Režim terapie ribavirinem. Ribavirin – oficiální návod k použití

Účel recenze. Kritické hodnocení bezinterferonových režimů antivirová terapie (PVT) chronická hepatitida C (CHC) na základě analýzy údajů z klinických studií.
Hlavní ustanovení. Možnosti léčby HCV bez interferonu mají určité výhody oproti léčebným režimům, které zahrnují interferon-α. Monoterapie léky, které přímo ovlivňují virus, je méně účinná než jejich kombinované použití. Kombinace látek s přímým antivirovým účinkem významně snižuje riziko rezistence a zvyšuje pravděpodobnost eradikace viru. Role ribavirinu v různých režimech bez interferonu vyžaduje objasnění.
Závěr. Nové varianty AVT, které umožňují kombinované použití léků s přímým antivirovým působením (bez použití interferonu a ribavirinu), výrazně zjednoduší režimy, zkrátí časový rámec a zvýší efektivitu léčby u všech kategorií pacientů. Takové možnosti léčby lze považovat za nové paradigma pro léčbu chronické hepatitidy C.

Klíčová slova

O autorovi

Federální rozpočtová vědecká instituce “Ústřední výzkumný ústav epidemiologie” Rospotrebnadzor
Rusko

Batskikh Sergej Nikolajevič – kandidát lékařských věd, vědecký pracovník

111123, Moskva, st. Novogireevskaya, 3a

Reference

1. Gilead Sciences I. Sofosbuvir [příbalová informace]. 2013. Foster City, CA, Gilead Sciences, Inc.

2. Janssen Therapeutics. Simeprevir [příbalová informace]. 2013. Titusville, NJ, Janssen Therapeutics.

3. Doporučení pro testování, zvládání a léčbu hepatitidy C. AASLD. 2014.

4. Doporučení EASL pro léčbu hepatitidy C, 2014.

5. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Polymorfismus interleukinu-28B zlepšuje kinetiku viru a je nejsilnějším prediktorem trvalé virologické odpovědi u viru hepatitidy C genotypu 1 před léčbou. Gastroenterologie 2010; 139(1):120-9.

6. Poordad F., Bronowicki JP, Gordon SC, a kol. Polymorfismus IL28B předpovídá virologickou odpověď u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1 léčených kombinovanou terapií boceprevirem (BOC). J Hepatol 2011; 54 (dodatek 1):6.

7. Jacobson IM, Catlett I., Marcellin P., a kol. Telaprevir podstatně zlepšuje míru SVR napříč všemi genotypy IL28b v pokročilé studii. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):542.

8. Poordad F., McCone J., Bacon BR a kol. Boceprevir pro neléčenou chronickou infekci HCV genotypu 1. N Engl J Med 2011; 364(13):1195-206.

9. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E. a kol. Boceprevir pro dříve léčenou chronickou infekci HCV genotypu 1. N Engl J Med 2011; 364(13):1207-17.

10. Te HS, Randall G, Jensen DM. Mechanismus účinku ribavirinu v léčbě chronické hepatitidy C. Gastroenterol Hepatol (NY). 2007; 3(3):218-25.

11. Hofmann WP, Herrmann E., Sarrazin C., Zeuzem S. Způsob účinku ribavirinu u chronické hepatitidy C: od klinického použití zpět k molekulárním mechanismům. Mezinárodní játra 2008; 28(10):1332-43.

12. Farnik H., Zeuzem S. Nové antivirové terapie v léčbě infekce HCV. Antivir Ther 2012; 17:77183.

13. Lalezari JP, Nelson DR, Hyland RH a kol. Sofosbuvir plus ribavirin jednou denně po dobu 12 a 24 týdnů u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV: studie QUANTUM. J Hepatol 2013; 58:346.

14. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH a kol. Inhibitor nukleotidové polymerázy sofosbuvir plus ribavirin pro hepatitidu C. N Engl J Med 2013; 368(1):34-44.

15. Osinusi A., Meissner EG, Lee YJ, et al. Sofosbuvir a ribavirin pro hepatitidu C genotyp 1 u pacientů s nepříznivými charakteristikami léčby: randomizovaná klinická studie. JAMA 2013; 310(8):804-11.

16. Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA a kol. Analýza aminokyselinových variant spojených s rezistencí na boceprevir (RAV) ve dvou klinických studiích fáze 3 s boceprevirem. Virologie 2013; 444(1-2):329-36.

17. Sullivan JC, de Meyer S, Bartels DJ a kol. Vývoj variant rezistentních na léčbu ve fázi 3 klinických studií telapreviru. Clin Infect Dis 2013; 57(2):221-9.

18. Jacobson I., Dore G.J., Foster G.R., et al. Simeprevir (TMC435) s Peginterferonem/Ribavirinem pro chronickou infekci HCV genotypu 1 u dosud neléčených pacientů: výsledky QUEST-1, studie fáze III. J Hepatol 2013; 58:574.

19. Poordad F., Manns MP, Marcellin P. a kol. Simeprevir (TMC435) s peginterferonem/ribavirinem k léčbě chronické infekce HCV genotypu-1 u dosud neléčených pacientů: výsledky QUEST-2, studie fáze III. Gastroenterologie 2013; 144:151.

20. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., et al. Simeprevir (TMC435) s peg-interferonem a-2a/ribavirinem k léčbě chronické infekce HCV genotypu 1 u pacientů, u kterých došlo k relapsu po předchozí léčbě na bázi interferonu: účinnost a bezpečnost u subpopulací pacientů ve studii PROMISE fáze III. Hepatologie 2013; 58:737-8.

21. Gane EJ, Pockros P., Zeuzem S., et al. Bezinterferonová léčba kombinací mericitabinu a danopreviru/r s ribavirinem nebo bez ribavirinu u pacientů infikovaných HCV genotypem 1 bez předchozí léčby. J Hepatol 2012; 56(suppl. 2):555-6.

22. Poordad F., Lawitz E., Kowdley KV, et al. Průzkumná studie perorální kombinované antivirové terapie hepatitidy C. N Engl J Med 2013; 368:45-53.

23. Jensen D., Brunda M., Elston R., Gane E. a kol. Bezinterferonový režim obsahující setrobuvir (STV) v kombinaci s ritonavirem posíleným danoprevirem (DNVr) a ribavirinem (R) s nebo bez mericitabinu (MCB) u pacientů dosud neléčených HCV genotypu (G) 1: prozatímní výsledky SVR4 ze studie ANNAPURNA . Hepatologie 2013; 58(4):741.

24. Volpe JM, Choe SS, Reeves JD a kol. Průřezové hodnocení mutací souvisejících s rezistencí telapreviru a bocepreviru u 500 klinických vzorků předložených k testování lékové rezistence inhibitoru proteázy HCV NS3/4A v USA. Hepatologie 2012; 56(dod. 1):1007.

25. Velazquez C, Macartney MJ, Irish DN, et al. Vliv virologické rezistence a adherence na selhání léčby u kohorty pacientů infikovaných virem hepatitidy C (HCV) léčených telaprevirem (TVR) a boceprevirem (BOC). Hepatologie 2012; 56(suppl. 1):716-7.

26. Kuntzen T., Timm J., Berical A., et al. Přirozeně se vyskytující dominantní rezistentní mutace na proteázu viru hepatitidy C a inhibitory polymerázy u dosud neléčených pacientů. Hepatologie 2008; 48:1769-78.

27. McCown MF, Rajyaguru S, Kular S, et al. Profily rezistence specifické pro subtyp GT-1a nebo GT-1b pro inhibitory viru hepatitidy C telaprevir a HCV-796. Antimikrobiální látky Chemother 2009; 53:2129-32.

28. Lenz O., Fevery B., Verbinnen T. a kol. Analýzy rezistence izolátů HCV od pacientů léčených simeprevirem ve studiích fáze IIB/III. Hepatologie 2013; 58:743.

29. Ferenci P., Asselah T., Foster GR, et al. Faldaprevir plus pegylovaný interferon alfa-2A a ribavirin u pacientů s chronickou HCV genotypem-1 dosud neléčených pacientů: Konečné výsledky ze zahájení 1, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28:157-8.

30. Gao M., Nettles RE, Belema M. a kol. Strategie chemické genetiky identifikuje inhibitor HCV NS5A se silným klinickým účinkem. Příroda 2010; 465:96-100.

31. Hezode C., Hirschfield GM, Ghesquiere W. a kol. Daklatasvir, inhibitor replikačního komplexu NS5A, v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem u pacientů s HCV genotypu 1 nebo 4 dosud neléčených: výsledky fáze 2b COMMAND-1 SVR12. Hepatologie 2012; 56(dod. 1):553.

32. Krishnan P., Beyer J., Koev G., et al. Profily antivirové aktivity a rezistence pro ABT-267, nový inhibitor HCV NS5A, in vitro a během 3denní monoterapie u pacientů infikovaných HCV genotypem-1 (GT1) dosud neléčených. Hepatologie 2012; 56 (dod. 1): 1069.

33. Lawitz EJ, Gruener D, Hill JM, et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná, 1denní studie fáze 3 s rozsahem dávek GS-5885, inhibitoru NS5A, u pacientů s genotypem 1 hepatitidy C. J Hepatol 2012; 57:24-31.

34. Lagace L., Cartier M., Laflamme G. a kol. Genotypová a fenotypová analýza oblasti polymerázy NS5B z virových izolátů pacientů chronicky infikovaných HCV léčených BI 207127 po dobu 5 dnů v monoterapii. Hepatologie 2010; 52(suppl. 1):1205-6.

35. Zeuzem S., Buggisch P., Agarwal K., et al. Inhibitor proteázy, GS-9256, a nenukleosidový inhibitor polymerázy tegobuvir samotný, s ribavirinem nebo pegylovaným interferonem plus ribavirin u hepatitidy C. Hepatology 2012; 55:749-758.

36. Zhang EZ, Tigges A., Jiang M., et al. Jménem studijní skupiny ZENITH. Charakterizace variant HCV u pacientů dosud neléčených genotypem 1, kterým byla podávána kombinace TVR a VX-222 ve skupině DUAL studie ZENITH. J Hepatol 2012; 56(suppl. 2):468-9.

37. Tisková zpráva AbbVie 2014 [Přístup 21-03-14].

38. Kowdley KV, Lawitz E., Poordad F., et al. Fáze 2b studie bezinterferonové terapie genotypu 1 viru hepatitidy C. N Engl J Med 2014; 370:222-32.

39. Doplňkový dodatek k: Kowdley KV, Lawitz E., Poordad F., et al. Fáze 2b studie bezinterferonové terapie genotypu 1 viru hepatitidy C. N Engl J Med 2014; 370:222-32.

40. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J., et al. ABT-450/rombitasvir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu pro HCV. N Engl J Med DOI:10.1056/NEJMoa1402338.

41. Lawitz E., Hezode C., Varunok P. a kol. Režim bez interferonu a ribavirinu ABT-450/r + ABT-267 u pacientů infikovaných HCV genotypem 1b bez předchozí léčby a u pacientů s předchozí nulovou odpovědí. Hepatologie 2013; 58:244.

42. Lawitz E. Režim bez interferonu a ribavirinu ABT450/r + ABT-267 u pacientů infikovaných HCV genotypem 1b dosud neléčených a pacientů s předchozí nulovou odpovědí. Ústní prezentace. Americká asociace pro studium jaterních onemocnění: setkání jater 2013, 1.–5. listopadu 2013; Washington, DC

Článek uvádí základní principy antivirové terapie hepatitidy C. Zdůvodňuje potřebu určit vztah příčiny a účinku mezi infekcí virem hepatitidy C a poškozením jater. Je zvažován hlavní cíl a význam antivirové terapie hepatitidy C. Je uveden koncept setrvalé virologické odpovědi. Jsou popsány principy antivirové terapie pomocí interferonových preparátů a bezinterferonové terapie přímo působícími antivirotiky u pacientů s akutní a chronickou hepatitidou C.

Klíčová slova

Plný text

Virus hepatitidy C (HCV) je jednou z nejčastějších příčin chronického onemocnění jater. Touto nemocí trpí na celém světě přibližně 71 milionů lidí [1].

Díky vědeckému pokroku v posledních desetiletích se podařilo významně rozšířit naše chápání patogeneze chronické hepatitidy C (CHC) a jejích výsledků, což umožnilo vyvinout účinné metody pro diagnostiku onemocnění, určit hlavní terapeutické směry v léčbě a výrazně zlepšit prognózu. V současné době po celém světě pokračuje vývoj nových skupin léků, které umožňují vysoce účinnou antivirovou terapii hepatitidy C a činí z ní léčitelné onemocnění.

Hlavním cílem antivirové terapie CHC je vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi, což znamená nepřítomnost virové RNA, stanovené polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) v krevním séru, po ukončení léčby a udržení tohoto výsledku 12 nebo 24 týdnů po dokončení antivirové terapie.

Setrvalá virologická odpověď je obvykle spojena s normalizací aktivity jaterních enzymů a zlepšením nebo vymizením zánětu jater a stabilizací fibrózy u pacientů bez cirhózy. Získání nedetekovatelné hladiny RNA v krevním séru také pomáhá snížit riziko rozvoje závažných komplikací u pacientů s těžkou jaterní fibrózou nebo cirhózou. Nedávné údaje ze studie vlivu trvalé virologické odpovědi na riziko rozvoje primárního karcinomu jater naznačují, že riziko rozvoje primárního karcinomu jater u pacientů s CHC, kteří mají trvalou virologickou odpověď, je významně sníženo ve srovnání s pacienty s CHC, kteří ano nemít tuto odpověď. Bohužel trvalá virologická odpověď zcela nevylučuje rozvoj primární rakoviny jater u pacientů s CHC a cirhózou, zejména v přítomnosti kofaktorů, jako je metabolický syndrom, chronický alkoholismus a souběžná hepatitida B, které přispívají ke vzniku primární rakoviny jater [2–5]. Získání nedetekovatelné hladiny RNA v krevním séru po antivirové terapii u pacientů s extrahepatálními projevy CHC vede k vymizení klinických příznaků extrahepatálních projevů a snižuje riziko úmrtí na ně [6, 7].

Jaké jsou zásady antivirové léčby hepatitidy C?

Především včasné zahájení antivirové terapie, která zvyšuje účinnost a zkracuje dobu terapie.

Před zahájením léčby CHC musí být stanovena příčinná souvislost mezi infekcí virem hepatitidy C a poškozením jater. Identifikace takového spojení nám umožňuje vyloučit možnost poškození jater způsobené průvodní patologií (metabolický syndrom, chronický alkoholismus, autoimunitní a další onemocnění). Před zahájením léčby je nutné posoudit závažnost poškození jater, to znamená, že je nutné zjistit, zda má pacient jaterní cirhózu či nikoliv. Jeho přítomnost může změnit taktiku antivirové terapie. Povinnou podmínkou pro realizaci terapie je posouzení renálních funkcí se stanovením sérového kreatininu a rychlosti glomerulární filtrace a také detekce extrahepatálních projevů HCV [8].

Volba režimu antivirové terapie je založena na analýze očekávané účinnosti, bezpečnosti režimu terapie a ekonomické proveditelnosti použití konkrétního režimu léčby.

V současné době je zavedení nových režimů bezinterferonové terapie s použitím přímo působících antivirotik v Ruské federaci obtížné kvůli příliš vysokým nákladům na tyto léky. Proto v podmínkách omezených ekonomických zdrojů zůstává použití režimů kombinované léčby HCV s použitím interferonových přípravků v kombinaci s ribavirinem relevantní.

Indikací k zahájení antivirové terapie je diagnóza virové hepatitidy C, potvrzená přítomností HCV RNA v krevním séru, detekované metodou PCR.

Ruská doporučení pro diagnostiku a léčbu dospělých pacientů s hepatitidou C (2017) [9] počítají s možností odložit zahájení antivirové terapie u pacientů s akutní hepatitidou o 8–12 týdnů od začátku onemocnění v důsledku tzv. možnost spontánního uzdravení. Pacienti s akutní hepatitidou C (AHC) dostávají monoterapii interferony bez ribavirinu. Průběh terapie je 24 týdnů. Monitorování účinnosti se provádí 12 a 24 týdnů po ukončení léčby. Při léčbě AGS se lze uchýlit také k pangenotypovému režimu užívání přímo působících léků: kombinace sofosbuviru a daklatasviru po dobu 8 týdnů. V případě infekce HIV nebo hladiny HCV RNA > 1 milion IU/ml lze průběh prodloužit na 12 týdnů [9].

Při provádění antivirové terapie u pacientů s CHC je nutné provést virologické testy (ke stanovení hladiny HCV RNA, genotypu a subtypu HCV, k identifikaci přítomnosti virů hepatitidy B a D), ke stanovení stupně jater poškození pomocí elastometrie na zařízení FibroScan nebo pomocí FibroTest, navíc by měl být pacient vyšetřen k vyloučení doprovodných onemocnění, aby se dosáhlo maximální účinnosti a byla zajištěna bezpečnost terapie.

Při léčbě CHC interferonovými (IFN) přípravky se antivirová terapie provádí podle principu „terapie podle virologické odpovědi“, to znamená, že trvání léčby je určeno dobou získání virologické odpovědi, která se hodnotí ve 4. týdnu léčby (rychlá virologická odpověď), 12. týdnu (časná virologická odpověď) a 24. týdnu (pomalá virologická odpověď). Pokud je odpověď pozorována ve 4. a 12. týdnu od zahájení terapie, pak může být délka léčby u pacientů s 2. genotypem viru a virovou náloží pod 800 000 IU/ml 16 týdnů a u pacientů s 3. genotyp a stejná virová nálož – 24 týdnů. Při virové náloži vyšší než 800 000 IU/ml bez ohledu na virologickou odpověď a genotyp viru je optimální průběh terapie 72 týdnů. U pacientů s virovou náloží vyšší než 800 000 nemusí být první virologické odpovědi dosaženo dříve než ve 24. týdnu; Pokud je virologická odpověď zaznamenána ve 24. týdnu, je doporučená délka léčby 72 týdnů. V současné době se objevují zprávy o cirkulaci nové varianty genotypu 2 mezi pacienty s chronickou hepatitidou C. Tato genotypová varianta vznikla jako výsledek kombinace genotypu 1 a genotypu 2 viru hepatitidy C a získala vlastnosti genotypu 1. Diagnostické testovací systémy definují kombinovanou genotypovou variantu jako genotyp 2. V tomto ohledu pacienti s genotypem 2 se doporučuje podstoupit antivirovou léčbu IFN léky s délkou kúry odpovídající HCV genotypu 1. Při antivirové terapii CHC je prováděn dynamický monitoring, který zahrnuje dvě oblasti: hodnocení účinnosti terapie a sledování vývoje nežádoucích účinků. Aktivita ALT se stanovuje ve stejnou dobu jako HCV RNA pro stanovení biochemické odpovědi. Klinický krevní test s počtem krevních destiček a dalších formovaných prvků krve se provádí 2 a 4 týdny po zahájení léčby a poté jednou za 1 týdny až do ukončení léčby. Jednou za 4 měsíce se testuje hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu a volného tyroxinu.

Dávka IFN se sníží, pokud se vyvinou nežádoucí účinky, jako je deprese, pokles absolutního počtu neutrofilů pod 750/mm3 a pokles hladiny krevních destiček na méně než 50 000/mm3. Pokud počet neutrofilů klesne pod 500/mm3 a počet krevních destiček klesne pod 25 000/mm3, IFN se vysadí. Dávka ribavirinu se snižuje o 200 mg na dávku, pokud je hemoglobin pacienta nižší než 100 g/l, a je přerušena, pokud je hemoglobin nižší než 85 g/l. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se dávka ribavirinu snižuje, když hemoglobin klesne o > 20 g/l od počáteční hladiny. Použití interferonové terapie v kombinaci s přímo působícími antivirotiky může zvýšit její účinnost, zkrátit její trvání a v důsledku toho výrazně snížit počet nežádoucích účinků. U pacientů s HCV genotypem 1 se používají léky jako simeprevir (kurz – 48 týdnů), narlaprevir (kurz – 24 týdnů). Kombinace IFN se simeprevirem je mírnější než narlaprevir a nevyvolává nežádoucí účinky vyžadující přerušení terapie [10]. Pacienti s HCV genotypem 1 mohou být léčeni po dobu 24 týdnů kombinací PegIFN α podávanou jednou týdně a ribavirinem, daklatasvirem a asunaprevirem podávaným denně. Tento léčebný režim lze použít u pacientů bez jaterní cirhózy a s kompenzovanou cirhózou. Účinnost antivirové terapie s použitím přímo působících antivirotik by měla být hodnocena pomocí vysoce citlivých testovacích systémů. Při léčbě interferonem v kombinaci se simeprevirem se tedy hodnocení provádí ve 1. týdnu a pokud je hladina HCV RNA > 4 IU/ml, léčba se ukončí.

Přímo působící antivirová terapie je nejúčinnější léčbou HCV s méně vedlejšími účinky. Povinnou podmínkou pro jejich použití je analýza terapie, kterou může pacient dostat na doprovodná onemocnění. To je nezbytné pro zohlednění lékových interakcí mezi přímo působícími antivirotiky a léky, které pacient dostává. Doporučuje se pokud možno vysadit nebo nahradit léky předepsané k léčbě doprovodných onemocnění, aby se snížilo riziko nežádoucích lékových interakcí [8] (informace o lékových interakcích u více než 700 léků jsou k dispozici na webu http:/ /www.hep-druginteractions.org).

Přímo působící antivirotika by neměla být podávána společně s léky, jejichž clearance závisí na cytochromu P450. Při interakci s těmito léky je koncentrace přímo působících léků výrazně snížena, a proto je snížena účinnost terapie.

Přímo působící antivirová terapie je kombinovaná terapie, to znamená, že se předepisují dva léky nebo jeden kombinovaný lék a tyto léky musí mít různé body aplikace v procesech replikace HCV. Například lék sofosbuvir je inhibitor polymerázy a lék, se kterým se používá v kombinaci, daklatasvir, je inhibitor komplexu NS 5A. Při použití léků, které jsou svým účinkem na replikační proces HCV podobné, účinnost antivirové terapie klesá.

Při předepisování antivirové terapie přímo působícími léky je třeba vzít v úvahu i jejich metabolismus. Pokud jsou léky vylučovány primárně ledvinami, je jejich podávání pacientům s renální patologií nežádoucí.

Povinnou podmínkou pro předepisování přímo působících antivirotik je posouzení stupně poškození jater. Bohužel v Ruské federaci existuje pouze jeden léčebný režim s přímo působícími antivirotiky, který lze použít u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou: kombinace sofosbuviru a daklatasviru [11, 12].

Přímo působící léky registrované v Ruské federaci jsou uvedeny v tabulce. 1.

Tabulka 1

Přímo působící antivirotika schválená v Ruské federaci