Agamaglobulinémie je nepřítomnost nebo prudký pokles hladiny gamaglobulinu v krevním séru. Pro

Goodův syndrom (thymom s imunodeficiencí) je vzácný kombinovaný primární imunodeficit B- a T-buněk u dospělých, charakterizovaný hypogamaglobulinémií a sníženým počtem (v některých případech absencí) B-lymfocytů. K prevenci opakujících se závažných bakteriálních infekcí je indikováno chirurgické odstranění thymomu a kontinuální substituční léčba intravenózními imunoglobuliny. (Cytokiny a záněty. 2006. Vol. 5, č. 1. S. 11-15.)

Klíčová slova: primární imunodeficience, thymom, hypogamaglobulinémie.

Goodův syndrom (thymom s imunodeficiencí) je vzácná kombinovaná primární imunodeficitní porucha B- a T-buněk u dospělých. Klinickou charakteristikou syndromu je zvýšená náchylnost k bakteriálním infekcím a opouzdřeným mikroorganismům, oportunní virové a mykotické infekce [9]. Nejvýraznější charakteristikou tohoto primárního imunodeficitu je hypogamaglobulinémie a snížený počet (v některých případech absence) B-lymfocytů. Pacienti s tímto primárním imunodeficitem podstupují chirurgické odstranění thymomu a vyžadují kontinuální substituční léčbu intravenózními imunoglobuliny [9].

Imunodeficience byla poprvé popsána v roce 1954 Dr. Robertem Goodem, který pozoroval případ thymomu a hypogamaglobulinémie u dospělého [4]. Syndrom byl klasifikován Mezinárodním výborem imunologických společností pro primární imunodeficience WHO jako samostatný typ primárního imunodeficitu [12]. Bylo zjištěno, že výskyt hypogamaglobulinémie u thymomů je 6–11 % a Goodův syndrom je diagnostikován v 7 % případů u dospělých pacientů s primárními imunodeficity charakterizovanými poruchou tvorby protilátek [3, 15].

Příčina a patogeneze tohoto onemocnění jsou nejasné, i když se předpokládá, že primární defekt je lokalizován na úrovni kostní dřeně („zástava“ pre-B-lymfocytů, porucha dozrávání erytroidních a myeloidních prekurzorů v řadě pacientů).

Pacienti s tímto typem imunodeficience se obvykle dostávají do pozornosti lékařů ve věku 30 až 40 let nebo 40 až 50 let. V nejkomplexnějším přehledu literatury [16] byl průměrný věk pacientů 56 let (29–75 let) a průměrný věk diagnózy thymomu a hypogama-globulinémie 62 let (41–79 let). Časový interval mezi vznikem infekčního syndromu a diagnózou thymomu je podle vědců přibližně stejný jako v případech diagnózy Brutonovy choroby [9]. U dětí byly popsány ojedinělé případy Goodova syndromu. Syndrom se vyskytuje se stejnou frekvencí u žen i mužů. Imunodeficience může předcházet detekci thymomu nebo se manifestovat po zjištění jeho přítomnosti [9, 13, 16].

Nemoc je často asymptomatická a thymom je diagnostikován náhodou při rentgenovém snímku hrudníku: v předním mediastinu je detekován nádor. Někdy se u pacientů objevují obtíže spojené s tlakem na okolní tkáně způsobené velkým nádorem (kašel, bolest na hrudi, dysfagie, dušnost, dysfonie) [9]. Syndrom horní duté žíly, Hornerův syndrom a prostor zabírající léze na krku mohou být prvními projevy onemocnění [9]. Thymom může být detekován při rutinním vyšetření u pacientů s myasthenia gravis starších 40 let. Na Goodův syndrom může být podezření v případě neobvyklého průběhu infekcí, které jsou výsledkem přetrvávajících poruch v buněčných a humorálních vazbách imunity a souvisejících s thymomem [16]. Nejčastějším onemocněním u těchto pacientů jsou recidivující plicní (sinopulmonální) infekce způsobené opouzdřenými mikroorganismy. Klinický obraz infekčních onemocnění je shodný s X-vázanou agamaglobulinémií (XLA) a běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID). Pacienti trpí bakteriálními infekcemi močových cest a kožními infekcemi, byly popsány případy mykoplazmatické artritidy [1, 16].

Na rozdíl od XLA a CVID jsou oportunní infekce u těchto pacientů také spojeny s poruchami buněčné imunitní odpovědi. Zejména cytomegalovirová kolitida a retinitida, kandidóza sliznic a kůže jsou charakteristické znaky Goodova syndromu. U těchto pacientů byly popsány oportunní infekce způsobené virem herpes simplex, herpes virus typu 8, 6 (varicella zoster) a pneumocystisová pneumonie způsobená Pneumocystis carinii [9, 16]. Téměř 50 % pacientů s Goodovým syndromem trpí průjmem. U řady pacientů s průjmem byly identifikovány následující patogeny: zapouzdřené bakterie, Giardia lamblia a cytomegalovirus. Ve většině případů nelze izolovat žádné patogeny [9, 16]. Předpokládá se, že se jedná o zánětlivou enterokolitidu stejné etiologie, která je pozorována u případů CVID. Pacienti s Goodovým syndromem mají často autoimunitní onemocnění: myastenie, aplazie červených krvinek, perniciózní anémie, diabetes, idiopatická trombocytopenie [7, 9, 12].

U více než 50 % pacientů je diagnostikována anémie, její povaha může být různá (aplastická, hemolytická, perniciózní) [6, 11, 14, 16]. Asi 55 % pacientů trpí leukopenií a asi 20 % trombocytopenií. Neutropenie se vyskytuje v 18 % případů. Někteří autoři zaznamenávají nepřítomnost eozinofilů v periferní krvi a kostní dřeni, jiní – monoklonální gamapatii [6, 14, 16].

Údaje o četnosti detekce mikroorganismů spojených s infekcemi u pacientů s Goodovým syndromem jsou uvedeny v tabulce. 1 [podle 16].

Nejvýznamnější imunologické poruchy zjištěné u pacientů s Goodovým syndromem jsou uvedeny v tabulce. 2 [6, 9, 10, 16].

Útvar v předním mediastinu, jak již bylo zmíněno výše, odhalí RTG hrudníku v předozadní projekci. Snímek z boční projekce umožňuje načrtnout hranice formace. Provedení počítačové tomografie nám zase umožňuje posoudit rozsah thymomu a klinické stadium nádorového onemocnění [9].

CT vyšetření navíc pomáhá odhalit bronchiektázie, identifikovat pacienty, kteří vyžadují neustálé sledování hrudními chirurgy, posturální drenáž a profylaktickou antibiotickou léčbu a v některých případech intenzivnější substituční imunoglobulinovou terapii [8, 9]. Histologické vyšetření thymomů u Goodova syndromu většinou odhalí tzv varianta vřetenové buňky. Karcinom brzlíku je u tohoto syndromu extrémně vzácný. Jsou také identifikovány další histologické varianty thymomů, jako jsou epiteliální buňky nebo smíšené epiteliálně-lymfoidní nádory.

Léčba thymomu je chirurgická a určujícím faktorem dlouhodobé prognózy pro pacienta je úplné odstranění buněk thymu [2, 8, 9]. Třetí a čtvrté stadium onemocnění vyžaduje pooperační radioterapii nebo kombinovanou radioterapii a chemoterapii. Nedostatečná tvorba protilátek se léčí substituční terapií – nitrožilním podáváním imunoglobulinů. Retrospektivní pozorování pacientů s Goodovým syndromem, kteří dostávali substituční imunoglobulinovou terapii PE Tarrem a kolektivem, ukazuje na prudké snížení bakteriálních infekcí plic a ORL orgánů u 23 ze 30 pacientů [16]. Intramuskulární aplikace imunoglobulinů jako substituční terapie dává výrazně horší výsledky [9, 17].

Dlouhodobá prognóza onemocnění je horší než u pacientů s X-vázanou agamaglobulinémií nebo běžnou variabilní imunodeficiencí [5, 17]. 20letá souhrnná zpráva Centra pro primární imunodeficience s poruchami tvorby protilátek ve Spojeném království uvádí, že interval je 9 dní. Opakované cykly antibiotik vedly k dysbakterióze III. Během května-července 2004 jsem zhubl 23 kg. Při kolonoskopii byla odstraněna diagnóza nespecifické ulcerózní kolitidy. V červnu 2004 zaznamenal výskyt kašle s hlenem. RTG snímek s následným CT snímkem pořízený v červnu 2004 potvrdil přítomnost nádoru v předním mediastinu – thymomu. 30. července 2004 byla v zahraničí provedena exstirpace thymomu. Následná radioterapie a chemoterapie nebyla provedena z důvodu absence růstu nádoru za pouzdrem. Pacientovi byla před operací diagnostikována hepatitida B od července 2004 do června 2005. opakovaná, závažná infekční onemocnění (sinusitida, pansinusitida, bronchitida a zápal plic). Pravidelně – opakování průjmu. Přes masivní intravenózní antibiotickou terapii a substituční infuzní terapii podávanou v nemocnicích byl efekt krátkodobý. Bylo vysloveno podezření na Goodův syndrom a bylo provedeno imunologické vyšetření. Údaje z imunologického vyšetření jsou uvedeny v tabulce. 3 a 4. Vyšetření bylo provedeno dne 04.07.05 v době exacerbace pneumonie s těžkým kašlem se sputem, na pozadí antibiotické terapie.

Pacient měl leukocytózu a v důsledku toho absolutní lymfocytózu. Počet T-lymfocytů se prudce zvýšil v důsledku T-killerů (CD8), což je také charakteristické pro pacienty s Brutonovou chorobou (XLA). V důsledku současného poklesu podílu CD4 lymfocytů se CD4/

CD8 bylo výrazně méně než jedna. Počet přirozených zabijáků (CD16, CD56) nebyl ovlivněn. Populace přirozených zabíječských progenitorových buněk (CD16+CD56+) byla mírně snížena. Počet buněk nesoucích marker CD25, včetně regulačních buněk s fenotypem CD4+CD25+, není snížen. Bylo zaznamenáno zvýšení počtu buněk s markerem připravenosti k apoptóze (CD95) – více než 2x. Číslo

třídy imunoglobulinů (IgA, IgM, IgG, IgE). Zvýšené hladiny sekrečního imunoglobulinu A (sIgA) je obtížné vysvětlit vzhledem k tomu, že pacient nemá žádný sérový IgA a že výskyt sIgA je spojen s tvorbou dimeru dvou molekul IgA. Lze předpokládat, že stopová množství IgA jsou zcela využita k tvorbě sIgA a ochraně sliznic (pacient trpí průjmy a opakovanými plicními chorobami). Cirkulující imunitní komplexy nebyly prakticky detekovány (viz tabulka 4).

Při hodnocení parametrů cytokinové vazby byl zaznamenán pokles indukované produkce IL-2, IL-1p, IL-6 a NoMa, odpovědných za antivirovou ochranu (kromě hepatitidy B byla u pacienta diagnostikována tzv. CMV infekce). Produkce zbývajících studovaných cytokinů (spontánní, indukované) a jejich hladiny v séru byly v rozmezí referenčních hodnot (IL-4, TNF a, GRy).

Studované funkce neutrofilních granulocytů (spontánní, indukovaná adheze a baktericidní aktivita, počet fagocytujících buněk, index a úplnost fagocytózy) byly sníženy. Zjištěné poruchy by měly být zjevně považovány za sekundární v souvislosti s opakovanými infekcemi, které se vyskytly. Proliferační aktivita buněk periferní krve v 72hodinové blastické transformační reakci – spontánní a s mitogeny (PHA—15 μg/ml a PWM—5 μg/ml), hodnocená pomocí DNA cytometrie, byla na rozdíl od literárních údajů zachována.

Opakované imunologické vyšetření pacienta M. bylo provedeno tři dny po intravenózním podání jedné dávky Intra-globinu na pozadí probíhající antibiotické terapie. Charakteristiky buněčných subpopulací zůstaly po imunoglobulinové substituční terapii nezměněny. Údaje ze studie hladin imunoglobulinů po podání Intraglobinu jsou uvedeny v tabulce. 4.

Dávka podaného léku Intraglobin umožnila zvýšit hladinu sérového imunoglobulinu IgG, ale ne na spodní hranici normy. Následné klinické pozorování po dobu 2 týdnů odhalilo známky zlepšení stavu pacienta: snížený kašel a slabost. Klinický krevní test prokázal pokles leukocytózy. Sledování hodnot imunoglobulinů ukázalo, že 2 měsíce po substituční terapii byla koncentrace imunoglobulinu IgG 3,91, IgA – 1,2 a IgM – 0,33 mg/ml.

Frekvenci opakovaného nitrožilního podávání imunoglobulinů určí s ohledem na povahu onemocnění klinické příznaky a substituční léčba je u tohoto pacienta celoživotní.

Beck S., Slater D., Harrington CI Fatální chronický kožní herpes simplex spojený s thymomem a hypogamaglobulinémií // Br. J. Dermatol. — 1981. — Sv. 105, č. 4. — S. 471-474.

Cooper JD Současná terapie pro thymom // Hrudník. — 1993. — Sv. 103, č. 4, suppl. — S. 334S-336S.

Dukes RJ, Rosenow EC, Hermans PE Plicní projevy hypogamaglobulinémie // Thorax. — 1978. — Sv. 33, č. 5. — S. 603-607.

Dobrá RA Agammaglobulinémie — provokativní experiment přírody // Bull. Univ. Minn. — 1954. — Sv. 26. — S. 1-19.

Hermaszewski RA, Webster AD Primární hypogamaglobulinémie: přehled klinických projevů a komplikací // QJ Med. — 1993. — Sv. 86, č. 1. — S. 31-42.

Jeandel C., Gastin I., Blain H. a kol. Thymom s imunodeficiencí (Goodův syndrom) spojený se selektivní malabsorpcí kobalaminu a benigní IgM-kappa gamapatií // J. Intern. Med. — 1994. — Sv. 235, č. 2. — S. 179-182.

Jeunet FS, Good RA Thymoma, imunologické deficity a hematologické abnormality // Vrozené vady. — 1968. — Sv. 4. — S. 192-203.

Johnson SB Eng TY, Giaccone G., Thomas CR Thymoma: aktualizace pro nové tisíciletí // Onkolog. — 2001. — Sv. 6, č. 3 — S. 239-246.

Kelleher P., Misbah S.A. Co je Goodův syndrom? Imunologické abnormality u pacientů s thymomem // J. Clin. Pathol. — 2003. — Sv. 56, č. 1. — S. 12-16.

McCune CA, Hughes S., Unsworth DJ Thymoma, autoimunita a fatální imunodeficience // QJ Med. — 2000. — Sv. 93, č. 8. — S. 559-560.

Okamoto Y., Douek DC, McFarland RD, Koup RA Účinky exogenního interleukinu-7 na funkci lidského brzlíku // Krev. — 2002. — Sv. 99, č. 8. — S. 2851-2858.

Primární imunodeficitní onemocnění. Zpráva vědeckého výboru IUIS. Mezinárodní unie imunologických společností // Clin. Exp. Immunol. —

— Sv. 118, suppl. 1 — S. 1-28.

Raschal S., Siegel JN, Huml J., Richmond GW Hypogamaglobulinémie a anémie 18 let po resekci thymomu // J. Allergy Clin. Immunol. — 1997. — Sv. 100, č. 6, Pt. 1. — S. 846-848.

Soppi E., Eskola J., Roytta M. a kol. Thymom s imunodeficiencí (Goodův syndrom) spojený s myasthenia gravis a benigní IgG gamapatií // Arch. Internovat. Med. — 1985. — Sv. 145, č. 9. — S. 1704-1707.

Souadjian JV, Enriquez P., Silverstein MN, Pepin JM Spektrum onemocnění spojených s thymomem. Náhoda nebo syndrom? // Arch. Internovat. Med. — 1974. — Sv. 134, č. 2. — S. 374-379.

Tarr PE, Sneller MC, mechanik LJ a kol. Infekce u pacientů s imunodeficiencí thymomem (Goodův syndrom). Zpráva o 5 případech a přehled literatury // Medicine (Baltimore). — 2001. — Sv. 80, č. 2. — S. 123-133.

Wang MH, Wong JM, Wang CY Syndrom podobný onemocnění štěpu proti hostiteli u maligního thymomu // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Sv. 35, č. 6. — S. 667-670.

NM Kalinina, VG Pischik, NI Davidova Všeruské centrum urgentní a radiační medicíny, Emercom Ruska, St. Petrohrad; Lékařské oddělení sv. Petrohradská státní univerzita

Goodův syndrom (thymom s imunodeficiencí) je vzácná kombinovaná imunodeficience B a T buněk u dospělých. Nejkonzistentnější imunologické abnormality jsou hypogammaglobulinémie a snížené nebo chybějící B buňky. Tato porucha by měla být léčena resekcí štítné žlázy a nahrazením imunoglobulinů, aby se zabránilo bakteriálním infekcím. (Cytokiny a záněty. 2006. Vol. 5, č. 1. S. 11-15.)

Klíčová slova: primární imunodeficience, thymom, hypogamaglobulinémie.

© Kolektiv autorů, 2006