Autoimunitní hepatitida: příznaky, léčba, prognóza přežití

Autoimunitní hepatitida (AIH) – chronické zánětlivé onemocnění jater, při kterém je narušena imunitní regulace těla. Výsledkem tohoto procesu je tvorba protilátek proti jaterním buňkám (hepatocytům) a jejich poškození.

Podstatou onemocnění je, že imunitní systém lidského těla napadá vlastní játra.

Hepatolog, PhD Marčenko N.V. – příznaky, diagnostika, léčba autoimunitní hepatitidy

druhy

V současné době je na základě sérologických údajů (speciálních krevních testů) obvyklé rozlišovat dva typy autoimunitní hepatitidy:

1. Typ 1 (AIH-1) je charakterizován přítomností antinukleárních (ANA) a/nebo protilátek proti hladkému svalstvu (anti-SMA)
2. u typu 2 (AIH-2) jsou detekovány protilátky proti renálně-jaterním mikrozomům typu 1 (anti-LKM-1)

Existují klinické rozdíly mezi dvěma typy AIH. Pacienti s typem 2 jsou obvykle mladší, charakterizovaní akutním nástupem onemocnění, závažnějším průběhem a rychlou progresí než u AIH-1.

Rizikové skupiny

Asi 80 % lidí s autoimunitní hepatitidou je ženy, obvykle ve věku od 15 do 45 let. Mnohem méně často je AIH detekován u mladších nebo starších věkových skupin.

Povaha původu autoimunitní hepatitidy není zcela objasněna. Předpokládá se, že toto onemocnění se vyskytuje u geneticky predisponovaných lidí (k určení takové predispozice k onemocnění se provádí typizace HLA). Předpokládá se také, že některé nemoci, toxiny a léky mohou u citlivých jedinců, zejména žen, spustit autoimunitní hepatitidu.

Příznaky autoimunitní hepatitidy

Příznaky autoimunitní hepatitidy se může pohybovat od malých až po těžké. Nástup onemocnění může být buď náhlý, nebo se může vyvinout v průběhu času.

Nejčastějším příznakem AIH je únava Na začátku onemocnění může zdravotní stav připomínat chřipky. Průběh onemocnění je vlnovitý s epizodami zhoršení.

Příznaky autoimunitní hepatitidy může být následující:

• ztráta chuti k jídlu
• žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma)
• nepohodlí v břiše, tíha v pravém hypochondriu
• tmavá moč
• odlehčená stolice
• nevolnost zvracení
• svědění kůže a vyrážky
• pavoučí žíly (teleangiektázie) na kůži
• bolesti kloubů
• menstruační nepravidelnosti u žen
• zvětšení jater a/nebo sleziny (určeno lékařem).

Mezi závažnější komplikace patří ascites (tekutina v břiše) a zmatenost.

diagnostika

K diagnostice autoimunitní hepatitidy se provádějí následující:

• Všeobecné klinické krevní testy: posouzení jaterních funkcí, napětí imunitního systému, jakož i stanovení indikací k léčbě
• vyloučení jiných onemocnění jater, s autoimunitní složkou nebo bez ní (chronická virová hepatitida, toxická nebo alkoholická hepatitida, nealkoholická steatóza, primární biliární cirhóza, Wilsonova choroba, hemochromatóza aj.).
• krevní test na autoprotilátky – stanovení typu AIH a v některých případech prognóza průběhu onemocnění a odpověď na terapii
• Fibrotest je krevní test, který umožňuje posoudit stupeň zánětlivých a fibrotických změn v jaterní tkáni
• instrumentální diagnostické metody (ultrazvuk břišních orgánů, FGDS atd.) – k posouzení stavu hepatobiliárního systému a identifikaci možných komplikací (včetně příznaků cirhózy)

V případě potřeby může hepatolog předepsat další metody: HLA typizace – k posouzení odpovědi na terapii, prognóze průběhu onemocnění a identifikaci rizik onemocnění u příbuzných; jaterní biopsie s histologickým vyšetřením – k ověření diagnózy, určení stadia onemocnění a stupně poškození jater (včetně přítomnosti cirhózy).

Testování na autoimunitní hepatitidu Vřele se doporučuje lidem s příznaky chronického onemocnění jater, kteří nezneužívají alkohol, neberou drogy a nemají v rodině žádné metabolické onemocnění jater nebo prokázanou virovou hepatitidu.

Léčba autoimunitní hepatitidy

Autoimunitní hepatitida je chronické, ale ve většině případů kontrolovatelné onemocnění.

Je nutné snížit zánětlivý proces v játrech, zlepšit pohodu a prodloužit život pacienta imunosupresivní terapie (systémové nebo lokální kortikosteroidy, cytostatika, imunosupresiva).

Přínos léčby je patrný zejména v prvních 2 letech, kdy je onemocnění nejaktivnější a mortalita je nejvyšší.

Předpověď

Výsledkem chronického zánětu v játrech, až na vzácné výjimky, je cirhóza jater.

Přibližně u 70 % pacientů přechází autoimunitní hepatitida do remise do 3 let od zahájení léčby. Někteří lidé mohou nakonec léčbu přerušit, i když u 2/3 z nich to bude relaps (exacerbace).

Při správné léčbě většina lidí s autoimunitní hepatitida mají normální délku života. Pro včasnou identifikaci komplikací AIH a prevenci rozvoje nežádoucích účinků terapie je nutné celoživotní sledování lékařem.

U pacientů, u kterých se nepodařilo dosáhnout remise a zastavit progresi cirhózy medikamentózní terapií do 4 let, může být indikována transplantace jater. 10letá míra přežití po transplantaci jater je 75–85 %.

Prevence autoimunitní hepatitidy dosud nebyla vyvinuta.

Domluvte si schůzku s hepatologem

Zanechte své telefonní číslo, do 15 minut vám zavoláme zpět a vybereme vhodný čas pro vaši schůzku

Autoimunitní hepatitida je chronické zánětlivé onemocnění jater charakterizované přítomností typických autoprotilátek, zvýšenou hladinou gama globulinů a dobrou odpovědí na imunosupresivní léčbu. Je uvedena klasifikace, moderní diagnostika a hlavní směry v léčbě autoimunitní hepatitidy.

• KLÍČOVÁ SLOVA: autoimunitní hepatitida, lupoidní hepatitida, kortikosteroidy, prednisolon, azathioprin, budesonid

Autoimunitní hepatitida je chronické zánětlivé onemocnění jater charakterizované přítomností typických autoprotilátek, zvýšenou hladinou gama globulinů a dobrou odpovědí na imunosupresivní léčbu. Je uvedena klasifikace, moderní diagnostika a hlavní směry v léčbě autoimunitní hepatitidy.

Skórovací systém pro diagnostiku AIH

První popis autoimunitní hepatitidy (AIH) patří švédskému lékaři Janu Waldenströmovi (1950). V roce 1956 J. Mackay poprvé navrhl termín „lupoidní hepatitida“, protože buňky lupusu byly často detekovány v krvi pacientů s tímto onemocněním. Teprve v roce 1993 International Liver Study Group navrhla termín „autoimunitní hepatitida“ a formulovala kritéria pro stanovení diagnózy [1, 2].

Přímá příčina vzniku a rozvoje tohoto onemocnění není dosud definitivně stanovena. Proto pojem „autoimunitní“ neodráží etiologii, ale patogenezi onemocnění. Předpokládá se, že klíčovou roli v patogenezi AIH má narušení imunoregulace [3].

Epidemiologie

Přestože je autoimunitní hepatitida vzácné onemocnění, je považováno za nejlépe prozkoumané ze všech autoimunitních onemocnění jater. Incidence AIH v evropských zemích je 0,1–1,9 na 100 2,2 obyvatel za rok a prevalence se pohybuje od 17 do 100 případů na 0,01 0,08 obyvatel. Incidence autoimunitní hepatitidy v Japonsku je mnohem nižší než v Evropě a činí pouze 100–4 na 10 20 obyvatel za rok [5]. Podle klinických doporučení pro diagnostiku a léčbu autoimunitní hepatitidy je v Ruské federaci počet těchto pacientů hrubými odhady XNUMX–XNUMX tisíc [XNUMX].

Postiženy jsou převážně ženy (poměr mužů a žen je 1:12). Onemocnění se nejčastěji rozvíjí mezi 15. a 24. rokem, druhý vrchol incidence je pozorován mezi 45. a 55. rokem. AIH tvoří 2–6 % všech transplantací jater [4, 5].

Etiologie a patogeneze

Spouštěcí faktor pro AIH nebyl dosud definitivně stanoven. Jako možné etiologické faktory je diskutována role virové infekce (viry hepatitidy A, B, D a C, E, virus herpes simplex typu 1, spalničky, virus Epstein-Barrové (EBV), HIV, retroviry), reaktivní metabolity léků . exogenní látky, dědičná predispozice [4].

AIH se vyznačuje úzkým vztahem s řadou antigenů hlavního histokompatibilního komplexu (MHC; HLA u lidí), které se účastní imunoregulačních procesů. Všechny alely HLA DR3 jsou spojeny s predispozicí k AIH. U jedinců homozygotních pro DR3*0101 se tedy relativní riziko rozvoje AIH typu 1 pohybuje od 4,2 do 14,7 %. Alely A1, B8 a DR3 se často dědí společně v důsledku vazebné nerovnováhy. HLA DR3 pozitivní pacienti se vyznačují časným nástupem a agresivním průběhem onemocnění a také častými relapsy se snížením dávky nebo vysazením kortikosteroidů [4, 6].

Dalším antigenem, který se často vyskytuje u AIH, je HLA DR4, který je častější v Japonsku a zemích jihovýchodní Asie [4].

Role virů hepatitidy a dalších hepatotropních virů jako spouštěcích faktorů při rozvoji AIH je následující:

• viry mohou indukovat autoimunitu prostřednictvím uvolňování cytokinů, které aktivují autoreaktivní T buňky a modifikují zpracování a prezentaci vlastního antigenu;
• Viry mohou aktivovat autoreaktivní T lymfocyty molekulární mimikou (podobnost struktur normálních proteinů a virových proteinů) vlastních antigenů nebo superantigenní stimulací významné části T lymfocytů, mezi které patří i autoreaktivní imunocyty.

Řada pacientů s AIH (4 %) má sérologické markery infekce HBV.

Reaktivní metabolity léků mohou vyvolat imunopatologické reakce. Bylo zjištěno, že biochemické, imunosérologické a histologické změny v játrech, nerozeznatelné od těch u sporadické AIH, mohou být způsobeny oxyfenisatinem, methyldopou, nitrofurantoinem, minocyklinem, diklofenakem, pemolinem, propylthiouracilem, kyselinou thienylovou (AIH typ 2). Ostatní léky (sulfonamidy, isoniazid) mohou vyvolat histologické změny v játrech pozorované u AIH, které nejsou doprovázeny charakteristickými imunosérologickými příznaky [7, 8].

Moderní koncepce patogeneze AIH zahrnují interakci faktorů prostředí, narušení mechanismů imunitní tolerance a genetické predispozice. Tato interakce indukuje imunitní reakce T-buněk proti antigenům hepatocytů, což vede k rozvoji progresivních nekrozánětlivých a fibrotických změn v játrech [4].

Klasifikace

Existují tři typy AIH v závislosti na profilech detekovaných autoprotilátek:

• AIH typ 1, vyznačující se cirkulací antinukleárních (ANA) autoprotilátek u 70–80 % pacientů a/nebo autoprotilátek proti hladkému svalstvu (SMA) u 50–70 %, často v kombinaci s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami typu p (p-ANCA) . Může se vyvinout v jakémkoli věku, ale typické jsou charakteristické věkové vrcholy (10–20 let a postmenopauzální období). U 43 % pacientů se při absenci patogenetické léčby do tří let rozvine cirhóza. Většina pacientů v této skupině vykazuje dobrou odpověď na léčbu kortikosteroidy, u 20 % si po vysazení imunosupresiv udrží stabilní remisi [1, 4];
• AIH typ 2 s protilátkami proti jaterním a ledvinovým mikrozomům typu I (anti-LKM-l), stanoveny u 100 % pacientů, někdy v kombinaci s anti-LKM-3 a protilátkami proti antigenu jaterního cytosolu (anti-LC-l). Tento typ AIH je pozorován výrazně méně často (10–15 % pacientů) a především u dětí. Průběh onemocnění je charakterizován vyšší biochemickou a histologickou aktivitou. Cirhóza se během tří let rozvíjí dvakrát častěji než u AIH typu 1, což určuje horší prognózu. Typ 2 je odolnější vůči lékové imunosupresi a vysazení léku obvykle vede k relapsu onemocnění [1, 4];
• AIH typ 3 s protilátkami proti rozpustnému jaternímu antigenu (anti-SLA) a jaterně-pankreatickému antigenu (anti-LP). Poslední typ nerozlišují všichni autoři; Mnozí ji považují za podtyp AIH-1, vzhledem k identickému klinickému průběhu a časté (až 74 %) detekci odpovídajících sérologických markerů (ANA a SMA). Klinické charakteristiky tohoto typu hepatitidy nejsou dostatečně prozkoumány [4].

Chronická AIH může zůstat asymptomatická měsíce nebo roky, než se objeví žloutenka a může být stanovena definitivní diagnóza. Existují dvě varianty nástupu onemocnění [3]:

• onemocnění začíná jako akutní virová hepatitida: objevuje se slabost, není chuť k jídlu, moč ztmavne, objevuje se žloutenka s těžkou hyperbilirubinémií a také vysokými hladinami aminotransferáz v krvi;
• Druhá varianta nástupu AIH je charakterizována převahou extrahepatálních projevů a zvýšením teploty, což vede k nesprávné diagnóze systémového lupus erythematodes, sepse, revmatismu nebo revmatoidní artritidy.

AIH se nejčastěji projevuje nespecifickými příznaky a je charakterizována širokým spektrem klinických projevů: od asymptomatické až po těžkou, někdy fulminantní hepatitidu s extrahepatálními příznaky nebo bez nich [4].

Hlavními klinickými příznaky AIH jsou ireverzibilní povaha procesu (samoprogrese), zhutnění jater, nerovnosti jejich povrchu (tuberozita), přítomnost rizikových faktorů (virová hepatitida, příjemci krve, chirurgické zákroky, abúzus alkoholu, HBs- nosičství antigenu), pozdní příznaky jaterní cirhózy (teleangiektázie, pavoučí žíly, palmární erytém, příčně pruhované nehty, paličkování, hemoragická diatéza, tmavě šedá barva kůže, endokrinopatie). Chronická AIH je charakterizována progresivním, kontinuálním nebo často se opakujícím průběhem po řadu let s krátkými jasnými intervaly trvajícími až měsíc. Exacerbace se projevují opakovanými epizodami lehké žloutenky, zvětšením jater a/nebo nespecifickými syndromy jako: hepatomegalie – charakterizována stálostí, játra vyčnívají 5–7 cm zpod žeberního oblouku, jsou zhutněná, hrana je špičatá, bolestivá při palpaci;

• splenomegalie – je přímo závislá na stupni aktivity hepatitidy;
• aktivita hepatitidy – projevuje se stupněm exprese syndromu cytolýzy – zvýšení aktivity transamináz (alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST)) 5–10krát, monofosfátaldoláza, laktátdehydrogenáza;
• syndrom cholestázy – žloutenka, svědění kůže, hyperbilirubinémie, hypercholesterolémie, zvýšená sérová alkalická fosfatáza (ALP);
• asthenovegetativní syndrom – slabost, únava, snížená výkonnost, nervozita, hypochondrie, hubnutí;
• bolestivý syndrom – neustálá, bolestivá bolest, která zesílí po fyzické námaze, nebo pocit tíhy a plnosti v pravém hypochondriu;
• dyspeptický syndrom;
• syndrom drobného selhání jater – ospalost, krvácení;
• extrahepatální manifestační syndrom – artralgie, myalgie, horečka, zvětšené lymfatické uzliny, amenorea, snížené libido, gynekomastie, pavoučí žíly, „jaterní dlaně“, Sjogrenův syndrom, suchá kůže, serozitida, zánět pohrudnice, sekundární hyperaldosteronismus, hydroperikard, suchá perikarditida, exsudativní pleuris „jaterní diabetes“, intersticiální nefritida [4, 8, 9].

diagnostika

Diagnóza AIH je stanovena při absenci krevních transfuzí v anamnéze, příjmu hepatotoxických léků, abúzu alkoholu, s hladinami gamaglobulinů a imunoglobulinů (Ig) G více než 1,5krát vyššími než normální hodnoty, s titry ANA, SMA , LKM vyšší než 1:88 pro dospělé. Aktivita ALT, AST, gamaglobulinů a IgG se významně a ve větší míře zvyšuje ve srovnání s alkalickou fosfatázou a gama-glutamyltranspeptidázou na pozadí alel HLA B8 a DR3 charakteristických pro onemocnění u většiny pacientů (80 % ).

Diagnózu AIH lze stanovit až po vyloučení častějších onemocnění jater. Klinická doporučení Ruské gastroenterologické asociace zároveň naznačují, že AIH by měla být zahrnuta do diferenciální diagnostiky v případech jakékoli hepatitidy nespecifikované etiologie, jakož i známé etiologie v případě atypického průběhu, s přihlédnutím k možnost rozvoje překryvných syndromů [2, 4, 7, 10] .

Mezinárodní skupina pro studium AIH navrhla skórovací systém pro diagnostiku tohoto onemocnění (tabulka) [7, 11].

Zobrazovací techniky jako ultrasonografie, počítačová tomografie a magnetická rezonance nehrají v diagnostice AIH významnou roli. Umožňují nám však vyloučit zhoubné nádory jater (i když se u pacientů s AIH setkáme jen zřídka) a určit, zda autoimunitní hepatitida progreduje (s vyústěním v jaterní cirhózu) [5, 11].

Biopsie jater a histologické vyšetření

Morfologické vyšetření jaterní tkáně není nutné k potvrzení diagnózy, poskytuje však významné doplňující informace. Mezi charakteristické (ale ne patognomické) histologické příznaky patří infiltrace portálních a periportálních zón T-lymfocyty a plazmatickými buňkami, periportální hepatitida se stupňovitou nebo přemosťující nekrózou. Přibližně v 1/3 případů zánětlivé změny postihují žlučové cesty [4, 8]. Ve většině případů to vede k narušení lobulární struktury jater, nadměrné fibrogenezi a vzniku jaterní cirhózy. Cirhóza má obvykle makronodulární rysy a vyvíjí se na pozadí přetrvávající aktivity patologického procesu. Změny v hepatocytech jsou reprezentovány hydropickou, méně často tukovou degenerací [4, 11].

Diferenciální diagnostika

Je třeba připomenout, že virová hepatitida je také charakterizována autoimunitní složkou, takže je velmi důležité odlišit pravou AIH a autoimunitní reakci spojenou s virem u virové hepatitidy [1].

Za tímto účelem jsou vyšetřovány sérologické markery hepatotropních virů: HBsAg, HBeAg, anti-HBc IgM, HBV DNA, anti-HCV, HCV RNA, nukleové kyseliny viru Epstein-Barrové a cytomegalovirus. Je třeba poznamenat, že studie protilátek proti viru hepatitidy C by měla být provedena za použití alespoň druhé generace enzymatického imunosorbentního testu, nejlépe s následným potvrzením výsledků rekombinantním imunoblotem. Tento požadavek je dán vysokou pravděpodobností získání falešně pozitivního výsledku anti-HCV analýzy při použití systému enzymové imunoanalýzy první generace, zejména u pacientů s těžkou hypergamaglobulinémií [7, 9, 10].

Rozlišení mezi virovou hepatitidou s produkcí autoprotilátek a pravou AIH je důležité kvůli zásadně odlišným přístupům k terapii: podávání antivirotik v prvním případě a imunosupresiv ve druhém [8].

Tradičně se glukokortikosteroidy (GCS) používají k léčbě AIH již řadu desetiletí jako monoterapie nebo v kombinaci s cytostatiky – azathioprinem, 6-merkaptopurinem dlouhodobě, v případě potřeby i doživotně. Při použití protizánětlivé imunosupresivní terapie lze dosáhnout biochemické remise onemocnění minimálně v 70–75 % případů. Zlatý standard léčby byl uznán jako kombinace prednisolonu a azathioprinu [4, 8, 9].

Při monoterapii prednisolonem je během prvního týdne předepsána dávka 60 mg/den, následně se snižuje o 10 mg týdně až na 30 mg/den. Poté se snižování provádí pozvolněji – o 5 mg týdně. Přibližně do šestého týdne je tedy dávka 8–10 mg/den. Použití takového léčebného režimu je spojeno s rozvojem tak závažných nežádoucích účinků, jako je osteoporóza, diabetes mellitus, katarakta, arteriální hypertenze, infekční komplikace, změny tělesného typu podle typu Cushingoid, akné, obezita [4, 9].

Nedostatečná účinnost prednisolonu nebo závažné vedlejší účinky při jeho předepisování slouží jako důvody pro připojení azathioprinu k léčbě. Kombinace prednisolonu a azathioprinu může snížit nežádoucí účinky (zatímco vyžaduje nízkou dávku prednisolonu). Je lepší předepisovat 10 mg/den prednisolonu v kombinaci s 50 mg/den azathioprinu než samotný prednisolon, ale ve vyšší dávce [2, 5, 8].

Pokud je odpověď na léčbu pozitivní, lze imunosupresiva po jednom až dvou letech vysadit při absenci zánětlivých změn v jaterní biopsii.

Bohužel 20 % pacientů s AIH je vůči uvedeným lékům rezistentních nebo je špatně snáší, 10 % je nuceno léčbu ukončit z důvodu rozvoje závažných nežádoucích účinků. Proto v poslední době lékaři stále více přitahují možnost používat léky, které mají vysokou aktivitu GCS a nevyvolávají systémové vedlejší účinky [8].

Jedním z nich je budesonid (Budenofalk) – jediný topický syntetický GCS druhé generace v Rusku ve formě pro orální použití. Velmi vysoká afinita budesonidu ke steroidním receptorům (60krát vyšší než u prednisolonu) poskytuje léku vyšší účinnost než systémový GCS [3, 8].

V současnosti má prioritu v léčbě AIH kyselina ursodeoxycholová, která má zejména u těžké cholestázy cytoprotektivní, imunomodulační, anticholestatický a antifibrotický účinek v dávce 15–20 mg/kg/den. Používá se jako monoterapie nebo v kombinaci s prednisolonem či budenofalkem a azathioprinem, což umožňuje snížit dávky a snížit nežádoucí účinky těchto léků [2, 3, 5].

Po stabilizaci aktivity onemocnění lze jako udržovací terapii předepsat hepatoprotektivní antioxidanty obsahující silymarin (Legalon) spolu s komplexem vitamínů B [6, 8].

Prognóza autoimunitní hepatitidy závisí na včasnosti diagnózy. Mezi rizikové faktory nepříznivého průběhu patří pozdní diagnostika, vysoká zánětlivá aktivita, pozdní zahájení léčby, nízký věk a genotyp HLA DR3. Od zavedení imunosupresivní léčby do klinické praxe se prognóza výrazně zlepšila [5].

Neléčená autoimunitní hepatitida má špatnou prognózu: pětileté přežití je 5 %, desetileté přežití je 10 %. Při léčbě AIH moderními metodami přesahuje 20leté přežití 80 % s rozvojem dekompenzované jaterní cirhózy se snižuje na 10 %. Dobré výsledky dává transplantace jater [3].

I přes výdobytky moderní hepatologie zůstává AIH komplexním diagnostickým a terapeutickým problémem vnitřního lékařství [2, 3, 5].

• KLÍČOVÁ SLOVA: autoimunitní hepatitida, lupoidní hepatitida, kortikosteroidy, prednisolon, azathioprin, budesonid