Tokolytika – léky na udržení těhotenství

Komentář: Zavedení tokolytických léků může snížit sílu a frekvenci děložních kontrakcí, oddálit nástup porodu o 48 hodin a/nebo dokonce 7 dní, ale neprodloužit těhotenství do úplného termínu [70]. Léky se podávají po dobu 48 hodin, aby se zabránilo RDS u plodu, provedla se terapie hořčíkem pro neuroprotekci plodu a převezla se těhotná žena do nemocnice skupiny 3. Kontraindikace tokolytické terapie jsou: intrauterinní úmrtí plodu, vrozené vývojové vady neslučitelné se životem, těžká preeklampsie a eklampsie, krvácení matky s nestabilní hemodynamikou, chorioamnionitida, kontraindikace této terapie ze strany matky, PROM v těhotenství delším než 32 týdnů, předčasná abrupce normálně lokalizované placenty (PONRP), selhání děložní jizvy, dilatace děložního os o více než 0 cm Tokolytická terapie v termínech kratších než 4 24 týdnů by měla být zvážena individuálně s vysvětlením nepříznivé prognózy pro novorozence v případě porodu. v tomto termínu. 0 34 týdnů těhotenství je práh, při kterém jsou perinatální morbidita a mortalita dostatečně nízké, aby ospravedlnily potenciální komplikace matky a plodu a náklady spojené s tokolytickou terapií.

ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management předčasného porodu, 2016.

Management předčasného porodu a porodu: Doporučení Evropské asociace perinatální medicíny, 2017.

Konsensus o porodnické péči č. 3: Periviable Birth, ACOG, 2015.

ACOG, Practice Bulletin No. 171: Management předčasného porodu, 2016.

— Při absenci objektivních známek PR (nepřítomnost zkrácení děložního hrdla podle ultrazvukové cervikometrie a negativní výsledky PR testů (pokud byly provedeny) se tokolytická terapie nedoporučuje [74].

Síla doporučení je C (úroveň důkazu je 2).

Komentář: Tokolytická terapie se používá pouze v případech hrozícího předčasného porodu. V 75–95 % případů tato kategorie těhotných neprodělá PR do 7 dnů, což vyžaduje extrémně selektivní přístup při rozhodování o akutní tokolýze [72].

— Doporučuje se #nifedipin** (blokátor „pomalých“ kalciových kanálů, ATX selektivní blokátory kalciových kanálů s převažujícím účinkem na cévy) [73–75] a atosiban** (lék, který blokuje oxytocinové receptory — ATX G02CX) jako první linie tokolytické terapie Jiné léky používané v gynekologii) [68].

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Komentář: #Nifedipin** [77] není registrován jako tokolytikum a používá se off-label, proto před jeho použitím závěr lékařské komise (primář oddělení a 2 porodník-gynekologové) a písemný informovaný souhlas od pacienta pro jeho použití jsou vyžadovány. Dávkovací režim: 20 mg perorálně, poté, pokud děložní kontrakce přetrvávají, 10 mg každých 6 hodin po dobu 3 až 7 dnů nebo do dokončení převodu těhotné ženy (podle toho, co nastane dříve). Nežádoucí účinky (pouze na straně matky): arteriální hypotenze (v těchto případech je indikováno snížení dávky léku), tachykardie, bolesti hlavy, závratě, nevolnost. Doporučené monitorování: periodické monitorování srdeční frekvence plodu, měření tepu, krevního tlaku (TK) každých 30 minut během první hodiny, poté každou hodinu během prvních 24 hodin, poté každé 4 hodiny. Doporučení WHO zveřejněná v roce 2022 identifikují #Nifedipin** jako lék volby na základě optimálního poměru přínosů a škod, nákladů a přijatelnosti 27 .

Doporučení WHO o tokolytické terapii pro zlepšení výsledků předčasných porodů, 2022.

Atosiban** je vysoce selektivní blokátor oxytocinových receptorů s několika vedlejšími účinky, ale nebylo prokázáno, že by byl lepší než #nifedipin** [76], [74]. S ohledem na tuto skutečnost a také na vysokou cenu léku by měl být předepisován v případě kontraindikací užívání #nifedipinu** a dalších tokolytik, zejména v období 32 0 – 33 6 týdnů 24 [73 ]. Návod k použití: lék se podává intravenózně ve 3 po sobě jdoucích fázích podle návodu. Celková doba léčby by neměla přesáhnout 48 hodin, maximální dávka by neměla přesáhnout 330 mg. Opakovanou kúru lze zahájit kdykoli po prvním užití léku a lze ji opakovat až ve 3 cyklech. Nežádoucí účinky (od matky): nevolnost, zvracení, hyperglykémie, bolest hlavy, závratě, tachykardie, arteriální hypotenze (v těchto případech je indikováno snížení dávky léku), svědění, kožní vyrážka. Doporučené monitorování: podobné monitorování při použití #nifedipinu**.

— Jako druhá linie tokolytické terapie se do 28 6 týdnů doporučují nesteroidní antirevmatika (ATC Non-steroidal anti-inflammatory and antireumatic drugs) (#indomethacin) [78].

Doporučení WHO o tokolytické terapii pro zlepšení výsledků předčasných porodů, 2022.

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Komentář: #Indometacin [77] se používá počínaje 50–100 mg rektálně nebo perorálně, poté 25 mg každých 6 hodin (ne více než 48 hodin). Nežádoucí účinky na matku: nevolnost, refluxní ezofagitida, gastritida. Nežádoucí účinky na plod po 31. týdnu těhotenství: předčasný uzávěr ductus arteriosus, oligurie a oligohydramnion. Kontraindikace: poruchy krevní srážlivosti, zvýšená krvácivost, dysfunkce jater, žaludeční vřed/dvanáctník, průduškové astma, přecitlivělost na aspirin, IUGR, vrozené vady ledvin u plodu. Výskyt nežádoucích účinků je výrazně nižší, pokud se užívá ne déle než 12 hodin u těhotenství kratších než 48 týdnů. Přítomnost oligohydramnia a/nebo detekce stenózy arteriálního vývodu je indikací k přerušení terapie.

Management předčasného porodu: Doporučení Evropské asociace perinatální medicíny, 2017

— Beta-adrenergní agonisté (ATX selektivní beta2-adrenergní agonisté, sympatomimetika, tokolytika) se jako léky k tokolytické léčbě nedoporučují kvůli zvýšenému riziku rozvoje astmatu u dětí v budoucnu [79].

Síla doporučení je B (úroveň důkazu je 3).

Komentář: Nedávné studie ukazují, že beta-adrenergní agonisté mohou ovlivnit perinatální programování (spojené s rozvojem astmatu u dětí). Studie Ogawy z roku 2017 ukázala, že jejich intrauterinní expozice je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje astmatu u dětí v závislosti na dávce a čase [79].

Nutno podotknout, že toto doporučení platí i pro hexoprenalin**, přestože jde o tokolytikum s prokázanou účinností [65].

— Síran hořečnatý** se nedoporučuje jako lék k tokolytické léčbě [80].

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

— Vícesložková tokolytická terapie (>= 3 léky) se nedoporučuje kvůli nedostatku studií prokazujících bezpečnost a poměr přínosů a rizik [64].

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

— Rutinní udržovací tokolytická terapie po akutní tokolýze se nedoporučuje [81].

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

— V případě PRROM, zahájené nebo plánované (indukované) PR, se doporučuje intravenózní podání síranu hořečnatého** ve 24.–0. týdnu těhotenství za účelem neuroprotekce plodu [33], [6].

Péče o ženy s podezřením na předčasnou rupturu membrán před porodem od 24 + 0 týdnů gestace: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Komentář: Léčba hořčíkem snižuje výskyt dětské mozkové obrny a pohybových poruch. Maximální účinek je pozorován do 30 6 týdnů [83]. Použití síranu hořečnatého** je kontraindikováno u žen s myastenií, protože může vyvolat těžkou myastenickou krizi. Je třeba se mu také vyhnout u žen s poruchami vedení srdečního vzruchu pro jeho antiinotropní účinek. Vzhledem k tomu, že hořčík je vylučován ledvinami, mohou mít ženy s poruchou renálních funkcí zvýšené hladiny hořčíku v séru, což může vyvolat toxický účinek, a proto by u této kategorie pacientů měla být dávka individuálně upravena [84]. Aplikační schéma: bolus 4 g síranu hořečnatého** po dobu 20–30 minut s následným intravenózním podáním 1 g za hodinu až do porodu nebo po dobu 24 hodin (podle toho, co nastane dříve) 33 . Monitorování klinických příznaků toxicity hořčíku (puls, krevní tlak, dechová frekvence a hluboké šlachové (např. kolenní) reflexy) je nutné alespoň každé 4 hodiny [77]. Síran hořečnatý** by měl být zahájen, když se plánuje nebo očekává PR, nejlépe do 4 hodin před porodem. Pokud nedojde k porodu, infuze by měla být ukončena po 24 hodinách. Síran hořečnatý** by měl být podáván bez ohledu na příčinu předčasného porodu (spontánního nebo indukovaného), stejně jako u vícečetného těhotenství. I když se obecně uznává, že se terapie podává jednou, objevují se důkazy, že jediná bolusová injekce 4 g síranu hořečnatého** ke stimulaci produkce BDNF při vysokém podezření na předčasný porod a znovu 4 g, když se předčasný porod blíží, může být lepší. z hlediska bezpečnosti a také se zdá, že má silnější zdůvodnění pro neuroprotekci [85]

Průvodce NICE, předčasný porod a porod, 2016 (aktualizováno 10.06.2022)

Doporučení osvědčených postupů FIGO pro podávání síranu hořečnatého pro předčasnou neuroprotekci plodu, 2021

— V případě PROM se doporučuje antibakteriální terapie s cílem prodloužit těhotenství a snížit novorozeneckou morbiditu od okamžiku diagnózy PROM po dobu 10 dnů nebo do porodu (pokud začne dříve), [86].

ACOG, Practice Bulletin No. 172: Předčasná ruptura membrán, 2016.

Péče o ženy s podezřením na předčasnou rupturu membrán před porodem od 24 + 0 týdnů gestace: Green-top Guideline No. 73, 2019.

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Komentář: Vědecky ověřené a potvrzené léky jsou #ampicilin** 2 g intravenózně každých 6 hodin po dobu 48 hodin a #amoxicilin** 250 mg každých 8 hodin po dobu 5 dnů nebo #erythromycin** 250 mg každých 6 hodin maximálně po dobu 10 dnů. Užívání systémových antibakteriálních léků je spojeno s významným snížením výskytu chorioamnionitidy, neonatální infekce a perinatální mortality [87]. Rozhodnutí o opakování průběhu antibakteriální terapie se provádí v závislosti na výsledcích infekčního a zánětlivého procesu a výsledcích mikrobiologického (kulturního) výzkumu. Širokospektrální peniciliny a erytromycin** zůstávají doporučenými antibiotickými režimy ke snížení klinického průběhu chorioamnionitidy [88]. Studie porovnávající účinnost erythromycinu a azithromycinu však ukázaly, že použití azithromycinu u žen s předčasným předčasným prasknutím blan bylo spojeno s podobným latentním obdobím, ale nižším výskytem klinické chorioamnionitidy než při použití erythromycinu [89]. Jiné studie prokázaly vyšší výskyt neonatálního distres syndromu při užívání azithromycinu po dobu 5 dnů, autoři se proto domnívají, že jednodenní kúra azithromycinem je možná, pokud existují kontraindikace užívání erythromycinu [90]. Je možné předepsat kombinovanou terapii parenterálních penicilinů a azithromycinu 1000 mg perorálně jednorázově. Toto schéma zahrnuje Streptococcus agalactiae, gramnegativní (Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli) a atypické bakterie, jako jsou Chlamydiae, Ureaplasma, které mohou být přítomny ve vaginální flóře [91].

Před použitím #azithromycinu je nutný závěr lékařské komise (vedoucí oddělení a 2 porodníci-gynekologové) a písemný informovaný souhlas pacientky s jeho použitím, protože dávkování a délka terapie se používají off-label.

— #azithromycin 1000 mg perorálně jednou

— #azithromycin 500 mg perorálně a následně 250 mg perorálně po dobu čtyř dnů

— #azithromycin 500 mg intravenózně po dobu dvou dnů a následně 500 mg perorálně po dobu pěti dnů [92].

— V případě PRROM se použití amoxicilinu + kyseliny klavulanové** nedoporučuje kvůli vysokému výskytu nekrotizující enterokolitidy u novorozenců [93].

Síla doporučení je C (úroveň důkazu je 5).

— V případech PROM se amnioinfuze v běžné klinické praxi nedoporučuje [94].

Síla doporučení je A (úroveň důkazu je 1).

Komentář: Amnioinfuze může zlepšit neonatální výsledky prevencí komprese míchy, posturálních deformit, snížením plicní hypoplazie a intrauterinní infekce, ale vzhledem k nedostatečným studiím není v současné době doporučována v běžné klinické praxi [94].