Demyelinizační polyneuropatie – nebezpečí onemocnění

POEMS (polyneuropatie, organomegalie, polyendokrinopatie, myelomové proteiny, kožní léze) – syndrom, který zahrnuje osteosklerotický myelom, diabetickou a nediabetickou lumbosakrální radikuloplexopatii, lymfom nebo amyloidózu

Pojmy a definice

Intravenózní imunoterapie – léčba spočívající v použití standardního lidského imunoglobulinu s vysokým obsahem IgG (nejméně 95 %) v účinných dávkách (2 g na 1 kg tělesné hmotnosti pacienta na léčebný cyklus).

1. Stručné informace

Definice 1.1

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP) – získané onemocnění periferních nervů autoimunitní povahy, charakterizované recidivujícím nebo progresivním průběhem s převážně demyelinizačním typem léze.

1.2 Etiologie a patogeneze

Etiologie CIDP je v současnosti neznámá. Nástup CIDP je často spojen s interkurentními infekcemi nebo imunizací (preventivní očkování), takže u 33–57 % dětí byl vývoj onemocnění zaznamenán do 1 měsíce po infekci nebo očkování.

Dříve se věřilo, že určité HLA skupiny (A1, B8, DRW3) predisponující k onemocnění byly častější mezi pacienty s CIDP, ale to nebylo následně potvrzeno. Předpokládá se však, že nejpravděpodobnější příčinou onemocnění je imunitně zprostředkovaná.

U CIDP jsou autoimunitní zánětlivé procesy zprostředkovány poruchami jak v buněčné, tak v humorální složce imunitního systému. Projevy demyelinizace lze pozorovat na jakémkoli segmentu periferního nervu od míšních kořenů až po jeho distální oblasti. V biopsiích n. suralis byly kromě demyelinizace detekovány zánětlivé infiltráty a edém subtekálního prostoru nervu.

Morfologické změny v CIDP se podobají změnám u experimentální autoimunitní neuritidy.

Chronický průběh onemocnění může být spojen s tvorbou „cibulové hlavy“, která je spojena s proliferací Schwannových buněk při opakovaných procesech demyelinizace a remyelinizace [1,6,7,8,10,14].

1.3 Epidemiologie

Prevalence CIDP u dospělých je 1,0-1,9 na 100 000 au dětí – 0,48 na 100 000 Navíc u 20 % pacientů, u kterých byla CIDP diagnostikována v dospělosti, byly první příznaky onemocnění zaznamenány ve věku do 20 let. let starý. Analýza 27 případů CIDP u dětí odhalila, že nástup onemocnění lze pozorovat v jakémkoli věku (od 1 do 18 let) a maximální výskyt byl pozorován v 7–8 letech [8,10].

1.4 Kódování podle MKN-10

G61.8 – Jiné zánětlivé polyneuropatie

1.5 Příklady diagnóz

• Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, typická forma
• Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, atypická forma. Převážně proximální forma
• Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, atypická forma. Asymetrická forma (Lewis-Sumnerův syndrom)

Klasifikace 1.6

Typická forma CIDP (symetrická proximální a distální svalová slabost, senzorické poruchy v pažích a nohou, vyvíjející se minimálně 2 měsíce).

Atypické formy CIDP:

1) převážně distální symetrická forma polyneuropatie;

2) převážně proximální forma polyneuropatie;

3) asymetrická forma nebo Lewis-Sumnerův syndrom;

4) ohnisková forma;

5) motorická forma;

6) smyslová forma.

2. Diagnostika

2.1 Stížnosti a anamnéza

Při sběru anamnézy a stížností je třeba věnovat pozornost přítomnosti:

• normální fyzický a motorický vývoj před nástupem onemocnění;
• změny v chůzi;
• časté pády;
• slabost svalů dolních a horních končetin;
• přítomnost parestézie a dysestézie;
• někteří pacienti si mohou stěžovat na třes rukou a ataxii;
• postupný rozvoj symptomů, ale nárůst motorických poruch může být rychlý (16 % pacientů [1,2,3,8,10]).

2.2 Fyzikální vyšetření

• Při klinickém vyšetření se doporučuje věnovat zvláštní pozornost přítomnosti chronické progresivní, stupňovité nebo recidivující symetrické proximální a distální slabosti svalů paží a nohou v kombinaci s poruchami čití. Rozvoj slabosti musí postupovat alespoň 2 měsíce. U některých pacientů může dojít k poškození hlavových nervů. Povinnou podmínkou je absence nebo výrazný pokles reflexů na všech končetinách [1,2,8,10,12,17].
• U atypických forem CIDP jsou motorické poruchy přítomny vždy, ale mohou být lokalizovány pouze v distálních nebo pouze v proximálních svalových skupinách a také může převládat slabost na jedné straně. V tomto případě mohou být šlachové reflexy u nepostižených končetin normální.

Komentáře: Existují kritéria, která činí přítomnost CIDP nepravděpodobnou:

• významné poruchy ve fungování svěračů;
• užívání léků nebo toxických látek, které mohou způsobit neuropatii;
• detekce lymské boreliózy nebo záškrtu,
• přítomnost některé z forem dědičná demyelinizační neuropatie;
• multifokální motorická neuropatie;
• IgM monoklonální gamapatie s vysokým titrem protilátek proti glykoproteinu asociovanému s myelinem;
• další příčiny demyelinizační neuropatie včetně POEMS syndromu, osteosklerotického myelomu, diabetické a nediabetické lumbosakrální radikuloplexopatie, lymfomu nebo amyloidózy.

Ve většině případů je průběh onemocnění pomalu progresivní [1,2,3,8,10,12].

2.3 Laboratorní diagnostika

(Síla doporučení – 1; jistota důkazů – C)

• Doporučuje se lumbální punkce s vyšetřením mozkomíšního moku [3,8,10,12].

Komentáře: Charakteristickým znakem je zvýšení bílkovin v mozkomíšním moku s počtem leukocytů nižším než 10/mm 3 .

2.4 Přístrojová diagnostika

(Síla doporučení – 1; jistota důkazů – A)

• Doporučuje se elektroneuromyografické vyšetření [1,2,3,7,12,16].

Komentáře:

(1) Spolehlivá diagnostika splňuje alespoň jednu z následujících vlastností:

a) zvýšení latence M-odpovědi při stimulaci v distálním bodě o 50 % nebo více horní hranice normálních hodnot u dvou nervů (je však nutné vyloučit neuropatii středního nervu na zápěstí v důsledku syndromu karpálního tunelu);

b) snížení rychlosti šíření vzruchu podél motorických vláken o 30 % nebo více od spodní hranice normálních hodnot ve dvou nervech;

c) zvýšení latence F-vlny o 20 % nebo více horní hranice normálních hodnot ve dvou nervech (nebo o 50 % nebo více horní hranice normálních hodnot, pokud je amplituda negativního vrcholu distální M-odpověď je menší než 80 % spodní hranice normálních hodnot);

d) nepřítomnost F-vln ve dvou nervech, pokud po stimulaci těchto nervů jsou amplitudy negativního vrcholu distálních M-odpovědí 20 % nebo více spodní hranice normálních hodnot + jeden další parametr demyelinizace (v jakýkoli nerv, splňující jakékoli z kritérií a-g) v jednom nebo více dalších nervech;

d) lokální blok vedení motorického nervu: snížení amplitudy negativního vrcholu proximální M-odpovědi vzhledem k distální o 50 % nebo více, pokud je negativní vrchol distální M-odpovědi 20 % nebo více dolní hranice normálních hodnot ve dvou nervech nebo v jednom nervu + jeden další parametr demyelinizace (v kterémkoli nervu, splňující kterékoli z kritérií a-g) v jednom nebo více dalších nervech;

e) přítomnost časové disperze (prodloužení trvání negativního vrcholu M-odpovědí získaných během stimulace v distálních a proximálnějších bodech o více než 30 %) ve dvou nebo více nervech;

g) prodloužení doby trvání distální M-odpovědi (interval mezi začátkem prvního negativního vrcholu a návratem k základní linii posledního negativního vrcholu) v jednom nebo více nervech (medián ≥ 6,6 ms; ulnární ≥ 6,7 ms; peroneální ≥ 7,6 ms;

(2) Pravděpodobná diagnóza splňuje následující vlastnosti:

snížení amplitudy negativního vrcholu proximální M-odpovědi vzhledem k distální o 30 % nebo více, s výjimkou tibiálního nervu, pokud je negativní vrchol distální M-odpovědi 20 % nebo více dolní hranice normálních hodnot, ve dvou nervech nebo v jednom nervu + jeden další parametr demyelinizace (v kterémkoli nervu, splňující kterékoli z kritérií a-g) v jednom nebo více dalších nervech

(3) Možná diagnóza odpovídá kterékoli z charakteristik (a-g) spolehlivé diagnózy, nachází se však pouze v jednom nervu

• Doporučuje se magnetická rezonance (MRI) krční a bederní páteře a míchy.

Komentáře: ukazuje akumulaci gadolinia a/nebo hypertrofii cauda equina, lumbosakrálních nebo cervikálních míšních kořenů nebo brachiálních nebo lumbosakrálních plexů [3,7,14,17].

• Doporučuje se biopsie n. suralis.

Komentáře: známky demyelinizace a/nebo remyelinizace se detekují elektronovou mikroskopií nebo pomocí analýzy vláken [7,8,10].

2.6 Diferenciální diagnostika

Diagnóza a diferenciální diagnostika CIDP by měla být založena na přísném souladu s kritérii EFNS/PNS 2010:

Spolehlivá diagnostika CIDP

Klinická kritéria (1) (a nebo b) a (2) s přítomností elektromyografického kritéria (1)

Kritéria pro pravděpodobný CIDP + alespoň jedno podpůrné kritérium

Kritéria pro možný CIDP + alespoň dvě podpůrná kritéria

Pravděpodobná diagnóza CIDP

Klinická kritéria (1) (a nebo b) a (2) s přítomností elektromyografického kritéria (2)

Kritéria pro možný CIDP + alespoň jedno podpůrné kritérium

Možná diagnóza CIDP

Klinická kritéria (1) (a nebo b) a (2) s přítomností elektromyografického kritéria (3)

Podpůrná kritéria pro diagnózu CIDP:

1. Zvýšená bílkovina v mozkomíšním moku s počtem leukocytů nižším než 10/mm3
2. MRI ukazuje vychytávání gadolinia a/nebo hypertrofii cauda equina, lumbosakrálních nebo cervikálních míšních kořenů nebo brachiálních nebo lumbosakrálních plexů
3. Abnormální elektrofyziologie senzorických odpovědí v alespoň jednom nervu:

1. Amplituda senzorického akčního potenciálu n. suralis je normální, zatímco amplituda senzorického akčního potenciálu n. medianus (je však nutné vyloučit neuropatii n. medianus na zápěstí při syndromu karpálního tunelu) nebo n. radialis. nerv je abnormální
2. Rychlost šíření excitace je menší než 80 % spodní hranice normálních hodnot (méně než 70 %, pokud je amplituda senzorického akčního potenciálu pod 80 % spodní hranice normálních hodnot)
3. Zvýšená latence somatosenzorických evokovaných potenciálů bez přítomnosti onemocnění CNS

Při zvažování podpůrných kritérií stojí za zmínku rostoucí úloha neuroradiologických metod v diagnostice CIDP. Bylo prokázáno, že intratekální edém a ztluštění míšních kořenů nekorelují se závažností počátečních projevů onemocnění a závažností symptomů, ale opakované studie ukazují jednoznačnou závislost pozitivních změn na účinnosti terapie. Nervová biopsie u dětí by měla být doporučena jako diagnostický postup ve výjimečných případech, zejména u dětí, kdy se všechny ostatní výzkumné metody ukázaly jako neinformativní.

3. Léčba

3.1 Konzervativní léčba

• Doporučuje se kúra intravenózní imunoterapie s použitím standardního lidského imunoglobulinu s obsahem IgG > 95 % (IVIG) [1,2,3,9,13].

(Síla doporučení – 1; jistota důkazů – A)

Komentáře: Za standardní dávku se považuje 0,4 g/kg/den (celková dávka 2 g/kg), podávaná denně po dobu 5 dnů. Následně se doporučuje opakované nitrožilní podávání imunoglobulinů každé 3-4 týdny po dobu 6 měsíců. Rozdělení celkové dávky do 5 dnů není povinným požadavkem. Existují zprávy o bezpečném podávání léku v celkové dávce 2 g/kg po dobu 2 nebo 3 dnů. Při provádění IVIG terapie u dětí s CIDP by měla být dána přednost použití 10% roztoku imunoglobulinu, protože vysoká koncentrace umožňuje snížení objemové zátěže a zkracuje dobu trvání infuzí, což je zvláště důležité v dětství.

• Doporučuje se dlouhodobá terapie vysokými dávkami perorálních kortikosteroidů (OCS) [1,2,3,11,13].

(Síla doporučení – 1; jistota důkazů – C)

Komentáře: Existují dva nejběžnější režimy léčby kortikosteroidy:

1) prednisolon 2 mg/kg/den po dobu 4-6 týdnů s následným snížením dávky během 4-6 týdnů na udržovací dávku;

2) prednisolon g,vk 1 mg/kg/den po dobu 4-6 týdnů s následným postupným snižováním během 3-6 měsíců. Někteří autoři doporučují krátkou pulzní terapii metylprednisolonem intravenózně v dávce 15–20 mg/kg/den po dobu 3 dnů před zahájením perorálního podávání prednisolonu. U CST je prevence a sledování možných vedlejších účinků povinným požadavkem. Při předepisování CST je důležité dodržovat dietu s ostrým omezením spotřeby sacharidů.

• Doporučuje se plazmaferéza [1,2,3,10,13,15].

(Síla doporučení – 1; jistota důkazů – A)

Komentáře: Plazmaferéza je invazivní a poměrně časově náročná léčebná metoda, která s sebou vždy nese riziko rozvoje nežádoucích komplikací, což omezuje její použití u dětí s CIDP na případy s vitální indikací. Používá se následující režim plazmaferézy: tři procedury jednou týdně; kúra pěti sezení v intervalech 1-2 dnů po dobu 10-14 dnů. Následné plazmaferézy se provádějí v intervalech 2-4 týdnů po dobu 1 roku.

• V současné době se pro léčbu CIDP doporučuje následující algoritmus [4]:
• Krok 1 – IVIG nebo prednisolon (per os);
• Krok 2 – IVIG a prednisolon (perorálně), pokud monoterapie jedním z léků nemá dostatečnou účinnost. Kortikosteroidy lze také podat intravenózně s každým postupem IVIG (methylprednisolon 500-1000 mg);
• Krok 3 – Plazmaferéza, pokud jsou předchozí dva přístupy neúčinné.

Komentáře : Několik velkých kontrolovaných studií ukázalo, že IVIG, kortikosteroidy nebo plazmaferéza jsou u CIDP stejně účinné u 50–70 % pacientů, kteří používají jednu ze tří léčebných metod. Téměř 50 % pacientů, kteří nereagovali na jednu z těchto léčebných postupů, však dobře reagovalo na druhou léčbu, což vedlo k výraznému zlepšení až u 80 % pacientů.

• Terapií druhé linie CIDP je imunosupresivní nebo imunomodulační léčba [3,5,8,13]

(Síla doporučení – 2; síla důkazů – nelze formulovat)

Komentáře: U dětí s CIDP jsou nejčastěji předepisovanými imunosupresivy druhé linie azathioprin f,vk, cyklosporin A f,vk a methotrexát f,vk. Dávka azathioprinu se obvykle pohybuje od 1 mg/kg/den do 2–3 mg/kg/den, ale u dospívajících může dosáhnout 50–150 mg/den. Azathioprin se předepisuje v počáteční dávce 1 mg/kg v jedné nebo dvou dávkách s následným zvyšováním dávky o 0,5 mg/kg každé 4 týdny, dokud není dosaženo maximální dávky 2,5 mg/kg/den. Doba přijetí – až 3 roky a více [3,4,5].