Ledipasvir Návod k použití, cena, analogy a recenze

Nukleotidový pangenotypický inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C.

Molekulová hmotnost 529,45. Bílá nebo téměř bílá krystalická pevná látka s rozpustností ≥2 mg/ml v rozmezí pH 2–7,7 při 37 °C, mírně rozpustná ve vodě.

Farmakologie

Farmakodynamika

Mechanismus působení.

Sofosbuvir je pangenotypický inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C (HCV), která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo, které podléhá intracelulárnímu metabolismu za vzniku farmakologicky aktivního uridintrifosfátového analogu (GS-461203). S pomocí NS5B polymerázy se GS-461203 může vložit do vznikajícího HCV RNA řetězce a působit jako terminátor řetězce. Tento aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) inhiboval polymerázovou aktivitu HCV genotypů 1b, 2a, 3a a 4a v koncentracích, které způsobily 50% inhibici (IC₅₀), v rozmezí od 0,7 do 2,6 μmol. Aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) neinhibuje lidskou DNA a RNA polymerázu ani mitochondriální RNA polymerázu.

Antivirová aktivita

Ve studiích používajících replikony HCV hodnoty efektivní koncentrace (EC).₅₀) sofosbuvir proti kompletním replikonům HCV genotypů 1a, 1b, 2a, 3a a 4a byl 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 a 0,04 μmol, v daném pořadí, a hodnoty EC₅₀ sofosbuviru proti chimérickým replikonům genotypu 1b nesoucím sekvence NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly 0,014–0,015 μmol. průměr EU₅₀± standardní odchylka (SD) sofosbuviru proti chimérickým replikonům nesoucím sekvence NS5B z klinických izolátů byla (0,068±0,024) μmol pro genotyp 1a, (0,11 ±0,029) μmol pro genotyp 1b, (0,035±0,018) 2 μmol genotypu pro genotyp 0,085 μmol ±0,034) μmol pro genotyp 3a. Antivirová aktivita sofosbuviru in vitro proti méně často se vyskytujícím genotypům 4, 5 a 6 byla aktivita podobná jako proti genotypům 1, 2 a 3.

V přítomnosti 40% lidského séra nebyla pozorována žádná významná změna v antivirové aktivitě sofosbuviru.

V buněčné kultuře. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární mutací S282T v NS5B všech studovaných genotypů replikonu HCV (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a).

Místně řízená mutageneze potvrdila, že mutace S282T v replikonech 8 genotypů je zodpovědná za 2- až 18násobné snížení citlivosti na sofosbuvir a 89-99% snížení schopnosti replikace viru ve srovnání s odpovídajícím virem divokého typu. Rekombinantní polymeráza NS5B z genotypů 1b, 2a, 3a a 4a exprimující substituci S282T prokázala sníženou citlivost na aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) ve srovnání s podobnými polymerázami divokého typu.

V klinických studiích. Z 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir v klinických studiích, bylo 226 pacientů vhodných pro analýzu rezistence kvůli virologickému selhání nebo předčasnému vysazení studovaného léku a koncentracím HCV RNA >1000 IU/ml. Změny sekvence v NS5B ve srovnání s výchozí hodnotou byly hodnoceny u 225 z 226 pacientů, přičemž data hlubokého sekvenování (mezní hodnota testu 1 %) byla získána u 221 z těchto pacientů. Mutace S282T odpovědná za rezistenci na sofosbuvir nebyla u žádného z těchto pacientů detekována ani hlubokým sekvenováním, ani populačním sekvenováním. Mutace S282T v NS5B byla identifikována u jednoho pacienta, který dostával monoterapii sofosbuvirem. Mutace S282T se během následujících 8 týdnů vrátila do divokého typu a 12 týdnů po ukončení terapie byla nedetekovatelná hlubokým sekvenováním.

Dvě mutace NS5B, L159F a V321A, byly identifikovány ve vzorcích od několika pacientů s HCV genotypem 3 během relapsu po ukončení terapie v klinických studiích. U izolátů od pacientů s těmito mutacemi nebyly zjištěny žádné změny ve fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin. Navíc byly identifikovány mutace S282R a L320F hlubokým sekvenováním během léčby u pacienta s částečnou odpovědí na předtransplantační terapii. Klinický význam těchto nálezů není znám.

Vliv iniciálních polymorfismů HCV na účinnost léčby. Při analýze vlivu výchozích polymorfismů na výsledek terapie nebyla pozorována žádná statisticky významná souvislost mezi přítomností jakékoli výchozí varianty HCV NS5B (mutace S282T) a účinností léčby.

Křížový odpor. Replikony HCV exprimující mutaci S282T odpovědnou za rezistenci na sofosbuvir byly zcela citlivé na jiné třídy léků pro léčbu hepatitidy C. Sofosbuvir si zachoval aktivitu proti virům s mutacemi L159F a L320F v genu pro polymerázu NS5B spojenou s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir si plně zachoval svou aktivitu proti mutacím spojeným s rezistencí vůči jiným přímo působícím antivirotikům s odlišným mechanismem účinku, jako jsou nenukleosidové inhibitory polymerázy NS5B, inhibitory proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích zahrnujících 1568 19 pacientů ve věku 77 až 1 let s chronickou hepatitidou C (CHC) způsobenou viry genotypů 6 až XNUMX.
Děti. Účinnost a bezpečnost sofosbuviru u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Farmakokinetika

Sofosbuvir je nukleotidová látka, která se aktivuje intenzivním metabolismem. Aktivní metabolit vytvořený v hepatocytech není detekován v krevní plazmě. Hlavní (>90 %) metabolit, GS-331007, je neaktivní.

Sání. Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a jeho C_max v krevní plazmě bylo dosaženo během 0,5–2 hodin, bez ohledu na velikost podané dávky. S_max inaktivního metabolitu (GS-331007) v krevní plazmě bylo dosaženo 2–4 hodiny po podání sofosbuviru. Na základě výsledků populační analýzy farmakokinetických dat u pacientů s HCV genotypy 1–6, hodnoty AUC_0-24 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) v ustáleném stavu byly 1010 a 7200 ng h/ml, v daném pořadí. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky, AUC_0-24 sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) u pacientů s CHC o 57 % vyšší a o 39 % nižší.

Podání jedné dávky sofosbuviru se standardizovaným vysoce tučným jídlem zpomalilo rychlost absorpce sofosbuviru. Úplnost absorpce sofosbuviru se zvýšila přibližně 1,8krát, s malým účinkem na C_max. Pokrmy s vysokým obsahem tuku neovlivnily expozici neaktivnímu metabolitu (GS-331007).

Rozdělení. Sofosbuvir není substrátem jaterních transportérů, včetně polypeptidu transportujícího organické anionty (OATR) 1B1 nebo 1B3. I když je aktivně vylučován ledvinovými tubuly, neaktivní metabolit (GS-331007) není ani substrátem ani inhibitorem renálních transportérů, včetně transportérů organických aniontů (OAT) 1 nebo 3 nebo organické kationty (OST) 2, proteiny multirezistence (2 MRP), P-gp, protein rezistence na rakovinu prsu (Bcrp) nebo nosný protein MATE1.

Sofosbuvir se přibližně z 85 % váže na lidské plazmatické proteiny (údaje ex vivo), a vazba je nezávislá na jeho koncentraci v rozmezí 1–20 μg/ml. Neaktivní metabolit (GS-331007) se na lidské plazmatické proteiny váže minimálně. Po jednorázové dávce 400 mg 14C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků byl poměr radioaktivity 14C v krvi/plazmě přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního nukleosidového (uridin) trifosfátového analogu (GS-461203). Metabolická cesta aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu molekuly katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem vázajícím nukleotid 1 s histidinovými triádami (TIP1) následovaná fosforylací biosyntézou pyrimidinových nukleotidů. Defosforylace vede k tvorbě nukleosidově neaktivního (>90%) metabolitu, který nemůže být plně refosforylován a nemá žádnou aktivitu proti HCV in vitro . Sofosubvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou substráty ani inhibitory UGT1A1 nebo izoenzymy cytochromu CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Po jednorázové perorální dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla systémová expozice sofosbuviru a neaktivnímu metabolitu (GS-331007) přibližně 4 % a > 90 % systémové expozice materiálu souvisejícímu s léčivem (součet molekulárních hmotnostně korigovaná AUC sofosbuviru a jeho metabolitů).

Vybrání. Po jednorázové perorální dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla průměrná celková výtěžnost radioaktivní dávky vyšší než 92 %, přičemž přibližně 80, 14 a 2,5 % bylo nalezeno v moči, stolici a plicích. Většina dávky sofosbuviru nalezené v moči byl neaktivní metabolit (GS-331007) (78 %), zatímco 3,5 % bylo vyloučeno jako sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace neaktivního metabolitu (GS-331007), přičemž převládá aktivní sekrece. Průměr T_1/2 sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) je 0,4 a 27 hodin, v tomto pořadí.

Bylo zjištěno, že při užívání sofosbuviru nalačno v dávkách od 200 do 400 mg je AUC sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) téměř úměrné dávce.

Speciální skupiny pacientů

Děti. Farmakokinetické parametry sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) u dětí nebyly stanoveny.

Starší pacienti. U pacientů s CHC se ukázalo, že věk nemá klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a inaktivnímu metabolitu (GS-19) ve věkovém rozmezí 75 až 331007 let. V klinických studiích byla míra odpovědi podobná u pacientů ve věku 65 let a starších au mladších pacientů.

Pohlaví a rasa. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech sofosbuviru a inaktivního metabolitu v závislosti na pohlaví a rase pacientů.

Selhání ledvin. Ve srovnání s HCV-neinfikovanými pacienty s normální funkcí ledvin (kreatinin Cl >80 ml/min), u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, AUC_0–inf sofosbuvir byl vyšší o 61, 107 a 171 % a AUC_0–inf neaktivního metabolitu (GS-331007) – o 55, 88 a 451 %, v tomto pořadí. U pacientů s CRF ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, AUC_0–inf sofosbuvir byl o 28 % vyšší, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu před hemodialýzou a o 60 % vyšší, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu po hemodialýze. AUC_0–inf inaktivní metabolit (GS-331007) nebylo možné u pacientů s CRF spolehlivě určit. Údaje však ukazují nejméně 10násobné a 20násobné zvýšení expozice inaktivnímu metabolitu (GS-331007) u pacientů s CRF, když je sofosbuvir podán 1 hodinu před nebo 1 hodinu po hemodialýze, ve srovnání s pacienty s normální funkce ledvin.

Hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) lze účinně odstranit hemodialýzou (clearance je přibližně 53 %). Po 4hodinové hemodialýze se vyloučí přibližně 18 % podané dávky. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Bezpečnost sofosbuviru nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin (viz Kontraindikace).

Selhání jater. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater, AUC_0-24 sofosbuvir byl o 126 a 143 % vyšší u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater a AUC_0-24 neaktivního metabolitu (GS-331007) – o 18 a 9 %, v tomto pořadí. Populační farmakokinetická analýza u pacientů s HCV ukázala, že cirhóza nemá klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a inaktivnímu metabolitu (GS-331007). U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávky sofosbuviru.

Vztah farmakokinetika/farmakodynamika. Ukázalo se, že účinnost léčby ve formě rychlé virologické odpovědi koreluje s velikostí expozice sofosbuviru a inaktivnímu metabolitu (GS-331007). Žádný z těchto parametrů však není primárním náhradním markerem pro hodnocení účinnosti (SV012) při použití terapeutické dávky 400 mg.

Farmakodynamika

Elektrofyziologie srdce. Účinek sofosbuviru 400 a 1200 mg (3násobek doporučené dávky) na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované a aktivně kontrolované (moxifloxacin 400 mg), čtyřstupňové, zkřížené klinické studii s jednou dávkou u 4 zdravé subjekty. V dávce 59krát vyšší, než je maximální doporučená dávka, neměl sofosbuvir žádný klinicky významný účinek na prodloužení QTc intervalu.

Farmakokinetika

Vstřebávání. Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a jeho kontinuálně cirkulujícího metabolitu (GS-331007) byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CHC. Po perorálním podání sofosbuviru C_max dosaženo během přibližně 0,5–2 hodin, bez ohledu na velikost dávky. C_max GS-331007 byl pozorován během 2–4 hodin po podání. V populační farmakokinetické analýze u pacientů s HCV genotypy 1–6, kteří dostávali současně ribavirin (s nebo bez peginterferonu), byly geometrické průměrné hodnoty AUC v ustáleném stavu_0-24 byly 969 (N=838) a 6790 ng h/ml pro sofosbuvir a GS-331007 (N=1695). Ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kteří dostávali sofosbuvir v monoterapii (N=272), u pacientů infikovaných HCV byla AUC_0-24 sofosbuviru byla o 60 % vyšší a AUC_0-24 GS-331007 – o 39 % nižší resp. Hodnoty AUC pro sofosbuvir a GS-331007 jsou přibližně úměrné dávce v rozmezí dávek 200–1200 mg.

Vliv jídla. Podání jedné dávky sofosbuviru s jídlem s vysokým obsahem tuku nemělo žádný významný účinek na C_max a AUC_0–inf sofosbuvir. Expozice GS-331007 nebyla ovlivněna příjmem jídla s vysokým obsahem tuku. Sofosbuvir lze tedy užívat bez ohledu na příjem potravy.

Rozdělení. Přibližně 61–65 % sofosbuviru se váže na lidské plazmatické proteiny a tato vazba je nezávislá na koncentraci v rozmezí 1–20 mcg/ml. Vazba GS-331007 na lidské plazmatické proteiny byla minimální. Po jednorázové dávce 400 mg 14C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků byl poměr plazmy a krve radioaktivně značeného 14C-sofosbuviru přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního trifosfátového nukleosidového analogu GS-461203. Metabolická cesta aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylové skupiny esterové skupiny, katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou, a štěpení fosforamidátu proteinem vázajícím nukleotid 1 s histidinovými triádami (TIP1) následovaná fosforylací podél biosyntézy pyrimidinových nukleotidů. Defosforylace vede k tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být za podmínek účinně refosforylován in vitro nemá žádnou aktivitu proti HCV.

Po jednorázové dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla systémová expozice (AUC upravená podle molekulové hmotnosti sofosbuviru a všech jeho metabolitů) sofosbuviru a GS-331007 přibližně 4 % a > 90 % radioaktivity všech metabolitů a nezměněného sofosbuviru .

Odstranění. Po jednorázové dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla průměrná návratnost dávky > 92 %, včetně v moči, stolici a vydechovaném vzduchu přibližně 80, 14 a 2,5 %, v tomto pořadí. Většina dávky nalezené v moči byla GS-331007 (78 %), zatímco nezměněný sofosbuvir představoval 3,5 %. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní eliminační cestou pro GS-331007. Střední terminál T_1/2 sofosbuviru a GS-331007 byla 0,4 a 27 hodin, v daném pořadí.

Speciální skupiny pacientů

Závod. Na základě populační farmakokinetické analýzy neměla rasa významný klinický dopad na expozici sofosbuviru a GS-331007 u pacientů infikovaných HCV.

Paul. Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice sofosbuviru a GS-331007.

Děti. Farmakokinetika sofosbuviru u dětí nebyla stanovena.

Starší pacienti. Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi sofosbuvirem a GS-19 u jedinců infikovaných HCV ve věku 75–331007 let.

Selhání ledvin. Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u pacientů neinfikovaných HCV s mírnou (SCF 50–80 ml/min/1,73 m2), AUC_0–inf sofosbuviru u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla o 61, 107 a 171 % vyšší a AUC_0–inf GS-331007 – o 55, 88 a 451 % více. U subjektů s terminálním onemocněním ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin, AUC_0–inf sofosbuvir a GS-331007 byly o 28 a 1280 % vyšší při podání 1 hodinu před hemodialýzou a o 60 a 2070 % vyšší při podání 1 hodinu po hemodialýze. Čtyřhodinová hemodialýza odstranila přibližně 4 % podané dávky. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Bezpečnost sofosbuviru u pacientů se závažným onemocněním ledvin nebo v konečném stádiu onemocnění ledvin nebyla stanovena a pro tyto skupiny pacientů nejsou k dispozici doporučení ohledně dávkování.

Selhání jater. Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7 dnech podávání v dávce 400 mg u pacientů infikovaných HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B a C). Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater, AUC_0-24 sofosbuvir byl o 126 a 143 % vyšší u středně těžkého a těžkého poškození jater, zatímco u GS-331007 byl tento údaj o 18 a 9 % vyšší, v tomto pořadí. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV neměla cirhóza klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se úprava dávky sofosbuviru nedoporučuje.

Použití látky Sofosbuvir

Léčba chronické hepatitidy C u dospělých pacientů v kombinaci s jinými léky.