případ, kdy problém existuje, pravděpodobně, že? Léčba statiny v zásadě zlepšuje endoteliální funkci, včetně…
Drapkina O.M.:
– Obecně ale stále musíme pamatovat na to, že sildenafil se nedoporučuje pacientům s onemocněním koronárních tepen, s těžkým onemocněním koronárních tepen, protože způsobuje steal syndrom, a proto zde…
Kuzněcov G.E.:
– Ano. S opatrností. “Co je lepší – zvýšení dávky statinu nebo kombinace?” Velmi důležitá a aktuální otázka. Musíme pochopit, že všechna doporučení jsou psána pro 1A, pro vysoké dávky statinů. Všechny klíčové studie TNT, PROVE IT–TIMI 22, jsou statiny s fixní dávkou a vysokou dávkou. Důkazní základna pochází odtud. Pokud jde o kombinace, i v nejnovějších amerických doporučeních je poznámka, že kombinovaná terapie u tvrdých endpointů stále stagnuje, ať už kvůli designu studie nebo z jiných důvodů. A studie PROVE IT například v blízké budoucnosti ukáže vhodnost přidání stejného ezetimibu k léčbě statiny. Ale v podskupinách s kombinací statin-fibrát bylo prokázáno 27% snížení mortality. „Pacient s ischemickou chorobou srdeční, infarktem, hypertenzí, cévní mozkovou příhodou, hladina cholesterolu 3,5, nízká hustota 1,9. Jsou statiny potřebné jako sekundární prevence, jaké a v jaké dávce? Dobrá provokativní otázka, ale takových otázek se nebojíme. Budu citovat Philipa Bartera, který v podobné situaci řekl, často ho cituji: „Pokud má pacient mrtvici nebo AKS, ale normální hladiny lipidů, je třeba je ještě snížit na polovinu.“ Domnívám se, že spodní hranice pro cholesterol s nízkou hustotou je patrná již z amerických doporučení NLA, 1,3 milimolu na litr.
Drapkina O.M.:
– Také vám byla položena otázka.
Kuzněcov G.E.:
– 1,3 milimolu na litr. Je tu jistý Marianský příkop, pod který odborníci nedoporučují jít. Následují určité zdravotní problémy. Mimochodem, zde jsou nové molekuly inhibitoru pro (. )(12:46), které jsou v současné době aktivně testovány v Rusku, první studie ukázaly, že je bezpečné snížit na 1,3, ale pokud půjdete níže, pak je třeba být ostražitější.
Drapkina O.M.:
– Přemýšlejte, to je otázka: jak bezpečné je snížení pod 1,3?
Kuzněcov G.E.:
– Dobrá otázka. S Oksanou Mikhailovnou bychom chtěli ještě jednou zdůraznit, že spodní hranice, která se pravděpodobně objevila, je 1,3 milimolu na litr pro cholesterol s nízkou hustotou.
Drapkina O.M.:
– Ano. Co je níže, nevíme.
Poruchy metabolismu lipidů se často vyskytují u onemocnění ledvin a zhoršují prognózu pacientů s ledvinami v důsledku progrese nefrosklerózy i aterosklerózy s rozvojem kardiovaskulárních katastrof. Článek uvádí údaje o vlastnostech použití inhibitorů HMG-CoA reduktázy – statinů – u hyperlipidémie kombinované s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Zvažují se různé léčebné režimy v závislosti na stupni poklesu renálních funkcí a nutnosti kombinace s léky, které tak či onak ovlivňují metabolismus statinů. Jsou popsány hlavní nežádoucí účinky a způsoby jejich překonání u pacientů s CKD.
- KLÍČOVÁ SLOVA: Poruchy metabolismu lipidů
Poruchy metabolismu lipidů se často vyskytují u onemocnění ledvin a zhoršují prognózu pacientů s ledvinami v důsledku progrese nefrosklerózy i aterosklerózy s rozvojem kardiovaskulárních katastrof. Článek uvádí údaje o vlastnostech použití inhibitorů HMG-CoA reduktázy – statinů – u hyperlipidémie kombinované s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Zvažují se různé léčebné režimy v závislosti na stupni poklesu renálních funkcí a nutnosti kombinace s léky, které tak či onak ovlivňují metabolismus statinů. Jsou popsány hlavní nežádoucí účinky a způsoby jejich překonání u pacientů s CKD.
Tabulka 1. Charakteristika a mechanismy dyslipidémie u chronického onemocnění ledvin*
Rýže. „renální“ přežití pacientů s chronickou glomerulonefritidou po 12 měsících perzistence nefrotického syndromu v závislosti na stupni hypercholesterolémie*
Tabulka 2. Chronické onemocnění ledvin a riziko kardiovaskulárních příhod (údaje za rok 2000 a 2001)*
Tabulka 3. Vliv hypolipidemické léčby statiny na rozvoj kardiovaskulárních komplikací u pacientů s CKD
Tabulka 4. Relativní účinnost statinů při snižování lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
Tabulka 5. Statiny registrované v Ruské federaci
Tabulka 6. Modifikace statinových režimů u chronického onemocnění ledvin (podle doporučení KDOQI)
Tabulka 7. Algoritmus pro zvládání hyperlipidémie u pacientů s CKD stadia 3–5
Je známo, že hyperlipidémie často doprovází onemocnění ledvin a v některých případech dokonce odráží stupeň aktivity ledvinového procesu. Pacienti s chronickou glomerulonefritidou jsou charakterizováni hyperlipoproteinémií, především typu IIb a IV, jejíž závažnost závisí na klinické variantě onemocnění, přítomnosti nefrotického syndromu, renálního selhání a arteriální hypertenze [1]. Jsou také pozorovány změny v subfrakciích lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) se zvýšením hladiny apoproteinu A1 (apo-A1) a snížením poměru celkového sérového cholesterolu (TSC)/apo-A1 ve všech subfrakcích HDL . Chronické onemocnění ledvin (CKD) 3. a vyšší fáze jakékoli etiologie je charakterizováno vysokými hladinami triglyceridů a nízkými hladinami HDL v důsledku hlubokých poruch metabolické regulace (tab. 1) [2].
Je prokázáno, že přítomnost poruch metabolismu lipidů u pacienta s onemocněním ledvin zhoršuje prognózu v důsledku zrychleného rozvoje nejen aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací, ale i nefrosklerózy. V naší studii [3, 4] bylo riziko rozvoje chronického renálního selhání (CRF) u nefrotických variant chronické glomerulonefritidy závislé na hladině TC: zvýšení TC na počátku onemocnění o více než 300 mg/dl významně souvisí s přetrvávajícím zvýšením hladiny kreatininu ≥ 3 mg %. V případě perzistence nefrotického syndromu po dobu 12 měsíců byla vysoká hypercholesterolémie doprovázena poklesem 5letého „renálního“ přežití z 90 na 62 % (obr.) [3].
Již v roce 1982 navrhl J. Moorhead teorii o škodlivém účinku hyperlipidemie na endotel renálních glomerulárních kapilár. Nyní bylo zjištěno, že mezangiální buňky, které mají receptory pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), je vážou a oxidují. To spouští kaskádu produkce cytokinů, která stimuluje proliferaci mesangia a rozvoj glomerulosklerózy. Zároveň se snižuje produkce ochranných proteoglykanů a kolagenolytických enzymů, které regulují tvorbu mezangiální matrix, jsou oslabeny fagocytární vlastnosti mesangiocytů a mezangium je „přetíženo“ makromolekulami. Lipoproteiny uložené v bazální membráně buněk vážou negativně nabité glykosaminoglykany a neutralizují jejich negativní náboj, čímž zvyšují permeabilitu membrány pro proteiny. K tomuto procesu dochází nejen v mezangiu, ale také v intersticiu. Při nadměrné akumulaci velkých lipidových inkluzí získávají mezangiální buňky, makrofágy a tubulární epiteliální buňky „pěnový“ vzhled.
Diabetes je také charakterizován vazbou glykosylovaného LDL na mezangiální buňky, které jsou zvláště náchylné k peroxidaci. Okluze glomerulárních kapilár lipidovými depozity a pěnovými buňkami snižuje glomerulární filtraci, což má za následek zvýšený systémový arteriální tlak a zvýšení intraglomerulárního tlaku v intaktních nefronech, čímž se podporuje rozvoj glomerulosklerózy.
Předpokládá se, že nejvýznamnější poškození ledvinových glomerulů je způsobeno vysokými hladinami celkového sérového cholesterolu. V experimentu na zvířatech bylo zjištěno, že hypercholesterolová dieta podporuje výskyt lipidových usazenin v glomerulech, monocytární infiltraci a hypercelularitu mezangia a zvýšení mezangiální matrix. Paralelně se zvýšením hladiny celkového cholesterolu se zvyšuje proteinurie a počet sklerotických glomerulů. Klinické studie prokázaly, že hyperlipidémie u jakékoli nefropatie urychluje progresi selhání ledvin a rychlost progrese závisí na hladině TC, triglyceridů, lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, apolipoproteinu B a sérovém HDL. Mezi faktory, které přispívají ke snížení hladiny HDL, patří snížená exprese genů apo-A2 a chronický zánět bez ohledu na přítomnost nefrotického syndromu, což vede ke snížení hladiny albuminu, který transportuje volný cholesterol z periferních tkání do HDL [ 2].
Vzhledem k závažnosti poruch lipidů je přirozené, že většina pacientů s CKD umírá na kardiovaskulární onemocnění ještě před rozvojem terminálního selhání ledvin a zahájením renální substituční terapie. Mnoho studií prokázalo jasnou nezávislou souvislost mezi dyslipidémií a zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod u pacientů s CKD. Toto riziko je u těchto pacientů umocněno přítomností mnoha dalších faktorů, včetně oxidačního stresu, zánětu, fyzické nečinnosti, anémie, vaskulární kalcifikace, endoteliální dysfunkce a snížené produkce oxidu dusnatého (tab. 2) [5].
Ve stadiu 5 CKD a renální substituční terapii se morbidita a mortalita na kardiovaskulární onemocnění ještě zvyšuje. Konkrétně prevalence ICHS u pacientů na hemodialýze je 40 % a mortalita na kardiovaskulární onemocnění je až 30krát vyšší než v běžné populaci [6].
Vlastnosti korekce poruch lipidů u CKD
Hypolipidemická terapie je v současnosti nejdůležitějším prvkem nefroprotektivní strategie, jejímž cílem je nejen zabránit rozvoji kardiovaskulárních komplikací u pacientů s CKD, ale také zpomalit progresi nefrosklerózy, zabránit či oddálit rozvoj renálního selhání. Principy dietní a medikamentózní terapie jsou společné pro hyperlipidemii jakékoli etiologie a principem je zahájit léčbu v časných stádiích CKD.
Relevantní je mono- i kombinovaná terapie s použitím léků různých skupin (statiny, sekvestranty žlučových kyselin, specifické enterosorbenty cholesterolu, fibráty, deriváty kyseliny nikotinové, léky na bázi omega-3 polynenasycených mastných kyselin) s přihlédnutím k renálnímu metabolismu některých léků (fibráty). Kromě medikamentózní terapie se mimotělní odstraňování lipoproteinů využívá i ke korekci hyperlipidémie u obtížně léčitelných případů.
Základním kamenem terapie dyslipidemie u CKD jsou kompetitivní inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy), enzymu, který katalyzuje transformaci HMG-CoA na kyselinu mevalonovou v počátečních fázích syntézy cholesterolu v jaterních buňkách, dobře známý jako statiny. Tyto léky nejen pomáhají normalizovat lipidové spektrum a tím zabraňují rozvoji aterosklerózy, ale také tím, že snižují akumulaci lipidů v ledvinové tkáni, inhibují proliferaci mezangiálních buněk a rozvoj glomerulosklerózy.
Naše studie prokázala rychlejší progresi chronické glomerulonefritidy u pacientů užívajících renoprotektivní terapii bez zahrnutí statinů [4].
Nefroprotektivní vlastnosti statinů jsou spojeny nejen s jejich účinkem na dyslipidémii, ale také s řadou jejich pleiotropních účinků, jejichž spektrum se neustále rozšiřuje. Byl popsán jejich pozitivní vliv na endoteliální funkci, vazodilatační, antiischemické a antitrombogenní účinky, protizánětlivé a imunosupresivní vlastnosti [7–9]. Současně neexistuje žádná souvislost mezi změnami hladiny lipidů a markery zánětu. Pleiotropní účinky statinů jsou dány statiny blokádou tvorby meziproduktů biosyntézy cholesterolu, tzv. isoprenoidy – farnesylpyrofosfát a geranylpyrofosfát. Tyto látky se podílejí na posttranslační modifikaci řady proteinů (G protein, jaderné laminy, malé proteiny vázající guanosintrifosfát – Ras, Rho, Rab, Rac, Rap), regulují proliferaci, diferenciaci, mitogenezi a apoptózu různé buňky. Statiny také inhibují expresi antigenů hlavního histokompatibilního komplexu třídy II na makrofázích a buňkách cévní stěny [10, 11]. Kromě toho statiny potlačují syntézu důležitých „prozánětlivých“ cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa, interleukiny 1, 6 a 8 [12], aktivitu jaderného transkripčního faktoru NF-κB, který řídí expresi genů imunitní odpovědi, apoptózy a buněčného cyklu [13].
Vysoká kardioprotektivní účinnost statinů byla prokázána v primární (studie WOSCOPS, AFCAPS) i sekundární (4S, LIPID, SHARP, MIRACLE, CARE aj.) prevenci ICHS ve smyslu snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací, celkové a koronární mortalita (tab. 3) [14–21]. Většina dosavadních studií však nezahrnovala pacienty s významným snížením funkce ledvin. Při zkoumání incidence kardiovaskulárních příhod a celkové mortality v populacích s CKD nejsou výsledky několika málo studií tak jednoznačné. Zejména studie 4S prokázala špatnou prognostickou hodnotu nízkých hladin TC u pacientů s diabetickou nefropatií, kteří byli hemodialyzováni po dobu 4 let [15]. Stále však bylo prokázáno malé snížení relativního rizika srdeční smrti, nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Odborníci se domnívají, že tato data vyžadují další studie upravené pro vysoký zánětlivý a nízký nutriční stav těchto pacientů a také naznačují, že srdeční arytmie může být důležitým a statiny modifikovatelným faktorem mortality u dialyzovaných pacientů [16, 17].
Ve studii CARE vedl pravastatin v dávce 40 mg/den po dobu přibližně 5 let k 28% snížení relativního rizika úmrtí na ischemickou chorobu srdeční nebo nefatálním infarktem myokardu u pacientů s CKD [18].
Studie PREVEND IТ, která zkoumala výskyt kardiovaskulárních příhod ve skupinách pacientů s mikroalbuminurií po dobu 4 let při užívání fosinoprilu 20 mg/den (nebo placeba) a pravastatinu 40 mg/den (nebo placeba), prokázala 13% snížení kardiovaskulárních příhod. komplikace ve skupině s pravastatinem. Tato studie však byla limitována neobvykle malým počtem kardiovaskulárních příhod ve sledovaných skupinách [19].
ALERT byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s fluvastatinem 40–80 mg/den u 2102 17 příjemců transplantace ledvin. Prokázala 0,139% snížení rizika (p=35) kardiovaskulárních komplikací bez zvýšení ztráty štěpu nebo renální dysfunkce. Následná analýza využívající jako primární cílový ukazatel srdeční smrt a nefatální infarkt myokardu prokázala statisticky významné 0,005% snížení kardiovaskulárního rizika (p = 20) [XNUMX].
Vlastnosti použití statinů u CKD
KDOQI doporučená hladina LDL u pacientů s CKD je nižší než 100 mg/dl (10 000 U/L). Nemělo by se zapomínat, že příčiny zvýšené kreatinfosfokinázy, které nejsou spojeny s užíváním statinů, mohou zahrnovat intenzivní fyzickou aktivitu, zranění, křeče, hypertermii, hypotyreózu, alkoholismus, užívání drog a nedostatek vitaminu D.
Mezi navrhovanými mechanismy myopatií indukovaných statiny je diskutováno snížení obsahu cholesterolu v membránách myocytů, které je činí citlivějšími na poranění; deplece koenzymu Q₁₀ s následným negativním dopadem na mitochondriální funkci, stejně jako snížení biologické dostupnosti izoprenoidů (farnesylpyrofosfát a geranylpyrofosfát), což vede k buněčné smrti [30].
Při použití všech známých statinů jsou stále registrovány případy rozvoje proteinurie a hematurie, i když poměrně vzácné. Je třeba vzít v úvahu, že pacienti užívající statiny mají samostatné předpoklady pro vznik proteinurie, např. diabetes mellitus, arteriální hypertenze, stáří apod. Užívání terapeutických dávek statinů většinou není doprovázeno rozvojem těžké proteinurie. Někdy může být středně diagnostikovaná proteinurie spíše fyziologickou reakcí než důsledkem toxických účinků. To je vysvětleno skutečností, že pokles koncentrace mevalonátu pod vlivem inhibitorů HMG-CoA reduktázy narušuje receptorem zprostředkovanou endocytózu albuminu v proximálních tubulech, snižuje jeho reabsorpci a vede ke vzniku proteinurie [25]. Elektroforéza močového sedimentu ukázala, že proteinurie u pacientů užívajících rosuvastatin je tubulárního původu a není důsledkem glomerulárního poškození [25]. Tuto teorii podporují experimentální data získaná při studiu kultur ledvinových buněk, která ukazují, že přidání mevalonátu obnovuje receptorem zprostředkovanou albuminovou endocytózu [30], tj. statiny vedou k reverzibilní na dávce závislé supresi reabsorpce proteinů v renálních tubulech. . Rozvoj proteinurie proto nevyžaduje vysazení nebo snížení dávky statinů a může mít nefroprotektivní účinek v případech těžké proteinurie, i když dodatečné vyšetření pacienta se zdá být oprávněné. Otevřená, jednoletá studie u pacientů s onemocněním ledvin, ve které byl atorvastatin v polovině případů přidán k léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II, prokázala, že atorvastatin může snížit proteinurii a zpomalit progresi chronické onemocnění ledvin, doplňující pozitivní účinky inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotensinu II [31].
Určit souvislost mezi výskytem hematurie a užíváním statinů v klinických studiích je poněkud obtížné, protože analýza moči je rutinní metodou pro hodnocení bezpečnosti; Pacienti nepodstupují žádné speciální vyšetření. Mezitím mohou být běžnými příčinami hematurie urologické poruchy, patologie prostaty, infekce močových cest, menstruační krvácení, fyzická aktivita a idiopatická hematurie [25]. V současnosti neexistují žádné přesvědčivé důkazy, že užívání statinů v terapeutických dávkách může způsobit hematurii.
Dobrá snášenlivost atorvastatinu u pacientů s onemocněním ledvin se vysvětluje tím, že pouze 2 % metabolitů atorvastatinu se vylučují ledvinami, na rozdíl od fluvastatinu (5 %), rosuvastatinu (10 %), simvastatinu (13 %) a pravastatinu (20 %).
Renoprotektivní vlastnosti statinů byly potvrzeny metaanalýzou 13 klinických studií [32]. Bezpečnost statinů u pacientů s diabetes mellitus podstupujících hemodialýzu byla prokázána, přičemž výskyt myopatie a myalgie byl srovnatelný ve skupině s atorvastatinem a placebem, nebyly zaznamenány případy rabdomyolýzy nebo poškození jater [24, 33].
Kombinovaná léčba dyslipidémie
Pro léčbu smíšené dyslipidémie se osvědčila kombinace statinů s přípravky kyseliny nikotinové, která navíc vede ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu a snížení lipoproteinu-(a) a triglyceridů. Použití přípravků s kyselinou nikotinovou je však limitováno jejich špatnou snášenlivostí, nutností úpravy dávkování při poklesu SCF a nemožností použití v případech poruch metabolismu purinů.
Omega-3 mastné kyseliny lze bezpečně užívat v kombinaci se statiny, protože s nimi nemají významné interakce a nevyžadují snížení dávky v případě poruchy funkce ledvin.
Jako účinné se osvědčily kombinované léky: ezetimib/simvastatin a niacin/simvastatin s prodlouženým uvolňováním. Kombinace statinů se sekvestranty mastných kyselin je limitována hypertriglyceridemií způsobenou posledně jmenovanými, která je výrazná již v pozdních stádiích CKD, a také obtížemi při dávkování léků v důsledku tendence sekvestrantů vázat léky v střevní lumen.
V přítomnosti smíšené dyslipidemie vyžadují pacienti s CKD léčbu několika hypolipidemiky nebo kombinovanými přípravky, s ohledem na bezpečnost jejich použití se snížením filtrační funkce ledvin (tab. 6, 7).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy již dlouhou dobu pevně zaujímají přední místo mezi léky snižujícími hladinu lipidů. Statiny jsou spojovány s největším úspěchem v léčbě hyperlipidemie a v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Účinnost a bezpečnost těchto látek byla prokázána ve velkých, dlouhodobých, multicentrických, randomizovaných studiích s klinickými cíli. Chronické onemocnění ledvin není kontraindikací pro užívání statinů, ale přítomnost středně těžkého a těžkého selhání ledvin vyžaduje volbu adekvátních dávek. Rutinní monitorování kreatininu a proteinurie se obvykle nevyžaduje. Při přítomnosti CKD nebo rizikových faktorů pro jeho rozvoj je však před zahájením léčby statiny zcela oprávněné zhodnotit stav funkce ledvin, což umožňuje výběr nejbezpečnější možnosti léčby. Při zvýšení hladiny kreatininu u pacienta bez známek rhabdomyolýzy není úplné přerušení léčby statiny indikováno, ale úprava dávky se zdá být vhodná.
- KLÍČOVÁ SLOVA: Poruchy metabolismu lipidů