Tenké endometrium: příčiny a léčba, je možné otěhotnět, jak vybudovat

Morfofunkční stav endometria určuje možnost otěhotnění, jeho zdárný průběh a dokončení. Jednou z významných příčin snížené plodnosti (neplodnost a potrat) je nedostatečná funkce endometria, způsobená jak dysfunkcí vaječníků, tak změnami ve struktuře vlastního endometria, ke kterým nejčastěji dochází v důsledku zánětu. Obnovení citlivosti neboli vnímavosti endometria je mnohem složitější úkol než stimulace funkce vaječníků nebo jejich hormonální náhrada. Nutno přiznat, že dnes to není zdaleka vyřešeno. Hormonální, imunomodulační, metabolická a cílená léčba by měla být zvažována v kontextu příčin tvorby tenkého endometria a měla by mít nekompetitivní, ale spíše komplexní účinek založený na pochopení procesů probíhajících v endometriu během normální menstruační cyklus.

• KLÍČOVÁ SLOVA: tenké endometrium, chronická endometritida, receptivita endometria, neplodnost, habituální spontánní potrat, selhání IVF, estrogeny, gestageny, placentární léky, růstové faktory

Morfofunkční stav endometria určuje možnost otěhotnění, jeho zdárný průběh a dokončení. Jednou z významných příčin snížené plodnosti (neplodnost a potrat) je nedostatečná funkce endometria, způsobená jak dysfunkcí vaječníků, tak změnami ve struktuře vlastního endometria, ke kterým nejčastěji dochází v důsledku zánětu. Obnovení citlivosti neboli vnímavosti endometria je mnohem složitější úkol než stimulace funkce vaječníků nebo jejich hormonální náhrada. Nutno přiznat, že dnes to není zdaleka vyřešeno. Hormonální, imunomodulační, metabolická a cílená léčba by měla být zvažována v kontextu příčin tvorby tenkého endometria a měla by mít nekompetitivní, ale spíše komplexní účinek založený na pochopení procesů probíhajících v endometriu během normální menstruační cyklus.

Endometrium je jedinečná struktura ženského těla, určená k provádění reprodukční funkce. Úplné zrání endometria, jeho vnímavost a schopnost vstoupit do adekvátního „dialogu“ s produktem početí jsou klíčem k úspěšnému nástupu a gestaci těhotenství. Poruchy implantace vedou nejen k dlouhodobé neplodnosti a selhání in vitro fertilizace (IVF), ale i ke spontánním potratům v prvním trimestru těhotenství, zvýšenému riziku předčasného porodu a dalším závažným komplikacím (preeklampsie, syndrom růstové retardace plodu, placentární insuficience). Tyto komplikace jsou v současnosti považovány za důsledek nedostatečné invaze trofoblastů, která se tvoří v časných fázích implantace blastocysty.

Podle domácích i zahraničních autorů dosahuje prevalence neplodnosti 10–15 %, v některých regionech Ruska – 20 % a frekvence spontánního potratu v prvním trimestru těhotenství zůstává na 16 % [1, 2]. Příčin poklesu ženské plodnosti je mnoho, mezi nimiž tvoří děložní faktor neplodnosti v izolované nebo kombinované formě 24–62 % [3]. Je známo, že výskyt patologických změn v endometriu u neplodnosti dosahuje 88 % [2] au neúčinných pokusů IVF – 77,5 % [4]. Přítomnost intrauterinní patologie je nezávislým rizikovým faktorem neplodnosti a zvyšuje její pravděpodobnost čtyřnásobně. Tyto údaje podporují stávající pohled na klíčovou roli endometria při implantaci a placentaci. Proto je zjevná potřeba jeho morfofunkčního hodnocení u žen s neplodností a habituálním spontánním potratem.

Endometriální insuficience se může objevit v důsledku předchozích zánětlivých onemocnění pánevních orgánů, změn hormonální homeostázy, lékařských zákroků a operací spojených s traumatem bazální vrstvy endometria. Jedním z nejdůležitějších důvodů poklesu reprodukční funkce je chronický zánětlivý proces v endometriu. Toto onemocnění je charakterizováno narušením mezibuněčných interakcí, sklerózou stromatu v okolí cév, změnami v angioarchitektuře tkání a ischemií [5]. U žen s chronickou endometritidou je neplodnost (většinou sekundární) diagnostikována téměř v 50 % případů a 37 % pacientek má v anamnéze neúspěšné pokusy o IVF (v průměru tři pokusy na pacientku). Dlouhodobé a často asymptomatické přetrvávání infekčních agens v endometriu vede k významným změnám ve struktuře tkáně, brání normální implantaci a placentaci, tvoří patologickou odpověď na těhotenství a také způsobuje poruchy proliferace a normální cyklické transformace endometria. Strukturální následky chronické endometritidy jsou spojeny se vznikem adhezí v dutině děložní, jejichž extrémním stupněm je Ashermanův syndrom [6].

V současné době neexistuje žádná obecně uznávaná definice „tenkého endometria“. V různých studiích autoři navrhují zvážit různé tloušťky endometria jako prognostické kritérium pro selhání implantace. Obecně se uznává, že tloušťka endometria během předpokládaného „implantačního okna“ menší než 8 mm dává minimální šance na produktivní početí. Podle výsledků systematického přehledu a metaanalýzy studií hodnotících klinicky významnou tloušťku endometria v IVF programech bylo tenké endometrium (≤ 7 mm) pozorováno pouze u 2,4 % úspěšných cyklů vedoucích k těhotenství. Pravděpodobnost klinického těhotenství s tloušťkou endometria ≤ 7 mm byla signifikantně nižší ve srovnání s případy s tloušťkou endometria > 7 mm (23,3, resp. 48,1 %) [6].

Spolu s tloušťkou endometria jsou za nejdůležitější ukazatel jeho životaschopnosti považovány echografické znaky, zejména znaky třívrstvé struktury. Bylo prokázáno, že i při tloušťce endometria menší než 7 mm může přítomnost třívrstvé struktury zajistit nástup těhotenství (24,4 %) a nízkou míru potratů v prvním trimestru, zatímco při absenci známky třívrstvé struktury, nebyla pozorována žádná březost [7].

Zlatým standardem pro hodnocení stavu dutiny děložní a sliznice je hysteroskopie s biopsií a následným histologickým vyšetřením endometria [8]. Vizuální a morfologická diagnostika je však dostupná pouze pro strukturální změny v dutině děložní a chronickou endometritidu, což použití této metody omezuje. Histologická kritéria pro tenké endometrium dosud nebyla vyvinuta. Imunohistochemické vyšetření však odhalí řadu změn, které charakterizují tento patologický stav sliznice těla dělohy.

Mezi patofyziologické rysy tenkého endometria patří nedostatečný růst glandulárního epitelu, vysoký odpor v prokrvení dělohy, snížená exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a špatná tvorba cév [9]. Vysoký odpor průtoku krve v radiálních tepnách může být spouštěčem, který nepříznivě ovlivňuje růst žlázového epitelu, což má za následek snížené hladiny VEGF v endometriu. Nízký VEGF má za následek sníženou angiogenezi, která dále snižuje vaskulární průtok krve v endometriu. Tento začarovaný kruh vede k tvorbě tenkého endometria, což má zase škodlivý vliv na vnímavost. Existují důkazy, že vysoký odpor v průtoku krve radiální tepnou na začátku menstruačního cyklu může být prediktorem tenkého endometria, ale mechanismus vzniku vysokého odporu v děložních tepnách není dosud jasný.

Jedním z důležitých důvodů pro tvorbu tenkého endometria je ztráta receptorů steroidních hormonů. Klasické genomové mechanismy působení hormonů zahrnují aktivaci specifických jaderných receptorů, zatímco rychlejší biologické účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím membránově vázaných receptorů, včetně receptorů spřažených s G-proteinem [10]. Přítomnost posledně jmenovaného v endometriu nebyla prokázána a exprese estrogenového receptoru alfa a estrogenového receptoru beta je vysoká, s dominancí estrogenového receptoru alfa, který je přítomen jak v epitelu, tak ve stromatu funkční vrstvy. U lidí je hustota estrogenového receptoru alfa nejvyšší během proliferační fáze, ale klesá během sekreční fáze cyklu. Epiteliální estrogenové receptory beta také klesají v sekreční fázi, nejsou detekovány ve stromatu, ale jsou přítomny ve vaskulárním endotelu. Oba podtypy se nacházejí v buňkách obklopujících cévy. Je důležité si uvědomit, že v experimentu vede ztráta estrogenového receptoru alfa ke ztrátě citlivosti endometria na estrogeny, zatímco vymizení estrogenového receptoru beta není doprovázeno změnou jeho fenotypu nebo poklesem plodnosti [11] .

Je zřejmé, že endometrium, stejně jako mnoho jiných tkání těla, je charakterizováno denním cirkadiánním rytmem genové aktivity [12]. Desynchronizace ovariálních a endometriálních cyklů může vést ke ztrátě vnímavosti endometria bez zjevné příčiny. Obecně je třeba uznat, že jsme stále velmi daleko od pochopení příčin narušení normálního růstu endometria a léčba tohoto patologického stavu je nejčastěji empirická.

Existuje několik přístupů k léčbě nedostatečné proliferační/sekreční aktivity endometria s cílem vytvořit příznivé podmínky pro rozvoj těhotenství a minimalizovat jeho možné komplikace. Při zjištění infekčního agens se tedy používají antibiotika nebo antivirotika, předepisují se také imunomodulační léky, hormony a léky zlepšující mikrocirkulaci ve tkáních.

V posledních letech bylo navrženo mnoho přístupů ke zvýšení tloušťky a zlepšení struktury endometria, ale žádný z nich nemůže zcela vyřešit problém obnovení normální funkce tohoto orgánu. Na první pohled nejjednodušší a nejdostupnější metodou se jevila hormonální terapie, založená na známé fyziologické závislosti růstu a funkcí endometria na hladině ovariálních steroidů. Bohužel použití estrogenů nepřineslo očekávané výsledky, i když „viníkem“ za to samozřejmě nejsou estrogeny, ale jejich nezákonně rozšířené používání bez ohledu na přítomnost indikací a bez pochopení jemných fyziologických mechanismů regulace procesy v reprodukčním systému.

Endogenní a exogenní estrogeny podporují proliferační procesy a současně aktivují zánětlivou odpověď, která interferuje s léčbou chronické endometritidy, ale je nezbytná pro implantaci. V tomto ohledu je nutné připravit endometrium na těhotenství po etapách. Předběžná fáze zahrnuje odstranění pravděpodobných příčin nedostatečného růstu a obnovení vnímavosti, zatímco hlavní fáze zahrnuje skutečné obnovení schopnosti otěhotnět v očekávaném plodném cyklu.

Předběžná fáze zahrnuje antibiotickou terapii chronické endometritidy a použití imunomodulátorů, stejně jako dalších látek, které mohou potenciálně obnovit vnímavost endometria. V přítomnosti nadměrné proliferace v kombinaci s chronickou endometritidou se zdá přirozené používat gestageny nebo látky obsahující gestagen (po odstranění pravděpodobného původce infekčního zánětu). Zajímavá data naznačující obnovení receptivity byla získána jako výsledek studie morfofunkčního stavu endometria u žen s neplodností a prostou hyperplazií v kombinaci s chronickou endometritidou po léčbě indol-3-karbinolem a interferonem [13]. .

Léčba tenkého endometria však vyžaduje jiný přístup. Zde je nesmírně důležité dodržovat zásadu „proliferace bez zánětu“. K zánětu může dojít při systémovém působení léků, které obsahují soubor cytokinů a růstových faktorů zajišťujících aktivaci Th2 buněčné imunity a růst sliznice těla děložního. V tomto ohledu je zajímavé použití hydrolyzátu lidské placenty ve formě intravenózních injekcí Laennec.

Léčivý přípravek Laennec se získává jako výsledek vícestupňového zpracování a čištění placenty metodou molekulární frakcionace a je jediným lékem z lidské placenty k intravenóznímu podání registrovaným na území Ruské federace. Jedna 2ml ampule přípravku Laennec obsahuje 112 mg hydrolyzátu lidské placenty.

Laennec má imunomodulační a hepatoprotektivní vlastnosti. Vzhledem k tomu, že narušení proliferačních procesů v endometriu je ve většině případů spojeno s přetrvávající zánětlivou reakcí, může podávání hydrolyzátu lidské placenty vyřešit problém růstu endometria při současném potlačení nadměrného zánětu.

Jako hepatoprotektor se Laennec používá k obnovení funkce jater a snížení hladiny lipidů a cholesterolu, stimuluje regeneraci buněk, obnovuje jejich životní cyklus a syntetickou aktivitu, reguluje apoptózu, zlepšuje dýchání tkání, má protizánětlivé, antialergické účinky, zabraňuje fibróze a adheze a indukují angiogenezi. Je zřejmé, že růst tenkého endometria lze pozitivně ovlivnit většinou těchto vlastností, zejména stimulací regenerace a syntetické aktivity buněk, indukcí angiogeneze, jejíž redukce je považována za jeden z mechanismů tvorby tenkého endometria. .

Již dříve jsme referovali o dynamice růstu endometria a klinické účinnosti léčby hydrolyzátem lidské placenty Laennec u pacientek s chronickou endometriitidou a/nebo endometriálním selháním ve srovnání s imunomodulátory, hepatoprotektory a vitaminovou terapií [14]. Studie zahrnovala 64 žen ve věku 23 až 39 let s neplodností nebo potratem, randomizovaných do tří skupin. První skupina (n = 25) dostávala komplexní terapii zahrnující hydrolyzát lidské placenty Laennec intravenózně kapáním 6 ml ve 250 ml fyziologického roztoku dvakrát týdně (20 kapek na cyklus po dobu pěti týdnů). Druhé skupině (n = 19) byla předepsána kombinovaná terapie zahrnující imunomodulátory a hepatoprotektory. Třetí skupina (n = XNUMX) prošla předgravidní přípravou formou užívání standardních multivitaminových komplexů.

Počáteční sledování prokázalo u všech pacientek podobné poruchy zrání endometria. Spolehlivý (str

2. Korneeva I.E. Moderní pojetí diagnostiky a léčby neplodnosti v manželství: autorský abstrakt. diss. . Dr. med. vědy. M., 2006.

3. Margalioth EJ, Ben-Chetrit A., Gal M. a kol. Vyšetřování a léčba opakovaného selhání implantace po IVF-ET // Hum. Reprod. 2006. Sv. 21. č. 12. S. 3036–3043.

4. Korsak V.S. Registr ART center v Rusku. Zpráva za rok 2009 // Problémy reprodukce. 2012. č. 1. S. 8–10.

5. Silantyeva E.S. Fyzikální metody strukturální a funkční remodelace endometria u žen s reprodukční dysfunkcí: diss. … Dr. med. vědy. M., 2008.

6. Kasius A., Smit JG, Torrance HL a kol. Tloušťka endometria a míra těhotenství po IVF: systematický přehled a metaanalýza // Hum. Reprod. Aktualizovat. 2014. Sv. 20. č. 4. S. 530–541.

7. Gaidukov S.N., Boyarsky Yu.K., Palchenko N.A. Moderní pohled na problém vnímavosti a tenkého endometria v programech ART (přehled literatury) // Problémy reprodukce. 2013. č. 4. S. 51–60.

8. Sukhikh G.T., Shurshalina A.V. Chronická endometritida: průvodce. M.: GEOTAR-Media, 2010.

9. Miwa I., Tamura H., Takasaki A. et al. Patofyziologické rysy „tenkého“ endometria // Fertil. Sterilní. 2009. Sv. 91. č. 4. S. 998–1004.

10. Hewitt SC, Deroo BJ, Korach KS Převod signálu. Nový prostředník pro starý hormon? // Věda. 2005. Sv. 307. č. 5715. S. 1572–1573.

11. Hewitt SC, Harrell JC, Korach KS Lekce biologie estrogenu z knockoutovaných a transgenních zvířat // Annu. Rev. Physiol. 2005. Sv. 67. S. 285–308.

12. Kennaway DJ Role cirkadiánní rytmicity v reprodukci // Hum. Reprod. Aktualizovat. 2005. Sv. 11. č. 1. S. 91–101.

13. Tayukina I.P., Mustafina L.R., Tikhonovskaya O.A., Logvinov S.V. Morfofunkční stav endometria a exprese receptorů steroidních hormonů u pacientek s neplodností // Siberian Medical Journal. 2010. Sv. 25. č. 4. S. 110–112.

14. Kuznetsova I.V., Sheveleva T.V., Pobedinskaya O.S. a další Využití hydrolyzátu lidské placenty v léčbě nedostatečné proliferace endometria // Gynekologie. 2013. č. 3. S. 29–33.

15. Lebovitz O., Orvieto R. Léčba pacientek s „tenkým“ endometriem – pokračující výzva // Gynecol. Endocrinol. 2014. Sv. 30. č. 6. S. 409–414.

16. Nová nehormonální metoda léčby tenkého endometria v procesu přípravy pacientek na program in vitro fertilizace (návrh informačního dopisu) // Gynekologie. 2014. č. 4. S. 32–33.

17. Kunicki M., Lukaszuk K., Woclawek-Potocka I. et al. Hodnocení účinků faktoru stimulujícího kolonie granulocytů na tenké endometrium odolné vůči léčbě u žen podstupujících oplodnění in vitro // Biomed. Res. Int. 2014. Sv. 2014. IČO 913235.

18. Murphy MB, Moncivais K., Caplan AI Mezenchymální kmenové buňky: terapeutika reagující na životní prostředí pro regenerativní medicínu // Exp. Mol. Med. 2013. Sv. 45. P. e54.

19. Doorn J., Moll G., Le Blanc K. Terapeutické aplikace mezenchymálních stromálních buněk: parakrinní účinky a potenciální zlepšení // Tissue Eng. 2012. Sv. 18. č. 2. S. 101–115.

20. Anisimov S.V., Zemelko V.I., Grinchuk T.M. a další Menstruační krevní kmenové buňky jako potenciální substrát pro buněčnou terapii // Cytologie. 2013. Sv. 55. č. 1. S. 5–10.

21. Nagori CB, Panchal SY, Patel H. Regenerace endometria pomocí autologních dospělých kmenových buněk s následným početím in vitro fertilizací u pacientky s těžkým Ashermanovým syndromem // J. Hum. Reprod. Sci. 2011. Sv. 4. č. 1. S. 43–48.

Problém tenkého endometria a jeho možná řešení

IV Kuzněcovová, NS Zemlina, TN Rašidov, MA Kovalenko

IM Sechenov První moskevská státní lékařská univerzita

Kontaktní osoba: Irina Vsevolodovna Kuznetsova, [email protected]

Morfologický a funkční stav endometria určuje možnost vzniku těhotenství i jeho příznivý průběh a úspěšné ukončení. Nedostatečná funkce endometria způsobená zase poruchou funkce vaječníků a změnami ve struktuře endometria, ke kterým dochází nejčastěji v důsledku zánětu, představuje jednu z nejvýznamnějších příčin snížené plodnosti (fertility a potratu). Obnovení citlivosti nebo vnímavosti endometria je mnohem složitější záležitost ve srovnání se stimulací funkce vaječníků nebo jejich hormonální náhradou. Nutno přiznat, že dnes to zdaleka není vyřešeno. Hormonální, imunomodulační, metabolické a cílené buněčné interakce musí být zvažovány v kontextu příčin vedoucích ke vzniku tenkého endometria a poskytovat spíše kombinované než konkurenční účinky založené na znalosti procesů probíhajících v endometriu během normálního menstruačního cyklu.

Děloha se skládá ze tří vrstev: vnější, střední a vnitřní. Vnější nebo serózní vrstva pokrývá vnější stranu dělohy. Střední vrstva neboli myometrium je svalová stěna dělohy. Má schopnost expandovat během těhotenství, aby umožnila plodu růst, a stahovat se, aby došlo k porodu. Vnitřní vrstva neboli endometrium je slizniční epitel, který vystýlá vnitřek dělohy.

Jaká je normální tloušťka endometria?

Obecně je normální tloušťka endometria 6 mm pro spodní hranici a 20 mm pro horní hranici. Pokud ukazatele překročí stanovený rozsah, je těhotenství velmi obtížné. To je způsobeno skutečností, že u tenkého nebo atrofického endometria je implantace embrya prakticky nemožná.

Jaké jsou příčiny ztenčování endometria?

Tenké endometrium se může vyskytovat z různých důvodů, může se například jednat o infekční proces, často nebolestivý a asymptomatický, ale lze jej detekovat endometriální biopsií a léčit antibiotiky.

Dalším důvodem je nedostatečné zavlažování tkáně. Pokud endometrium nedostává dostatečný průtok krve, může mít potíže se ztluštěním. V těchto případech může protokol, který zlepšuje oběh a zvyšuje vaskularitu, zlepšit stav endometria.

Důležitou roli hraje i anatomická stavba. Pokud je děloha malá, může být tloušťka endometria 6 nebo 7 mm a v tomto případě nejsou žádné problémy s implantací. Iatrogenní příčiny: chirurgická intervence, příliš hluboká kyretáž dělohy.

Co obnáší tenké endometrium?

Tenké endometrium může vést k nepravidelným nebo abnormálním cyklům s obzvláště bolestivými menstruacemi a sníženým průtokem. Někdy, i když je tloušťka endometria menší než 6 mm, stále dochází k implantaci embrya a dochází k těhotenství, i když šance na úspěch jsou nízké. Pokud se žena s tenkým endometriem rozhodne otěhotnět, je třeba, aby podstupovala důkladné a pravidelné lékařské prohlídky. Je třeba si uvědomit, že tenké endometrium zvyšuje riziko potratu a komplikací.

Jaké jsou patologie endometria?

Častou příčinou neplodnosti je endometrióza. Ačkoli je onemocnění primárně definováno růstem endometriální tkáně na nesprávných místech, může ovlivnit i prostředí dělohy, samotné endometrium a ovulaci.

Endometriální nebo děložní polypy: Obvykle jsou benigní, ale ne vždy. Přítomnost endometriálního polypu může způsobit neplodnost. Děložní myomy jsou benigní nádory, které pocházejí z myometria. Submukózní myom roste v dutině děložní a postihuje endometrium. I když je submukózní myom nejméně častý, způsobuje zvýšenou krvácivost a je ohrožen rozvojem ve zhoubný nádor.

Adenomyóza může způsobit bolestivé menstruační cykly a je nejčastější u žen těsně před menopauzou, ale může se objevit i u žen ve věku 30 a 40 let. Hypertrofie endometria: ztluštění nebo nadměrné zvětšení tloušťky endometria. Rakovina endometria, neoplazie endometria nebo adenokarcinom: růst maligních buněk ve tkáni endometria.

Kromě biopsie endometria může být při diagnostice infekcí postihujících endometrium užitečné ultrazvuk nebo hysteroskopie. V Bogolyuby Medical Center můžete podstoupit nezbytná diagnostická vyšetření a získat kvalifikované odborné poradenství.

Jak zvýšit tloušťku endometria?

Inovativní metodou pro zvětšení tloušťky endometria je metoda regenerace endometria na bázi krevní plazmy, která se získává ze vzorku krve pacientky.

Mezi další metody patří užívání vitaminu E a L-argininu (aminokyselina), přírodních bylinných doplňků. Existují také terapeutické metody založené na použití estrogenu.