Antibiotika na kolitidu střeva: které léky jsou vhodné k léčbě
Profesor Shifrin O.S.: – Dobré odpoledne, vážení kolegové. Dnes budu mít přednášku na téma zánětlivé onemocnění střev.
(00:13) Spořič obrazovky: Přípravky kyseliny 5-aminosalicylové v léčbě nespecifické ulcerózní kolitidy.
Profesor Shifrin O.S.: – A bude věnováno léčbě ulcerózní kolitidy: jak optimálně využít preparáty kyseliny 5-aminosalicylové v léčbě tohoto těžkého, diagnosticky i léčebně obtížného onemocnění. Jaké cíle sleduje lékař, když přebírá komplexní úkol dohledu nad pacientem s ulcerózní kolitidou? Nejprve musí dosáhnout klinické remise, ale to nestačí. Měl by se pokusit dosáhnout klinické remise bez použití steroidních léků. Udržování klinické remise by mělo být dlouhodobé. Velmi důležitým klíčem k úspěchu dlouhodobého udržení klinické remise je dosažení endoskopické remise a v budoucnu budeme usilovat o dosažení remise histologické. Jak je známo, v léčbě zánětlivých onemocnění střev se používá relativně malý počet léků. Existuje tendence, že řada léků, které se dříve používaly pouze při léčbě Crohnovy choroby, se nyní úspěšně používá pro ulcerózní kolitidu. To platí pro azathioprin, anticytokinové léky a některá antibiotika, která se také používají u toxických forem ulcerózní kolitidy.
Existují dva přístupy k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou: buď předepisujeme léky postupně od nejméně silného účinku a podle toho od nejslabších vedlejších účinků po silnější léky, které mají větší počet vedlejších účinků. Tento přístup se zdá být nejlogičtější. Jiný přístup je, když se již v raných stádiích, a to platí zejména pro Crohnovu chorobu, předepisují anticytokinové léky. Jde o léky, které nemění přirozený průběh onemocnění, ale zároveň ohrožují výskyt mnoha závažných nežádoucích účinků. Je třeba připomenout, že léky s kyselinou 5-aminosalicylovou v první linii léčby ulcerózní kolitidy mají nejvyšší stupeň důkazu účinnosti jejich působení. Již v roce 2000 se na základě velkého počtu kontrolovaných randomizovaných studií ukázalo, že tyto léky ve své účinnosti byly podpořeny nejvyšší úrovní důkazů – 1A.
Prvním lékem kyseliny 5-aminosalicylové, který se začal používat u ulcerózní kolitidy, byl „Sulfasalazin“, skládající se ze dvou částí: kyseliny 5-aminosalicylové kombinované se sulfapyridinem, který se používá jako nosič kyseliny 5-aminosalicylové při působení u azoreduktáz produkovaných bakteriemi tlustého střeva se molekuly léčiva rozpadají na své původní části a vykazují farmakologický účinek. Trochu později se zastavím u mnoha vedlejších účinků tohoto léku. A s předpisem sulfasalazinu nyní v XNUMX. století by se mělo zacházet velmi opatrně.
Vzpomeňme tedy na doporučení Evropské společnosti pro studium kolitidy a Crohnovy choroby z hlediska použití přípravků s kyselinou 5-aminosalicylovou na ulcerózní kolitidu. V případě rozšířené formy kolitidy, s totální kolitidou, ale se střední aktivitou, jsou jako základní terapie exacerbací indikovány minimálně 2 gramy mesalazinu denně. To je podpořeno vysokou úrovní důkazů 1A. A co je velmi důležité, u totální kolitidy byste měli používat i lokální lokální preparáty mesalazinu – to dramaticky zvyšuje účinnost léčby.
U levostranné kolitidy se střední aktivitou je také indikována kombinace perorálního mesalazinu a lokálních léků. Účinnost léčby přitom významně stoupá s úrovní důkazu 1B. U proktitidy s mírnou střední aktivitou je možné zpočátku předepisovat čípky s mesalazinem s vysokou mírou průkaznosti. Pokud se však nedostaví žádný účinek, měla by být tato lokální terapie podpořena podáváním perorálních forem léku. Udržovací léčba léky s kyselinou 5-aminosalicylovou je doporučována všem pacientům, u kterých se po nasazení léků s kyselinou 5-aminosalicylovou jako terapie exacerbací podařilo dosáhnout klinické a endoskopické remise.
Perorální terapie je první linií udržovací terapie a měla by být použita u celkové kolitidy, nezbytně s použitím perorálních forem. U proktitidy nebo levostranné kolitidy je možné k udržení remise (ne k navození remise) použít pouze lokální formy mesalazinu. Pokud není možné úspěšně udržet remisi pouze pomocí lokálních forem, měly by být tyto formy kombinovány s tabletami. A nesmíme zapomínat na minimální dávky, které jsou nutné k efektivnímu udržení remise. Musí mít alespoň 1 gram. Současně by měly být pro distální kolitidu předepisovány topické přípravky s mesalazinem, zejména čípky, alespoň třikrát týdně. Samozřejmě doporučení jsou doporučení. A lékař, který má zkušenosti s léčbou takových pacientů, může samozřejmě nezávisle rozhodnout o mnoha otázkách týkajících se předepisování léku. Směrnice ECCO nevyžadují jejich pečlivé dodržování. V první řadě rozhoduje skutečný klinický obraz.
Podle zkušeností naší kliniky je tedy velmi důležité zvážit klinické rysy počátku onemocnění. Do určité míry také predisponují k udržení remise v budoucnu tím či oným lékem. V případě čistě průjmové varianty vzniku (nikoliv průjmově-hematochezické) ulcerózní kolitidy se tedy také ukázaly jako nejvíce indikované preparáty kyseliny 5-aminosalicylové. Přípravky kyseliny 5-aminosalicylové mají význam i v prevenci vzniku kolorektálního karcinomu, bohužel častá komplikace ulcerózní kolitidy je rozhodující linií prevence kolorektálního karcinomu. Screeningové a genetické studie ještě nebyly plně rozvinuty. Zvláštní význam je proto přikládán dlouhodobému podávání léků s kyselinou 5-aminosalicylovou, aby se u našich pacientů zabránilo rozvoji kolorektálního karcinomu.
Prvním lékem na bázi kyseliny 5-aminosalicylové byl sulfasalazin. Prokázal účinek, ale také vysoký výskyt různých vedlejších účinků při jeho užívání. Podle našich údajů mělo 40 % pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří užívali sulfasalazin, nějaké vedlejší účinky. Po sulfasalazinu byly vyvinuty tzv. diazosloučeniny kyseliny 5-aminosalicylové: Olsalazin, ve kterém jsou dvě molekuly kyseliny 5-aminosalicylové spojeny diazovazbou, a Balsalazid, ve kterém je kyselina 5-aminosalicylová spojena s 4- amino-benzoyl-alaninový zbytek. Ale bohužel tyto léky vykazovaly přibližně stejnou frekvenci vedlejších účinků jako sulfasalazin.
Později se objevily uvolňovací systémy na začátku, byly převážně závislé na pH. To znamená, že uvolňování mesalazinu obsaženého v tabletě záviselo především na pH střevního obsahu. Nevýhodou této skupiny léků je, že jelikož zánět střevní stěny mění normální střevní pH, tyto léky často nezabírají. Situace se změnila po vývoji mesalazinových přípravků, konkrétně mesalazinových mikrogranulí obalených ethylcelulózovým obalem, jehož uvolňování závisí na době setrvání látky ve střevě.
Uvolňování léku „Pentasa“, který představuje tuto formu, začíná již v duodenu. To znamená, že tento lék je dobrý nejen pro léčbu ulcerózní kolitidy, ale je velmi vhodný pro léčbu Crohnovy choroby. Droga je rovnoměrně distribuována v tenkém a tlustém střevě. Co je velmi důležité, nezdržuje se v žaludku, čímž se zabrání prudkému zvýšení koncentrace v krvi. Díky postupnému uvolňování se lék dostává do distálních částí střeva. A rychlost uvolňování léčiva zůstává konstantní v širokém rozmezí pH střevního obsahu. To znamená, že v tomto ohledu je lék velmi výhodný. Distribuce léku byla opakovaně studována různými metodami, zejména scintigrafií. A zde se ukazuje, že se mesalazin uvolňuje v tenkém i tlustém střevě. A oblastí použití tohoto léku je jak Crohnova choroba, tak ulcerózní kolitida. Kromě toho se pro tato onemocnění používají různé formy. Při studiu distribuce léku jsme zaznamenali, že distribuce Pentasu byla velmi rovnoměrná a aplikovala se jak na počáteční části tenkého střeva, počínaje duodenem, tak na distální části tlustého střeva.
Řeknu vám o případu z naší klinické praxe. K nám na kliniku přišla 35letá pacientka se stížnostmi: řídká stolice s příměsí hlenu, někdy krve, až 5-7x denně, plynatost, slabost, úbytek hmotnosti téměř 7 kg za rok. Dva roky nemocný. U mladé ženy byla rychle diagnostikována ulcerózní kolitida, bohužel tomu tak vždy není. Stejně jako u Crohnovy choroby máme v zemi velké problémy s včasným záchytem těchto onemocnění. Pacient s Crohnovou chorobou byl nedávno přijat na naši kliniku, ale během 24 let sledování nebyl diagnostikován s typickým klinickým obrazem. To znamená, že musíme klinický obraz těchto onemocnění studovat hlouběji.
Takže se u pacienta objevila hematochezie, průjem a začala hubnout. Byla stanovena správná diagnóza – ulcerózní kolitida. Lékaři mechanicky sledovali cestu zvyšování dávky sulfasalazinu. Nejdřív brala 2 gramy, pak začala brát 3 gramy a nakonec 4 – žádný efekt. Naštěstí tento pacient neměl žádné vedlejší účinky. Klinického účinku předepisování sulfasalazinu však nebylo dosaženo. Naše klinika diagnostikovala „nespecifickou ulcerózní kolitidu, totální formu, aktivitu Truelove I“ a to se potvrdilo. K potvrzení diagnózy široce využíváme radiační metody, zejména počítačovou tomografii. Metoda počítačové kolonografie umožňuje objasnit ložisko, v jaké fázi je střevo postiženo, závažnost postižení, tloušťku střevní stěny, zhodnotit vlákninu přiléhající ke střevu, přítomnost lymfatických uzlin a tak dále.
Pacientce jsme předepsali Pentasu – 3 g/den. Jak je známo, tento lék lze použít jednou denně – to zvyšuje komplianci pacienta. Přirozeně je pro člověka snazší brát léky jednou než třikrát denně. A proto budou pacienti ochotnější dodržovat doporučení lékaře. Podle perfektních doporučení ECCO musela být terapie perorálním lékem – Pentasy tabletami – doplněna o novou formu Pentasy, která je nyní navržena a již máme k dispozici – čípky, Pentasy čípky, které obsahují 1 gram mesalazinu. Pentasy čípky mohou být použity jednou, a ne dvakrát denně, jak bylo dříve navrženo pro jejich použití. A s využitím lokální a perorální terapie se nám celkem rychle podařilo dosáhnout zlepšení klinického obrazu.
Ale už jsem řekl, že naším cílem je dosáhnout nejen klinické remise, ale také endoskopické remise. K posouzení dynamiky stavu v tomto ohledu využíváme Mayův klinicko-endoskopický index, který kombinuje jak klinické ukazatele, tak endoskopické ukazatele. Po léčbě tabletami a čípky Pentasa se frekvence stolice pacienta normalizovala, krvácení z konečníku a hematochezie zmizely a endoskopický obraz se zcela normalizoval.
Co máme jako výsledek: aktivita onemocnění je 0 bodů, dosáhli jsme klinické a endoskopické remise. Měli bychom ukončit terapii? Žádný. A podle našich zkušeností a doporučení ECCO, doporučení Americké gastroenterologické asociace by se v udržovací léčbě mělo pokračovat, ale dávku léku lze snížit. Tablety Pentasa jsme postupně snižovali ze 3 gramů drogy denně na 1 gram. Navrhli jsme, aby pacient používal čípky Pentasy třikrát týdně. Co lze uzavřít? Preparáty kyseliny 5-aminosalicylové zůstávají první linií léčby ulcerózní kolitidy. Naštěstí se pro lékaře dostávají nové a stále účinnější léky obsahující mesalazin.
Profesor Shifrin O.S.: – Bylo obdrženo několik otázek: „Jaké jsou nebezpečné vedlejší účinky mesalazinu?“
Musím říct, že je to docela bezpečný lék. Pokud to porovnáme s léky z jiných skupin, jde snad o nejbezpečnější lék. Může způsobit cefalalgii, může způsobit břišní bolest, může způsobit rozrušení stolice. Někdy způsobuje takové pankreatotoxické reakce, ale to není běžné. A opakuji, tento lék je nejbezpečnější ze všech ostatních léků používaných při léčbě zánětlivých onemocnění střev.
Otázka: „Mám užívat probiotika při léčbě ulcerózní kolitidy?“
Toto je kontroverzní téma, o kterém se diskutuje. Předpokládá se, že kmen Escherichia coli 1917 má určitý účinek a je dokonce zahrnut v doporučeních. Ale přesto se diskutuje otázka využití jiných kmenů mikroorganismů. Zejména s Crohnovou chorobou – Saccharomyces boulardii a tak dále. Tato otázka vyžaduje další rozvoj, ale sama o sobě je velmi zajímavá.