Zvýšený imunoglobulin E. Příčiny a léčba u dospělých

Imunoglobulin E (IgE) je jedním z 5 lidských imunoglobulinových izotypů (IgG, IgA, IgM, IgD a IgE), který hraje ústřední roli v patogenezi atopických onemocnění (reakce přecitlivělosti I. typu) a v imunitě proti parazitárním infekcím. silný účinek na žírné buňky a bazofily.

Přechod na syntézu třídy IgE je velmi přísně kontrolovaný proces a hladiny IgE v séru jsou ve srovnání s jinými izotypy imunoglobulinů velmi nízké (normálně asi 0,05 % všech imunoglobulinů). Pro regulaci hladin IgE jsou důležité transkripční faktory, které aktivují nebo potlačují promotor genu IgE, stejně jako cytokiny Th1 a Th2.

Za určitých podmínek dosahuje IgE patologických hladin. Mezi onemocnění, která způsobují zvýšení hladiny IgE v krevním séru, patří atopická onemocnění (astma, alergická rýma, atopická dermatitida, kopřivka), parazitární onemocnění, kožní onemocnění, nádorová onemocnění a imunodeficience.

Klinický význam zvýšeného imunoglobulinu E

Nejčastější příčinou vysokých hladin IgE jsou alergické stavy. Zvýšená hladina IgE může potvrdit diagnózu alergické povahy onemocnění (například astma), ale nedává odpověď na to, co je alergen – spouštěč onemocnění. Navíc hladiny protilátek mohou kolísat a hladiny IgE mohou být normální i v přítomnosti alergického astmatu. U dětí s astmatem je vyšší pravděpodobnost zvýšené hladiny IgE než u dospělých.

Vysoká hladina IgE naznačuje přítomnost alergické poruchy, ale ne vždy spojenou s alergií.

Obecně může být zvýšení hladiny imunoglobulinu IgE způsobeno následujícími skupinami důvodů:

alergie (atopická dermatitida, kopřivka, alergická rýma, astma, potravinová alergie, alergická bronchopulmonální aspergilóza)

infekce:

• parazitární (ascariáza, schistosomiáza, strongyloidóza, toxokaróza a další)
• HIV infekce
• plísňové infekce (aspergilóza, kandidóza)
• tuberkulóza
• malomocenství
• cytomegalovirová infekce
• Infekce virem Epstein-Barrové

autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida)

vrozené (primární) imunodeficience

lymfoproliferativní onemocnění (Hodgkinův lymfom, IgE myelom)

Syndrom hypergamaglobulinémie E (syndrom hyper-IgE)

Přes četné příčiny, které mohou doprovázet neobvykle vysokou hladinu imunoglobulinu E v séru (přes 1000 IU/ml), termín Hyper-IgE syndrom označuje specifické nozologické formy, které v současnosti představují heterogenní skupinu primárních (vrozených) imunodeficiencí, např. kromě zvýšené hladiny IgE, ekzematózních kožních vyrážek a závažných recidivujících bakteriálních a plísňových infekcí kůže, plic a dalších orgánů.

Syndrom hyper-IgE byl poprvé popsán v roce 1966 Davisem SD a jeho kolegy jako Jobův syndrom s odkazem na biblického Joba, který byl „zasažen hnisavými vředy“. Syndrom byl objasněn Buckley RH et al v roce 1972, kteří identifikovali extrémně vysoké hladiny IgE v séru u této poruchy. V roce 2007 byl objeven genetický základ této imunodeficience.

Klasický Hyper-IgE syndrom (Jobův syndrom, Buckleyův syndrom) je důsledkem mutací v genu STAT3, který vede ke ztrátě funkce stejnojmenného proteinu a dědí se autozomálně dominantním způsobem. STAT3 je transkripční faktor, typ proteinu, který reguluje zapínání jiných genů. Protein STAT3 patří do skupiny signálních molekul, odpovědných za intracelulární přenos signálu z receptorů cytokinů IL-6, IL-10, IL-21, IL-22 a IL-23 do buněčného jádra. Při poruše jeho funkce je pozorována nadměrná tvorba jak prozánětlivých cytokinů (IL-6), tak protizánětlivého cytokinu IL-10, což vede k narušení zánětlivého procesu a vzniku chladových abscesů. Klinicky je onemocnění charakterizováno recidivujícími infekcemi – abscesy kůže a vnitřních orgánů, především stafylokokové etiologie, pneumoniemi vedoucími ke vzniku pneumatokély, často sklonem k plísňovým infekcím (kandidóza dutiny ústní, onychomykóza).

Molekula STAT-3 je důležitá při produkci IL-17 (pacientům chybí populace lymfocytů Th17 CD4 a je narušena tvorba IL-17) a beta-defensinů. Nedostatek produkce beta-defensinu je kritický v obraně proti S. aureus a způsobuje náchylnost k stafylokokovým infekcím. Beta-defensiny jsou také exprimovány v plicích a jejich nepřítomnost částečně vysvětluje náchylnost pacientů se syndromem hyper-IgE k pneumonii. Exprese STAT3 ve více tkáních vysvětluje multisystémové projevy tohoto syndromu, včetně dermatitidy, plicního onemocnění, vaskulopatie a abnormalit kosterních a pojivových tkání. Anomálie kostí a pojivové tkáně se projevují hrubými rysy obličeje, opožděnou ztrátou mléčných zubů, osteopenií, opakovanými zlomeninami, patologickou skoliózou a cévními aneuryzmaty. Všichni mají tkáňovou a krevní eozinofilii a velmi vysoké hladiny IgE (>2000 IU/ml).

Protože ne všechny klinické projevy jsou přítomny při narození, „diagnostika syndromu Hyper-IgE je jako hádanka vyžadující symptomy, které se vyvíjejí v průběhu let“ (Grimbacher B, et al. Immunological Reviews, 2005).

Klinické charakteristiky deficitu STAT3 (Freeman AF, Holland SM., 2008)

Klinický případ:

14letý chlapec si stěžoval na kontinuálně se vracející atopickou dermatitidu, která byla obtížně léčitelná a komplikovaná stafylokokem a streptodermií.

od 5 měsíců – recidivující bronchitida

1 rok – purulentní otitis, retrofaryngeální absces

od 2 let – recidivující panaritia s tvorbou deformací nehtových plotének.

4,5 roku – akutní hnisavý destruktivní zápal plic, později – recidivující zápaly plic.

podstoupil lobektomii horních laloků pravé a levé plíce (6 a 9 let).

ročně 2-3x ročně – exacerbace obstrukční bronchitidy, pravostranný zápal plic.

v 8 letech – hnisavý zánět slepého střeva, zánět pobřišnice.

v 10 letech – obří absces retroperitoneálního prostoru, absces velkého omenta.

Při vyšetření byly imunoglobuliny A, M, G, funkční aktivita fagocytů a subpopulace lymfocytů T, B a NK v referenčních hodnotách. Laboratorní potvrzení imunodeficience tak nebylo při klasických imunologických vyšetřeních zjištěno. Zároveň při stanovení hladiny imunoglobulinu E byla získána hodnota 47698 IU/ml, která spolu s charakteristickými klinickými projevy umožnila stanovit diagnózu Hyper-IgE syndromu.

Diagnóza byla následně potvrzena identifikací mutace v genu STAT3. Léčba dnes spočívá v kontinuální antimikrobiální profylaxi a udržovací terapii, která pomáhá předcházet opakovaným infekcím a udržovat dobrou kvalitu života.

Moderní mezinárodní klasifikace imunodeficiencí z roku 2022 identifikuje celou skupinu 11 hyper-IgE syndromů s různými molekulárními mechanismy výskytu a typy dědičnosti:

• Jobův syndrom je autozomálně dominantní dědičný vzor.
• Deficit ZNF341 (autozomálně recesivní dědičnost) je fenokopií Jobova syndromu
• Deficit receptoru IL-6 je autozomálně recesivní dědičnost.
• Deficit převodníku signálu IL6 (IL6ST) je autozomálně recesivní dědičnost.
• Částečný nedostatek IL6ST je autozomálně dominantní dědičný vzor.
• Deficit ERBIN je autozomálně dominantní dědičný vzor.
• Loeys-Dietzův syndrom (nedostatek TGFBR) je autozomálně dominantní dědičný vzor.
• Nethertonův syndrom (Comel-Netherton) je autozomálně recesivní dědičnost.
• Deficit PGM3 je autozomálně recesivní dědičnost.
• Deficit CARD11 je autozomálně dominantní dědičnost.

Hyper-IgE syndromy jsou klasifikovány jako kombinované imunodeficience se syndromickými rysy různých abnormalit v počtu a funkci T- a B-lymfocytů, jimž je společné zvýšená náchylnost k infekcím, závažné kožní léze a extrémně vysoké hladiny imunoglobulinu E. laboratorní marker.

Je třeba poznamenat, že samotné laboratorní zvýšení hladiny imunoglobulinu E nestačí k diagnóze. Diagnóza syndromu IgE hypergamaglobulinémie se předpokládá především na základě symptomů a je potvrzena měřením sérových hladin IgE. Genetické testy mohou identifikovat genové mutace.

Při absenci typických klinických příznaků, a to i v případě extrémně vysokých hladin imunoglobulinu E, je nutné uvažovat o jiných příčinách hypergamaglobulinémie E. Tak ve studii Avni Y Joshi a kolektiv (2009), při analýze lékařské anamnézy pacientů s hladinami imunoglobulinu E vyššími nebo rovnými 2000 IU, pouze u Hyper-IgE syndromu byl identifikován v 8 % případů. Mezi další příčiny patřilo atopické onemocnění (77 %), rakovina (3 %) a další.

Kromě samotného hyper-IgE syndromu mohou být další vrozené imunodeficience doprovázeny významným zvýšením hladiny imunoglobulinu E, včetně:

• Wiskott-Aldrichův syndrom
• X-vázaná imunitní dysregulace, polyendokrinopatie a syndrom enteropatie (IPEX syndrom)
• Omen syndrom
• Atypický kompletní DiGeorge syndrom
• Selektivní nedostatek imunoglobulinu A.

Zvýšení hladin IgE u těchto stavů je pravděpodobně způsobeno zvýšenou produkcí T-helper cytokinů typu 2 způsobenou snížením počtu nebo funkce regulačních T buněk CD4+CD25+ proteinu P3+.

Existují také některé další stavy a stavy chování, které mohou způsobit zvýšení IgE:

• kouření
• léky používané k léčbě nebo prevenci bakteriálních infekcí, jako je aztreon nebo penicilin G
• cystická fibróza
• nefrotický syndrom
• transplantaci kostní dřeně
• Kawasakiho syndrom.

Zdroje:

1. Amarasekera M. Imunoglobulin E ve zdraví a nemoci. Alergie Asia Pac. 2011;1(1):12-5. doi:10.5415/apallergy.2011.1.1.12
2. Sanjuan MA, Sagar D, Kolbeck R. Role IgE v autoimunitě. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137(6):1651-1661. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.007
3. Oettgen HC. O padesát let později: objevující se funkce IgE protilátek v obraně hostitele, imunitní regulaci a alergických onemocněních. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1631-1645. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.009
4. Matucci, A., Vultaggio, A., Maggi, E. et al.Jsou IgE nebo eozinofily klíčovým hráčem v patogenezi alergického astmatu? Klademe správnou otázku? Respir Res 19, 113 (2018) doi:10.1186/s12931-018-0813-0
5. UpToDate. Stavy spojené se zvýšeným sérovým IgE.
6. Pakkasela J, Ilmarinen P, Honkamäki J a kol. Věkově specifická incidence alergického a nealergického astmatu. BMC Pulm Med. 2020;20(1):9.doi:10.1186/s12890-019-1040-2
7. UpToDate. Biologie IgE.
8. Ellis, AK, Waserman, S. Hodgkinův lymfom projevující se výrazně zvýšeným IgE: kazuistika. All Asthma Clin Immun5, 12 (2009). https://doi.org/10.1186/1710-1492-5-12
9. Freeman AF, Holandsko SM. Syndromy hyper-IgE. Immunol Allergy Clin North Am. 2008 květen;28(2):277-91, viii. doi: 10.1016/j.iac.2008.01.005. PMID: 18424333; PMCID: PMC2683262.
10. Tsilifis, C., Freeman, AF & Gennery, AR STAT3 Hyper-IgE syndrom – aktualizace a nezodpovězené otázky. J Clin Immunol41, 864–880 (2021). https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1
11. Saikia B, Rawat A, Minz RW, Suri D, Pandiarajan V, Jindal A, Sahu S, Karim A, Desai M, Taur PD, Pandrowala A, Gowri V, Madkaikar M, Dalvi A, Yadav RM, Lashkari HP, Raj R , Uppuluri R, Swaminathan VV, Bhattad S, Cyril G, Kumar H, Shukla A, Kalra M, Govindaraj G, Singh S. Front Immunol. 2021. února 26;12:626593. doi: 10.3389/fimmu.2021.626593. eSbírka 2021.
12. Tangye, S. G., Al-Herz, W., Bousfiha, A. et al. Lidské vrozené chyby imunity: Aktualizace klasifikace z roku 2022 od expertního výboru Mezinárodní unie imunologických společností. J Clin Immunol (2022). https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3.
13. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS. Zvýšený sérový imunoglobulin E (IgE): při podezření na syndrom hyper-IgE – 10letá zkušenost pediatrického centra terciární péče. Alergie Astma Proc. 2009 leden-únor;30(1):23-7. doi: 10.2500/aap.2009.30.3193. PMID: 19331717.

Imunoglobulin E (IgE) je třída imunoglobulinů, které se běžně vyskytují v malých množstvích v krevním séru a sekretech. Normálně IgE tvoří méně než 0,001 % všech imunoglobulinů v krevním séru a dosahuje 100 IU/ml v závislosti na věku.

Stanovení hladiny celkového IgE je nejčastějším testem pro podezření na alergii u dětí i dospělých, předepisují jej praktičtí lékaři, pediatři a terapeuti. Při zjištění zvýšených hladin přichází pacient k alergologovi s přesvědčením, že má alergii. Ale není tomu tak vždy.

Níže uvádíme seznam onemocnění, která mohou být doprovázena zvýšením hladiny celkového IgE.

<strong>Atopická onemocnění</strong>

• Alergická bronchopulmonální aspergilóza
• Alergická plísňová rinosinusitida
• Atopická dermatitida
• alergické astma
• nosní alergie

<strong>Infekční nemoci</strong>

• Parazitární: askarióza, schistosomiáza, strongyloidóza,
• Virus lidské imunodeficience (HIV)
• Mycobacterium tuberculosis
• Cytomegalovirus
• virus Epstein-Barrové
• Malomocenství
• Kandidóza

<strong>Imunodeficience</strong>

• Syndrom hyperimunoglobulinu E (mnohočetné mutace)
• Wiskott-Aldrichův syndrom
• Nethertonova nemoc
• Nezelofův syndrom
• Atypický DiGeorge syndrom

<strong>Zánětlivá onemocnění</strong>

• Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
• Kawasakiho nemoc
• Kimurova nemoc

<strong>Neoplazma</strong>

• Hodgkinův lymfom
• IgE myelom

<strong>Další důvody</strong>

• kuřáků
• Cystická fibróza
• nefrotický syndrom
• Transplantace kostní dřeně
• Onemocnění štěpu proti hostiteli
• bulózní pemfigoid

<strong>Léky</strong>

• Aztreony
• Penicilin G

Samozřejmě na základě četnosti výskytu zvýšené koncentrace celkového IgE v krevním séru musí lékař nejčastěji řešit alergii nebo parazitární invazi. Předpokládá se, že alergie jsou nejčastější příčinou zvýšených hladin IgE v průmyslových zemích, zatímco parazitární infekce jsou častější v rozvojových zemích.

Ale tady je typická situace. Dítě má zvýšenou hladinu celkového IgE a rodiče přišli na konzultaci k alergologovi. Je velmi důležité shromáždit správnou anamnézu, podrobně se zeptat zástupců dítěte na možné projevy alergií. Detekce zvýšení celkového IgE sama o sobě neznamená, že je dítě alergické.

Pokud máte příbuzné s alergickými onemocněními, bude toto zvýšení celkového IgE působit jako marker atopie, tedy dědičná predispozice ke zvýšené produkci IgE. Dítě přitom může žít život bez alergií. Ano, riziko vzniku alergického procesu u takového dítěte je vyšší než u dětí bez dědičné dispozice.

Termín senzibilizace se týká produkce alergen-specifického IgE. Senzibilizace na alergen není synonymem alergie na tento alergen, protože lidé mohou produkovat IgE na alergeny v dané látce, ale nevykazují příznaky, když jsou této látce vystaveni. Není jasné, proč někteří lidé vykazují pouze senzibilizaci, zatímco jiní trpí aktivním alergickým onemocněním. Senzibilizace je obvykle diagnostikována kožním testováním nebo in vitro imunotestem na IgE na specifické alergeny. Senzibilizace je tedy nezbytná, ale ne dostačující pro rozvoj alergického onemocnění.

Důležitým pravidlem pro moderního lékaře je léčba pacienta, nikoli testy. Pokud neexistují žádné klinické projevy, které by umožňovaly podezření na přítomnost alergického onemocnění, pak není třeba panikařit kvůli zvýšené hladině celkového IgE. Ano, je možné, že po přezkoumání vaší anamnézy vám váš alergolog doporučí další vyšetření. Pokud je vaše dítě ohroženo rozvojem alergických onemocnění, možná budete potřebovat plánovaná pravidelná vyšetření a dynamické sledování jednou za 1–3 měsíců.

V případech, kdy je zvýšení koncentrace celkového IgE provázeno klinickými příznaky alergických onemocnění (nejčastěji alergická rýma, konjunktivitida, potravinové alergie, bronchiální astma, kopřivka), budou nutné další studie k identifikaci přesných příčinných alergenů a potvrzení suspektní diagnóza: kožní alergické testy, stanovení koncentrací specifických IgE, respirační funkce atd.

V každém případě, pokud máte vy nebo vaše dítě zvýšenou hladinu celkového IgE, je doporučeno poradit se s alergologem, který vám vysvětlí všechny nuance této situace a zohlední vaši individuální anamnézu.

Použité obrázky jsou z Freepik