Téma diskuze: Ichtyóza. Příčiny, symptomy, příznaky, diagnostika a léčba patologie

Odůvodnění: Harlekýn ichtyóza je v zahraničí i u nás akceptovaný termín označující vzácný a těžký typ generalizované keratózy. Tento syndrom souvisí s geneticky podmíněnými chorobami s autozomálně recesivním typem dědičnosti, jejichž frekvence se podle různých zdrojů pohybuje od 0,05 na 10 000 do 0,07 na 10 000 novorozenců. Cíl: analyzovat klinický případ léčby pacientky s identifikovanou vrozenou ichtyózou plodu během těhotenství, prostudovat rysy perinatálního období. Metodika: byla provedena retrospektivní analýza anamnestických dat, výsledků klinických a instrumentálních studií těhotné ženy a novorozence na základě anamnézy porodu a anamnézy novorozence Státního rozpočtového zdravotnického zařízení Ťumeňského kraje „Perinatální centrum “ (Tyumen), protokol patologicko-anatomické studie, karta odborného posouzení příčin smrti dítěte (do 1 roku). Výsledky: Pacientka P., 26 let, s anamnézou tří urgentních porodů, tří dětí se známkami ichtyózy různé závažnosti, byla sledována v léčebném ústavu II. stupně v souvislosti s rozvinutým těhotenstvím. Během těhotenství byla provedena kompletní prenatální diagnostika na přítomnost vývojových vad a dědičných onemocnění u plodu ve 13,5, 21,2 a 31,2 týdnech gestace. Při třetím screeningu byla zjištěna fetální patologie – těžká fetální ichtyóza. Ve 35,2 týdnech gravidity se narodila nedonošená novorozená žena, jejíž stav od narození byl hodnocen jako těžký, pro projevy vrozené ichtyózy a neurologické příznaky. Při narození bylo vizualizováno výrazné ektropium, eklabion, deformované uši, nedostatečně vyvinuté prsty na horních a dolních končetinách a také nekróza distálních článků prstů na rukou a nohou. Dítě dostalo komplexní léčbu na novorozenecké jednotce intenzivní péče. Přes intenzivní terapii dýchací potíže novorozence progredovaly s rozvojem bronchopulmonální dysplazie. Dítě zemřelo ve věku 2 měsíců. Hlavní příčina úmrtí: Q80.4 Závěr: z prezentovaného klinického pozorování vyplývá, že prenatální diagnostika dědičného onemocnění u plodu je možná pouze s pomocí genetického vyšetření ve specializovaných genetických laboratořích s přihlédnutím k existující rodinné anamnéze, což umožňuje zabránit narození dětí s těžkou dědičnou patologií. Adekvátní léčba pacientů s takovou osiřelou patologií přímo závisí na standardizaci přístupů a využití nejnovějšího vývoje ve farmaceutickém průmyslu.

Klíčová slova

Plný text

ODŮVODNĚNÍ Ichthyosis fetalis je onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Incidence všech autozomálně recesivních typů kongenitální ichtyózy je 5 případů na 1000000 1 XNUMX novorozenců[XNUMX]. V současné době je znám genový lokus, kde se vyskytuje mutace zodpovědná za tuto patologii. Jedná se o mutaci v lipidovém transportéru ABCA12 filagrinového genu FLG na chromozomu 1q21.3. Přítomnost homozygotnosti v mutaci podporuje autozomálně recesivní typ dědičnosti [2]. ABCA12 je klíčová molekula v regulaci diferenciace keratinocytů a transportu specifických proteáz spojených s exfoliaci stratum corneum. Reguluje transport lipidů z keratinocytů do granulí umístěných na hranici granulární a stratum corneum epidermis [3]. Narušená kožní bariéra je pravděpodobně způsobena nedostatečným zráním a sekrecí lamelárních granulí, což vede k nedostatečnému dodávání lipidů, antimikrobiálních proteinů a enzymů potřebných pro deskvamaci keratinocytů do extracelulárního prostoru. V důsledku toho se zvyšuje perkutánní ztráta vody, což vede ke zvýšení metabolické potřeby, riziku hypernatremie, zhoršené termoregulaci a akumulaci stratum corneum [4]. Toto onemocnění je charakterizováno hlubokým ztluštěním keratinové vrstvy kůže plodu, prasklinami v kůži, zploštělými ušima, deformací nosu a evertovanou sliznicí očních víček (ektropium), neustále otevřenými ústy s evertovanými rty (eclabium ), zkrácené končetiny a krátké, nedostatečně vyvinuté prsty [5] Prognóza pro život je často nepříznivá, onemocnění vede k rychlému fatálnímu konci pro riziko rozvoje septických komplikací. Plod s těžkou ichtyózou umírá nejčastěji předporodně V literatuře je popsáno několik případů, kdy novorozenci s touto patologií zemřou během několika hodin nebo dnů po narození. Nedávné pokroky v neonatální intenzivní péči a multidisciplinární přístupy však významně zlepšily dlouhodobé přežití. V daném klinickém případě zachování sterilního prostředí pro dítě, intenzivní terapie a speciální péče umožnily prodloužení života až na 2 měsíce. CÍL: Analyzovat klinický případ léčby pacientky s identifikovanou vrozenou ichtyózou plodu během těhotenství, studovat znaky perinatálního období. METODY Provést retrospektivní analýzu anamnestických dat, výsledků klinických a instrumentálních studií těhotné ženy a novorozence na základě následující zdravotnické dokumentace: výměnný lístek těhotné a rodící ženy, anamnéza porodu, anamnéza vývoje novorozence, protokol o patologicko-anatomickém vyšetření, průkaz znaleckého posouzení příčin smrti dítěte (do 1 roku). Kritéria způsobilosti Studie zahrnovala klinický případ léčby pacientky s diagnostikovanou vrozenou ichtyózou plodu během těhotenství a studii charakteristik perinatálního období. Podmínky studie Studie se účastnilo Státní rozpočtové zdravotnické zařízení regionu Ťumeň „Perinatální centrum“ (Tyumen) Délka studie Plánovaná doba trvání studie je od prenatální diagnostiky ichtyózy plodu do výsledku. onemocnění u novorozenců; doba pozorování je od diagnózy ichtyózy plodu provedené ve fetálním období ve 31-32 týdnech těhotenství do smrti dítěte ve věku dvou měsíců. Popis lékařské intervence Byla provedena studie a vyšetření průběhu těhotenství, porodu a časného poporodního období pacientky s následným sledováním dítěte až do smrti. Hlavní výstup studie Při provádění DNA diagnostiky v období vývoje plodu ve vztahu k onemocnění vrozenou fetální ichtyózou má smysl provádět diagnostiku častých aneuploidií na stávajícím fetálním materiálu. Relevantnost této studie je dána vysokou celkovou frekvencí aneuploidií – asi 1 z 300 novorozenců. I když vezmeme v úvahu rodinnou anamnézu ichtyózy, pokus o studium choriových klků v 9-12 týdnech těhotenství nedává pozitivní výsledek. Pouze analýza plodové vody s částicemi velké keratinizované epidermis, získaná jako výsledek transabdominální amniocentézy, by mohla s jistotou konstatovat, že je přítomna vrozená ichtyóza. Tato studie je možná pouze ve 22. týdnu těhotenství nebo déle, kdy je příliš pozdě mluvit o ukončení těhotenství. Narození dětí s těžkými formami ichtyózy je těžko předvídatelné a organizačně velmi těžko předcházet. VÝSLEDKY Subjekty (účastníci) studie Pacientka P., 26 let, uvádí, že je somaticky zdravá. Obyvatel venkova. Toto je čtvrté těhotenství. Předchozí 3 těhotenství skončila spontánním, donošeným porodem, bez komplikací. Při odběru anamnézy bylo zjištěno, že předchozí tři děti trpí lehkou formou ichtyózy, projevující se olupováním kůže a suchou kůží. Novorozená nedonošená holčička, v gestačním věku 35,2 týdne, váha 2250 g, výška 50 cm, obvod hlavy 32,5 cm, obvod hrudníku 32 cm. Apgar skóre 7-7 bodů. Hlavní výsledky studie: Těhotenství probíhalo bez komplikací. První screeningové ultrazvukové vyšetření provedené ve 13,5 týdnech těhotenství neodhalilo žádnou patologii. Na druhém ultrazvukovém screeningu ve 21,2 týdnech. Byly zjištěny změny ve struktuře horního rtu a patra. Ve 31-32 týdnech. Při třetím screeningovém ultrazvuku bylo podezření na vrozenou vývojovou vadu (CM) plodu: Harlekýn ichtyóza. Ultrazvukové vyšetření obličejových struktur plodu odhalilo změněný profil. Nasolabiální trojúhelník je pozměněn, ústa jsou natažená, je v konstantní široce otevřené poloze, jazyk je v neustálém pohybu. Končetiny jsou oteklé. Ruce jsou malé, prsty na rukou a nohou jsou oteklé, krátké, ohnuté a pevné. Index plodové vody: 36,8 cm (polyhydramnion). Když byla ve 31.–32. týdnu detekována malformace plodu: těžká ichtyóza, byla provedena lékařská komise a byla doporučena konzultace ve federální instituci, těhotná žena navrhovanou konzultaci odmítla. Ve 35,2 týdnech těhotenství byla pacientka přijata do porodnice z důvodu rozvoje porodu. Šest hodin po začátku porodu se narodila novorozená fenka s váhou 6 gramů, výškou 2250 cm, obvodem hlavy 50 cm, obvodem hrudníku 32,5 cm. Apgar skóre: 7 bodů v první minutě, 7 bodů v 5. minutě. Plodová voda byla čirá s vločkami fetální epidermis. Stav dítěte od narození byl hodnocen jako těžký, vzhledem k projevům vrozené ichtyózy a neurologickým symptomům. Při vyšetření dítěte byla upozorněna na celkovou kožní lézi v podobě nepravidelných polygonálních plaků bělavě žluté barvy, ztuhlost kůže, s přítomností hlubokých trhlin. Bylo zaznamenáno výrazné ektropium, eklabion, deformované uši, nedostatečně vyvinuté prsty na horních a dolních končetinách na pozadí otoku v oblasti kloubu; Velká fontanela nebyla určena kvůli otoku a poškození pokožky hlavy. Při hodnocení neurologického stavu byla zaznamenána hyperexcitabilita, výrazná ztuhlost pohybů končetin a hlavy a neustálý pláč. Stav reflexů a svalového tonusu byl stanoven s obtížemi. Dýchalo se ve všech polích, nebylo slyšet žádné sípání. Na Silvermanově stupnici – 2 body. Srdeční ozvy byly tlumené, rytmus byl pravidelný a auskultace odhalila systolický šelest na vrcholu srdce. Pulz a.radialis byl palpován jako slabě vyplněný. Vzhledem k kožním lézím na přední břišní stěně byla palpace břicha obtížná. Byly auskultovány slabé peristaltické zvuky. Nebyla stolice, dítě nečůralo. Po provedení resuscitačních opatření na porodním sále bylo dítě převezeno na JIP samostatně dýchající. Oddělení má pupeční žilní katétr a pupečníkový arteriální katétr. Bylo provedeno komplexní klinické a laboratorní vyšetření, dítě bylo konzultováno spřízněnými specialisty. V obecném krevním testu je červený krevní obraz v rámci věkové normy a ve vzorci leukocytů převažují lymfocyty. Biochemická analýza prokázala zvýšení aktivity enzymů AST a LDH. Analýza acidobazické rovnováhy (ABB) diagnostikovala respiračně-metabolickou acidózu. Byl proveden RTG snímek hrudníku, který odhalil hypoplazii levé plíce a nejasný srdeční stín. Dítě bylo konzultováno dermatologem a diagnostikováno „Vrozená ichtyóza, autozomálně recesivní, těžká; oftalmolog: OU- everze víček, zrcadlové rohovky, OU plovoucí, pohled nefixuje; chirurg: středně těžké extenzní kontraktury kloubů v důsledku základního onemocnění. Dodatečné výsledky výzkumu Na základě klinických a laboratorních dat, konzultace s genetikem byla dítěti stanovena klinická diagnóza: těžká forma vrozené ichtyózy, mnohočetné kontraktury končetin, nedonošenost ve 35,2 týdnech těhotenství. Na základě výsledků laboratorní a přístrojové diagnostiky s přihlédnutím ke klinickým projevům onemocnění, dále k hypotermii při porodu a vysokým ztrátám tekutin kůží bylo dítě umístěno do inkubátoru. Kromě toho byla předepsána antibakteriální terapie k prevenci časné novorozenecké sepse. S přihlédnutím ke klinickému obrazu bolestivého syndromu byla předepsána analgetická terapie a pro protizánětlivé účely byl předepsán prednisolon. Infuzní terapie byla prováděna s přihlédnutím k potřebě výdeje tekutin a energie. Vikasol byl předepsán k prevenci hemoragického onemocnění novorozenců. K ošetření pokožky byly použity gely Prontosan a Emolium. Enterální výživa byla zahájena při narození, sondou, s upravenou mléčnou recepturou. Tři hodiny po přijetí na jednotku intenzivní péče byla pozorována negativní dynamika v podobě respiračních poruch, zvyšující se závislosti na kyslíku a hemodynamických poruch. Byla zahájena podpora dýchání (umělá ventilace v režimu SIMV). Byly provedeny testy acidobazické rovnováhy a ionogram ukazující na zvyšující se respiračně-metabolickou acidózu, hyperlaktatémii, hyperglykémii a hypokalémii. Ke konci prvního dne byl stav novorozence stabilizován. 2.-3. den při vyšetření končetin byla zaznamenána nekróza distálních článků prstů na rukou a nohou. Do 7. dne byla pozorována pozitivní dynamika ve formě poklesu počtu polygonálních plaků bělavě žluté barvy. Přetrvávalo středně silné ektropium, eklabion, deformované ploché boltce, nedostatečně vyvinuté prsty horních a dolních končetin na pozadí otoků v kloubní oblasti, byla zaznamenána nekróza distálních článků prstů na rukou a nohou. Kůže byla průběžně ošetřována změkčovadly. 9. den při aktivním spontánním dýchání a nízkých parametrech mechanické ventilace bylo dítě extubováno a pokračovalo se v podpoře dýchání s kontinuálním pozitivním tlakem v dýchacích cestách (NCPAP). Od 10. do 18. dne byl stav hodnocen jako stabilizovaný, byl zaznamenán pokles počtu plaků, kůže zrůžověla, přetrvávala nekróza prstů pravé dolní končetiny. Kůže byla neustále ošetřována různými změkčujícími mastmi. Od 20. do 50. dne života byl stav bez negativní dynamiky Od 51. dne života bylo zaznamenáno zhoršení stavu v podobě klinického gastrointestinálního syndromu, narůstající trombocytopenie, snížení diurézy, krvácení z místa vpichu a. sliznice a hemodynamické poruchy. Respirační terapie (IVL) byla obnovena. Novorozenec i přes terapii zemřel 58. den života na progresi respiračně-metabolických a víceorgánových poruch. Hlavní příčina smrti: Q80.4 Ichthyosis fetalis. P27.1 Bronchopulmonální dysplazie vznikající v perinatálním období. Nemoc, která vedla ke smrti, byl syndrom vícečetného selhání orgánů. Komplikace: P60 Trombocytopenie. P61.2 Anémie nedonošených. DISKUSE Vzhledem k tomu, že vrozená fetální ichtyóza typu Harlekýn je nevyléčitelné onemocnění, stojíme před naléhavými otázkami možnosti prenatální diagnostiky a rozvoje metod intenzivní terapie. V některých případech může prenatální ultrasonografie odhalit rysy připomínající vrozenou ichtyózu, včetně eklabionu, ektropia, rudimentárních uší, kontraktur a tvrdých plováků v plodové vodě („sněhové vločky“). Použití 3D ultrazvuku teoreticky nabízí výrazně zlepšenou analýzu morfologie obličeje a může pomoci v prenatální diagnostice. Detekce těchto neobvyklých znaků však vyžaduje terciární vyšetření a nemusí být detekovány dříve než ve druhém trimestru, čímž se eliminuje možnost časného výsledku analýzy fetální DNA a ultrazvukové technologie nahradily invazivní techniky biopsie kůže plodu. Testování fetální DNA může být nabídnuto rodičům, kteří měli předchozí dítě s vrozenou ichtyózou, jak bylo pozorováno v analyzovaném případě. Nedávná studie ukázala, že analýza messenger RNA pomocí vzorků vlasů může být také použita k detekci mutací v genu pro filagrin[4]. Základem intenzivní péče o pacienty s touto patologií je prevence hypotermie, adekvátní analgetická terapie, léčba respiračních poruch, prevence a léčba infekčních komplikací, stejně jako neustálá léčba pokožky změkčovadly. Naše zkušenosti s používáním gelů obsahujících polyhexanid a surfaktant, jak dokládá tento klinický případ, přinesly pozitivní výsledek v podobě hojení a zvýšené regenerace poškozeného epitelu. Shrnutí hlavních výsledků studie Z prezentovaného vzácného případu vrozené fetální ichtyózy plodu, která skončila kojeneckou ztrátou dítěte, vyplývá, že moderní možnosti molekulárně biologického výzkumu i přes jejich dostupnost pro těhotné ženy v regionu , nemůže zajistit kvalitní diagnostiku takového onemocnění. Také nedostatek protokolu pro intenzivní péči o pacienty v této kategorii ztěžuje léčbu dítěte s harlekýnskou ichtyózou. Narození dětí s těžkými formami ichtyózy je tedy těžko předvídatelné a je velmi obtížné mu organizačně předcházet a léčit. Diskuse o hlavním výsledku studie S přihlédnutím k rodinné anamnéze ichtyózy nedává pokus o studium choriových klků v 9-12 týdnech těhotenství pozitivní výsledek. ZÁVĚR Komplexní diagnostika je možná stanovením rizika narození dítěte s dědičným onemocněním, po sestavení genetického rodokmenu a provedení diagnostického testu v Centru molekulární genetiky pomocí přímého sekvenování genů k detekci mutací v genu filagrin FLG , mapováno na chromozomu 1q 21.3. Heterozygoti pro tuto mutaci vedou k rozvoji mírných projevů onemocnění (což je zřejmě případ této rodiny). Homozygotní nosičství vede k těžkým formám ichtyózy. Narození dětí s těžkými formami ichtyózy je těžko předvídatelné a organizačně velmi těžko předcházet.