Chronická myeloidní leukémie (leukémie): příznaky, co to je, prognóza, léčba

(chronická granulocytární leukémie, chronická myelocytární leukémie, chronická myeloidní leukémie)

Autoři: Ashkan Emadi, MD, PhD, Lékařská fakulta Univerzity Západní Virginie, Robert C. Byrd Health Sciences Center;

Jennie York Law, MD, University of Maryland, School of Medicine
Recenzováno/recenzováno říj. 2023

Chronická myeloidní leukémie (CML) se vyvíjí jako výsledek maligní transformace a klonální proliferace pluripotentních kmenových buněk, což vede k hyperprodukci zralých a nezralých granulocytů. Nemoc je zpočátku asymptomatická; progrese probíhá latentně, s nespecifickým „benigním“ stádiem (nevolnost, ztráta chuti k jídlu, hubnutí), postupně přechází do fáze exacerbace nebo blastické krize s výraznými příznaky onemocnění, jako je splenomegalie, bledost, krvácení, horečka, lymfadenopatie a kožní změny. Diagnóza je stanovena na základě vyšetření nátěru periferní krve, aspirátu kostní dřeně a stanovení chromozomu Philadelphia. Použití inhibitorů tyrosinkinázy (TKI), jako je imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib a ponatinib, významně zlepšuje výsledky léčby a prodlužuje délku života pacientů s CML. Také v léčbě CML se někdy používají myelosupresivní léky (například hydroxyurea – neregistrovaná v Ruské federaci), transplantace krvetvorných buněk a použití interferonu alfa.

• Patofyziologie |
• Klinické projevy |
• Diagnostika |
• Léčba |
• Předpověď |
• Základy |
• Další informace |

American Cancer Society odhaduje, že v roce 2023 bude ve Spojených státech amerických asi 8900 nových případů CML a asi 1310 úmrtí. Průměrný věk pacientů s CML je 64 let. Průměrná doba přežití CML ve Spojených státech je u obou pohlaví asi 0,19 % (1 případ z 526 Američanů).

Patofyziologie CML

Philadelphia (Ph) chromozom je přítomen v 90–95 % případů chronické myeloidní leukémie. Ph chromozom je produktem vzájemné translokace mezi chromozomy 9 a 22, t(9;22). Během této translokace se část chromozomu 9, která obsahuje onkogen ABL, přemístí na chromozom 22 a spojí se s genem BCR . Chimérický hybridní gen BCR-ABL je zodpovědný za produkci onkoprotein tyrosin kinázy bcr-abl.

Onkoprotein bcr-abl má nekontrolovanou tyrosinkinázovou aktivitu, která narušuje proces regulace buněčné proliferace, snižuje „adhezi“ leukemických buněk ke stromatu kostní dřeně a chrání leukemické buňky před přirozenou programovanou buněčnou smrtí (apoptózou).

CML vzniká v důsledku hyperprodukce všech buněk myeloidní řady abnormální pluripotentní hematopoetickou progenitorovou buňkou, která se vyskytuje především v kostní dřeni, ale také v extramedulárních ložiskách (slezina, játra). Přestože převládá tvorba granulocytů, nádorový klon zahrnuje také erytrocyty, megakaryocyty, monocyty a dokonce občas i T buňky a B buňky. Normální kmenové buňky jsou zachovány a mohou být aktivovány po potlačení nádorového klonu léky.

Bez léčby prochází CML 3 fázemi:

• chronická fáze : Počáteční indolentní období, které může trvat 5–6 let
• Fáze zrychlení : Nedostatečný účinek léčby, progresivní trombocytopenie nebo trombocytóza, přetrvávající nebo progresivní splenomegalie, klonální evoluce, zvýšený počet bazofilů v krvi, zvýšený počet blastů v krvi nebo kostní dřeni (až o 19 %)
• Výbuch krize : Akumulace blastů v extramedulárních místech (např. kost, centrální nervový systém, lymfatické uzliny, kůže), počet blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 20 %

Blastová krize vede k rychlému rozvoji komplikací podobných těm u akutní leukémie, jako je sepse a krvácení. U některých pacientů přechází chronická fáze přímo do fáze blastické krize.

Symptomy a příznaky CML

Asi 85 % pacientů s CML je v chronické fázi. Průběh je v časných stádiích často asymptomatický s postupným narůstáním nespecifických příznaků (např. únava, slabost, nechutenství, hubnutí, noční pocení, pocit plnosti břicha, zejména v levém horním kvadrantu, dnavá artritida, příznaky leukostázy jako tinitus, stupor a kopřivka), které jsou důvodem k zahájení vyšetření.

Bledost, krvácení a lymfadenopatie jsou na počátku onemocnění vzácné, ale středně závažná nebo dokonce závažná splenomegalie je pozorována v 60–70 % případů. S progresí onemocnění narůstá splenomegalie, objevuje se bledost a krvácení. Horečka, výrazná lymfadenopatie a makulopapulózní kožní vyrážka svědčí o nepříznivém průběhu onemocnění.

Diagnóza CML

• Kompletní krevní obraz
• Vyšetření kostní dřeně
• Cytogenetická studie (Ph-chromozom)

Výzkum nátěr periferní krve obvykle umožňuje odlišení CML od leukocytózy jiné etiologie. U CML nátěr z periferní krve obvykle odhalí nezralé granulocyty a také absolutní eozinofilii a bazofilii. U některých pacientů s počtem bílých krvinek ≤ 50 000/μl (≤ 50 × 10 9 /l) au některých pacientů s ještě vyšším počtem nemusí být nezralé granulocyty vidět.

Vyšetření kostní dřeně by měla být provedena k posouzení karyotypu, celularity a rozsahu myelofibrózy.

Diagnóza je potvrzena detekcí Ph chromozomu ve vzorcích vyšetřených cytogenetickými nebo molekulárními studiemi. Klasická Ph cytogenetická abnormalita chybí u 5 % pacientů, ale diagnózu může potvrdit fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce (RT-PCR).

В v akutní fázi CML obvykle rozvíjí anémii a trombocytopenii. Může se zvýšit počet bazofilů a může být narušeno zrání granulocytů. Podíl nezralých myeloidních buněk se může zvýšit. V kostní dřeni se může vyvinout myelofibróza, mohou být přítomny prstencové sideroblasty a může chybět aplazie červených krvinek v důsledku zvýšené celularity kostní dřeně. Evoluce neoplastického klonu může být spojena s vývojem nových abnormálních karyotypů, často s extra chromozomem 8, isochromosomem 17q [i(17q)] nebo s reduplikací BCR-ABL1 .

Další progrese onemocnění může vést k rozvoji výbuchová krize s výskytem myeloblastů (u 60 % pacientů), lymfoblastů (30 %), megakaryoblastů (10 %) a vzácně i erytroblastů. U 80 % pacientů se vyvinou další chromozomální abnormality.

léčba CML

• Inhibitory tyrosinkinázy
• Někdy alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk

Taktika léčby chronické myeloidní leukémie závisí na stadiu onemocnění. V asymptomatické chronické fázi jsou inhibitory tyrosinkinázy (např. imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) léky volby pro úvodní terapii; Nemoc úplně nevyléčí, ale jsou mimořádně účinné. Inhibitory tyrosinkinázy se také někdy používají během akcelerované fáze a během blastické krize. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk je indikována u pacientů s akcelerovanou nebo blastickou fází CML nebo u pacientů s onemocněním rezistentním na dostupné inhibitory tyrozinkinázy.

Ascinimib (ABL pocket binder) je dostupný pro pacienty s CML dříve léčenými dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy nebo s chronickou fází CML s mutací T315I.

Kromě případů, kdy byla úspěšně použita transplantace krvetvorných buněk, nebyla účinnost léčby prokázána. Inhibitory tyrosinkinázy však zlepšují přežití. U některých pacientů může být možné vysadit inhibitory tyrozinkinázy, přičemž remise může být zachována. Možná délka remise v takovém případě zatím nebyla stanovena.

Inhibitory tyrosinkinázy inhibují onkogen BCR-ABL , který je zodpovědný za indukci CML. Tyto léky jsou vysoce účinné při dosahování kompletní hematologické a cytogenetické remise u Ph-pozitivní CML (Ph+ CML) a výrazně převyšují jiné lékové režimy (např. interferon s cytarabinem nebo bez něj).

Odpověď na terapii TKI je pro pacienty s CML nejdůležitějším prognostickým faktorem. Odpověď pacienta na léčbu je hodnocena na začátku a poté za 3 měsíce, 6 měsíců a 1 rok. Odpověď lze hodnotit buď pomocí molekulárního testu (měření proteinu BCR-ABL) nebo cytogenetického testu (měření chromozomu Ph+ buněk), ale pokud je to možné, doporučují se oba testy. Hlavní molekulární odpověď je určena genetickým markerem BCR-ABL v krvi

Ve vzácných případech se jako paliativní léčba CML používají jiné léky. Tyto léky zahrnují hydroxymočovinu, busulfan a rekombinantní interferon nebo pegylovaný interferon. Hlavní výhodou hydroxyurey je snížení splenomegalie a adenopatie a také kontrola nádorové zátěže, což snižuje pravděpodobnost rozvoje syndromu rozpadu nádoru a dny. Zdá se, že žádný z těchto léků neprodlužuje přežití, ačkoli interferon může navodit klinickou remisi asi u 19 % pacientů.

Alogenní transplantace kmenových buněk, vzhledem k toxicitě a účinkům inhibitorů tyrozinkinázy, se používá selektivně. Transplantace je určena pacientům s akcelerovanou nebo blastickou fází CML, která je rezistentní na inhibitory BCR-ABL. Transplantace může pomoci vyléčit.

Prognóza CML

Při použití inhibitorů tyrosinkinázy je 5leté celkové přežití pacientů diagnostikovaných v chronické fázi onemocnění > 90 %. Před nasazením inhibitorů tyrozinkinázy i s léčbou umíralo 2–5 % pacientů v prvních 10 letech od diagnózy a poté 10–15 % ročně. Střední délka života byla 4–7 let. Většina (90 %) pacientů umírá během akutní fáze nebo během blastické krize. Medián doby přežití po blastické krizi je 3–6 měsíců nebo déle, pokud je dosaženo remise.

Základy

• Ve většině případů je chronická myeloidní leukémie (CML) způsobena chromozomální translokací za vzniku chromozomu Philadelphia, t(9;22).
• Vyšetření nátěru periferní krve (nezralé granulocyty, absolutní eozinofilie a bazofilie) obvykle odliší CML od leukocytózy jiné etiologie (např. leukocytóza způsobená infekcí).
• Použití inhibitorů tyrozinkinázy je velmi účinná léčebná metoda, zvyšuje přežití a může vést i k vyléčení.
• Transplantace hematopoetických kmenových buněk může být nápomocná v léčbě a je účinná u pacientů, kteří nereagují na inhibitory tyrozinkinázy a u pacientů v akutní fázi nebo blastické krizi.

doplňující informace

Následující zdroj v angličtině může být informativní. Vezměte prosím na vědomí, že příručka nenese odpovědnost za obsah tohoto zdroje.

1. Společnost pro leukémii a lymfomy: Zdroje pro zdravotnické odborníky: Poskytuje informace o výzkumu a klinických studiích a zdroje pro doporučení ke speciální péči

Chronická myeloidní leukémie (chronická myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie, CML) je onemocnění, při kterém dochází k nadměrné tvorbě granulocytů v kostní dřeni a zvýšené akumulaci v krvi jak těchto buněk samotných, tak jejich prekurzorů. Slovo „chronický“ v názvu onemocnění znamená, že proces se na rozdíl od akutní leukémie vyvíjí relativně pomalu a „myeloidní“ znamená, že proces zahrnuje buňky myeloidní (spíše než lymfoidní) linie hematopoézy.

Charakteristickým znakem CML je přítomnost v leukemických buňkách tzv Philadelphia chromozom – speciální chromozomální translokace. Tato translokace je označena jako t(9;22) nebo podrobněji jako t(9;22)(q34;q11) – to znamená, že určitý fragment chromozomu 22 mění místo s fragmentem chromozomu 9. výsledkem je nový, tzv. chimérický, gen (označený jako BCR-ABL), jehož „práce“ narušuje regulaci buněčného dělení a zrání.

Chronická myeloidní leukémie patří do skupiny myeloproliferativní onemocnění.

Incidence a rizikové faktory

U dospělých je CML jedním z nejčastějších typů leukémie. Ročně jsou registrovány 1-2 případy na 100 tisíc obyvatel. U dětí se vyskytuje výrazně méně často než u dospělých: asi 2 % všech případů CML se vyskytuje v dětství. Muži onemocní o něco častěji než ženy.

Výskyt se zvyšuje s věkem a zvyšuje se u lidí vystavených ionizujícímu záření. Ostatní faktory (dědičnost, výživa, ekologie, zlozvyky) zřejmě nehrají významnou roli.

Příznaky a příznaky

Na rozdíl od akutní leukémie se CML vyvíjí postupně a je rozdělena do čtyř fází: preklinická, chronická, progresivní a blastická krize.

V počáteční fázi onemocnění nemusí mít pacient žádné znatelné projevy a na onemocnění může být podezření náhodně na základě výsledků celkového krevního testu. Tento preklinický fáze.

Poté se objevují příznaky jako dušnost, únava, bledost, ztráta chuti k jídlu a hmotnosti, noční pocení a pocit tíhy na levé straně v důsledku zvětšené sleziny, které se pomalu zvyšují. V důsledku nahromadění blastických buněk se může objevit horečka a bolesti kloubů. Fáze onemocnění, kdy příznaky nejsou příliš výrazné a rozvíjejí se pomalu, se nazývá chronický.

U většiny pacientů přechází po nějaké době – obvykle po několika letech – do fáze chronická fáze zrychlení (zrychlení)Nebo progresivní. Zvyšuje se počet blastových buněk a zralých granulocytů. Pacient pociťuje znatelnou slabost, bolest v kostech a zvětšenou slezinu; zvětšují se i játra.

Nejzávažnějším stádiem vývoje onemocnění je výbuchová krize, u které je prudce zvýšený obsah blastových buněk a CML se ve svých projevech podobá agresivní akutní leukémii. Pacienti mohou pociťovat vysokou horečku, krvácení, bolesti kostí, obtížně léčitelné infekce a leukemické kožní léze (leukemidy). Ve vzácných případech může zvětšená slezina prasknout. Blast krize je život ohrožující a obtížně léčitelný stav.

diagnostika

Často je CML detekována dříve, než se objeví jakékoli klinické příznaky, jednoduše zvýšeným počtem bílých krvinek (granulocytů) při rutinním krevním testu. Charakteristickým znakem CML je zvýšení počtu nejen neutrofilů, ale i eozinofilů a bazofilů. Běžná je mírná až střední anémie; hladiny krevních destiček se liší a mohou být v některých případech zvýšené.

Při podezření na CML se provádí punkce kostní dřeně. Základem diagnostiky CML je detekce chromozomu Philadelphia v buňkách. To lze provést pomocí cytogenetického nebo molekulárně genetického testování.

Filadelfský chromozom se může vyskytovat nejen u CML, ale i v některých případech akutní lymfoblastické leukémie. Diagnóza CML se proto stanovuje nejen na základě její přítomnosti, ale i dalších výše popsaných klinických a laboratorních projevů.

Léčba

K léčbě CML v chronické fázi se tradičně používá řada léků, které inhibují progresi onemocnění, i když nevedou k vyléčení. Busulfan a hydroxymočovina tedy umožňují po určitou dobu kontrolovat hladinu bílých krvinek a použití interferonu alfa (někdy v kombinaci s cytarabinem), pokud je úspěšné, výrazně zpomaluje progresi onemocnění. Tyto léky si dodnes zachovaly určitý klinický význam, ale nyní existují mnohem účinnější cílené léky.

Specifickým činidlem, které umožňuje specificky „neutralizovat“ výsledek genetického poškození buněk u CML, je imatinib (Gleevec a další); Tento lék je výrazně účinnější než dřívější léky a je mnohem lépe snášen. Imatinib může dramaticky prodloužit dobu trvání a zlepšit kvalitu života pacientů. Většina pacientů musí imatinib užívat nepřetržitě od okamžiku diagnózy: přerušení léčby je spojeno s rizikem relapsu, i když již bylo dosaženo klinické a hematologické remise.

Léčba imatinibem se provádí ambulantně, lék se užívá ve formě tablet. Odpověď na léčbu se hodnotí na několika úrovních: hematologické (normalizace klinického krevního testu), cytogenetické (vymizení nebo prudký pokles počtu buněk, kdy je cytogenetickou analýzou detekován chromozom Philadelphia) a molekulárně genetické (vymizení nebo prudké snížení počtu buněk). počet buněk, kde se polymerázovou řetězovou reakcí podaří detekovat chimérický gen BCR-ABL).

Imanitib je základem moderní terapie CML. Neustále se také vyvíjejí nové účinné léky pro pacienty, kteří netolerují nebo nereagují na léčbu imatinibem. V současné době existují léky novější generace dasatinib (Sprycel) a nilotinib (Tasigna), které mohou pomoci významné části těchto pacientů.

Bohužel, jak již bylo zmíněno, při terapii imatinibem a dalšími léky mohou některé buňky s genetickým poškozením zůstat v kostní dřeni (minimální reziduální choroba), což znamená, že úplného vyléčení není dosaženo. Proto je u mladých pacientů s CML, pokud je k dispozici kompatibilní dárce, někdy indikována transplantace kostní dřeně, i když se dnes pro tuto diagnózu používá jen zřídka.

Předpověď

Prognóza CML závisí na věku pacienta, počtu blastových buněk, odpovědi na terapii a dalších faktorech. Obecně platí, že nové léky, jako je imatinib, umožňují po mnoho let (zatím neproběhla žádná příliš dlouhá pozorování, protože tyto léky se rozšířily až na počátku 21. století) prodlužovat délku života pacientů s výrazným zvýšením její kvalitu.

Alogenní transplantace kostní dřeně je spojena se značnými riziky a nyní se u CML používá jen zřídka, ale pokud je úspěšná, dochází k úplnému uzdravení.