Léčba bronchiolitidy u dětí a dospělých. Obliterující bronchiolitida

Obliterující bronchiolitida (OB) je vzácné onemocnění ze skupiny „nemocí malých dýchacích cest“ (onemocnění malých průdušek), které postihuje bronchioly – dýchací cesty o průměru menším než 2-3 mm, které nemají chrupavčitý základ a slizniční žlázy. U dospělých je toto onemocnění popisováno jen zřídka a použití tohoto termínu v literatuře je spojeno se značnými nejasnostmi: používá se jak k charakterizaci nosologických forem, tak k popisu patomorfologických nálezů. Jako samostatné onemocnění označuje OB chronickou obstrukční plicní patologii V posledních letech výrazně vzrostl zájem o onemocnění malých dýchacích cest díky zavádění nových diagnostických technologií do klinické praxe. V odborné literatuře se objevují úvahy o možnosti vzniku bronchiální obstrukce u jedinců mladého a středního věku v důsledku patologie bronchiolů v dětství. Problému OB u dětí se v poslední době věnuje značné množství publikací [2–4]. Důsledky tohoto onemocnění u dospělých jsou špatně pochopeny.

Plný text

Obliterující bronchiolitida (OB) je vzácné onemocnění ze skupiny „nemocí malých dýchacích cest“ (onemocnění malých průdušek), které postihuje bronchioly – dýchací cesty o průměru menším než 2-3 mm, které nemají chrupavčitý základ a slizniční žlázy. U dospělých je toto onemocnění popisováno jen zřídka a použití tohoto termínu v literatuře je spojeno se značnými nejasnostmi: používá se jak k charakterizaci nosologických forem, tak k popisu patomorfologických nálezů. Jako nezávislé onemocnění označuje OB chronickou obstrukční plicní patologii. Prevalence OB Frekvence tohoto onemocnění není přesně stanovena: u dospělých je vzácná, ale lze předpokládat, že není včas správně ověřena. Předpokládá se, že velkým pneumologickým centrem projdou ročně maximálně 2–4 takoví pacienti [1]. Etiologie Faktory způsobující OB jsou velmi různorodé. Bronchiolitida je heterogenní skupina onemocnění, ale ve většině případů je možné určit příčinu jejich vývoje. V posledních letech výrazně vzrostl zájem o onemocnění malých dýchacích cest díky zavádění nových diagnostických technologií do klinické praxe. V odborné literatuře se objevují úvahy o možnosti vzniku bronchiální obstrukce u jedinců mladého a středního věku v důsledku patologie bronchiolů v dětství. Problematice OB u dětí se v poslední době věnuje značné množství publikací [2–4]. Výsledky tohoto onemocnění u dospělých byly málo studovány [5]. Klinická klasifikace bronchiolitid je založena na jejich etiologii [6]. Postinfekční stav spojený s OB je nejčastější situací, přičemž poškození průdušek je důsledkem akutní bronchiolitidy, obvykle prodělané v raném dětství. Hlavní příčinou patologie jsou virové infekce: adenoviry, respirační syncyciální virus, viry parainfluenzy. Ve vyšším věku (adolescenti a dospělí) je popsán rozvoj onemocnění po chřipce A, parainfluenze, spalničkách, mykoplazmatách, cytomegaloviru (CMV), HIV. Příčinou rozvoje OB může být plíseň Aspergillus fumigatus, exogenní toxické látky a další škodliviny (výpary dusíku, fosgen, oxidy síry, ozón, oxid kademnatý, sloučeniny chloru aj.). OB se vyskytuje u pacientů, kteří podstoupili transplantaci srdce-plíce, dvou plic nebo méně často jedné plíce, a zaujímá důležité místo v prognóze pooperačního stavu pacienta. Potransplantační OB se rozvíjí u 50–80 % úspěšných chirurgických operací [7]. Použití imunosupresiv, včetně cyklosporinu A, azathioprinu a kortikosteroidů, umožnilo významně snížit výskyt této patologie – na 20–50 %. Má se za to, že OB syndrom je projevem chronické rejekce – reakce „štěp versus hostitel“; Nelze vyloučit roli infekčního faktoru (CMV, parainfluenza viry). Mezi další faktory rozvoje OB patří ischemie dýchacích cest a poškození cév transplantované plíce během rejekce. OB se může vyvinout kdykoli po transplantaci. K rozvoji tohoto onemocnění po transplantaci kostní dřeně dochází téměř u 10 % pacientů s rejekcí a je možný kdykoli během 2–20 měsíců. U některých systémových lézí pojiva (revmatoidní artritida – RA, dermatomyozitida) je pozorováno i poškození plic typu OB. Klinická manifestace této patologie u RA je častěji pozorována u žen středního věku; OB se zpravidla rozvíjí u jedinců s dlouhou historií RA. Relativně vzácný je lékem indukovaný OB, který se vyvine po užití léků, jako je sulfasalazin, D-penicilamin, amfotericin B a amiodaran. Literatura popisuje případy OB u žen v mladém a středním věku, které užívaly šťávu z tropické zeleniny Saoropus androgynus na hubnutí [8]. Japonskými vědci v roce 1969. Poprvé byla popsána difuzní panbronchiolitida (DPB). Hlavními klinickými příznaky byly kašel s hnisavým sputem, sípání, často doprovázené hnisavou sinusitidou a kolonizací Pseudomonas aeruginosa. DPB byl nalezen pouze v Asii nebo mezi imigranty asijského původu. Předpokládá se souvislost mezi DPB a cystickou fibrózou, protože jsou nalezeny určité podobnosti v klinickém obrazu. Podle N. Hoibyho existuje vzácná mutace, která se nenachází ani v Evropě, ani v Severní Americe, ale je charakteristická pro zástupce žluté rasy [9]. Patogeneze U OB se nekróza bronchiolárního epitelu a denaturace bazální membrány vyvinou jako reakce na poškozující faktory (viry, toxické výpary atd.) a také na oxidační stres, který způsobuje zánět v malých dýchacích cestách. Účast neutrofilů v místě zánětu je nedílnou součástí ochranných reakcí imunitního systému u onemocnění způsobených virovými a bakteriálními infekcemi. Bylo prokázáno, že během akutního stadia respiračních virových infekcí je pozorován příliv neutrofilů do dýchacího traktu. V důsledku toho dochází k virem indukované adhezi neutrofilů k epitelu [1]. Poškození bronchopulmonálního epitelu je příznivé prostředí pro adhezi mikroorganismů, jako jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Branhamella catarrhalis. Faktory virulence těchto bakterií spolu s chemokiny produkovanými aktivovanými neutrofily (MIP-1a, MIP-1b a interleukin-8) podporují další příliv neutrofilů do místa zánětu a tvorbu začarovaného kruhu zánětlivého procesu. Následná degranulace polymorfonukleárních leukocytů vede k produkci vysoce reaktivních metabolitů molekulárního kyslíku a také k sekreci fyziologicky aktivních látek s antimikrobiálním účinkem do pericelulárního prostoru. Posledně jmenované zahrnují neutrofilní markerový protein myeloperoxidázu a neutrofilní elastázu. Koncentrace myeloperoxidázy v biologických tekutinách je markerem funkční aktivity neutrofilů. Neutrofilní myeloperoxidáza podporuje tvorbu volných kyslíkových radikálů, způsobujících oxidativní poškození tkání a inaktivaci inhibitorů proteáz, což vede k vyčerpání antiproteázového potenciálu, nekontrolovanému působení neutrofilní elastázy a destrukci složek extracelulární matrix. Elastáza hraje hlavní roli v mechanismu poškození bronchiálního epitelu, bazální membrány, plicní tkáně a přispívá k chronicitě zánětlivého procesu. Oba proteiny mají antibakteriální aktivitu. Patomorfologie Jednou z nejpoužívanějších patohistologických klasifikací v klinické praxi je dělení chronické bronchiolitidy na proliferativní a konstrikční [10, 11]. Proliferativní pneumonie zahrnuje OB s organizující se pneumonií a kryptogenní organizující se pneumonií, zatímco konstrikční pneumonie zahrnuje respirační bronchiolitidu, folikulární bronchiolitidu, DPB a OB. Morfologickým podkladem proliferativní bronchiolitidy je produktivní zánět s poškozením epitelu, proliferací granulační a následně pojivové tkáně v dýchacích bronchiolech a alveolech a tvorbou Massonových tělísek. Morfologické změny u konstrikční bronchiolitidy zahrnují širokou škálu – od velmi malých až po úplnou obliteraci bronchiolů [10]. U malých bronchů a bronchiolů probíhá zánětlivý proces cyklicky se strukturální remodelací stěny bronchů a vzniká bronchiolární nebo peribronchiolární zánětlivá infiltrace; vzniká bronchioloektázie se stázou sekretů, hromaděním makrofágů a slizničních zátek v luminální části bronchiolů. Často zánětlivý proces postihuje plicní parenchym, který je doprovázen destrukcí interalveolárních sept a vede k rozvoji nevratného otoku nebo emfyzému. Morfologický obraz OB bývá „flekatý“, tzn. Spolu s hrubými změnami v parenchymu existují také intaktní oblasti plicní tkáně. Klinický obraz U OB (konstrikční bronchiolitidy) se vyskytuje obstrukční typ postižení zevní respirační funkce a známky hypervzdušnosti plic. Počítačová tomografie s vysokým rozlišením může odhalit známky emfyzému. Klinický obraz manifestace OB závisí do značné míry na příčinách, které ji způsobují. Akutní nástup onemocnění se zpravidla vyvíjí po virových infekcích, vdechování toxických par a těkavých polutantů, postupně – se systémovými onemocněními (RA, dermatomyozitida) a po transplantaci. Hlavní stížností je dušnost, která je často doprovázena neproduktivním kašlem, slabostí a někdy subfebrilní teplotou. Při auskultaci jsou slyšet příznaky bronchiální obstrukce. Je slyšet suché, vysoké a krepitativní sípání, hlavně v bazálních oblastech. S progresí hyperinflace však sípání mizí. Průběh OB je u řady pacientů vlnový – střídají se období zhoršení stavu s obdobími relativní stabilizace. Přidání infekce způsobuje horečku (chroničnost Ps. aeruginosa, Aspergillus fumigatus), zvýšený kašel, dušnost a difuzní cyanóza, zhoršení celkového stavu a je příčinou úmrtí pacienta s OB. Při RTG vyšetření plic v OB mohou být zjištěny známky zvýšené průhlednosti, deplece plicního vzoru, malé oblasti pneumosklerózy, atelektázy a distelektázy. Obecně platí, že indikované radiologické změny v OB jsou zachyceny maximálně v 50 % případů. Citlivější diagnostickou metodou je počítačová tomografie s vysokým rozlišením. V tomto případě je „mozaikový“ nebo „strakatý“ vzhled plicní tkáně výsledkem hypoventilace a „zachycování vzduchu“ v segmentech a lalocích odpovídajících OB. Na základě dat komplexní funkční studie zevního dýchání je stanovena obstrukční varianta změn mechanických vlastností plic. Při studiu výměny plicních plynů je zjištěno výrazné zhoršení v klidu v důsledku nerovnoměrného rozložení regionální ventilace a kapilárního průtoku krve v plicích (vztah ventilace-perfuze), středně těžké až těžké obstrukce dýchacích cest a obstrukčního typu restrukturalizace OEL . Obstrukce je obvykle po bronchodilatačních studiích nevratná nebo částečně reverzibilní, což ji umožňuje odlišit od obstrukce u bronchiálního astmatu. Bronchoskopický obraz při fibrobronchoskopii (FBS) nemá žádné charakteristické rysy. Cytologický rozbor tekutiny z bronchoalveolární laváže (BAL) rovněž neposkytuje diagnostickou informaci v OB. „Zlatým standardem“ v diagnostice OB je otevřená plicní biopsie. Léčba OB je považována za onemocnění s nepříznivou prognózou. Cílem léčby je stabilizovat zánětlivé a fibroproliferativní procesy a omezit další progresi onemocnění. Steroidní látky (perorální a inhalační cesty podání) se poměrně úspěšně používají jako protizánětlivá a imunomodulační terapie. Terapií volby jsou glukokortikosteroidy: obvykle je prednisolon předepisován per os v dávce 1,0–1,5 mg/kg tělesné hmotnosti (King, 1989), metylprednisolon intravenózně – do 1 g/den po dobu 3–5 dnů. Použití systémových steroidů u dětí s rozvojem akutní plicní embolie po virových infekcích by mělo být omezeno na těžké formy onemocnění, přednost se dává inhalačním glukokortikosteroidům. Nedávno byla jako účinná léčba ABG po transplantaci srdce-plíce navržena imunosupresivní terapie cyklosporinem A, prednisolonem a azathioprinem. Jsou zapotřebí další pozorování a studie o účinnosti této terapie. Léčba a prognóza OB po transplantaci kostní dřeně zůstává nejasná. Použití bronchodilatancií a glukokortikosteroidů ve většině případů nevedlo k obnovení průchodnosti průdušek. Imunosupresiva navíc neměla pozitivní vliv na funkční parametry. Je zřejmé, že pro úspěšnou léčbu je nutná včasná detekce symptomů OB a léčba v časných stádiích. Základem OB terapie jsou inhalační bronchodilatancia (b2-agonisté a/nebo anticholinergika). Nejdůležitější místo zaujímají dlouhodobě působící anticholinergika, zejména tiotropium bromid. Pozitivní účinek tiotropiumbromidu byl pozorován u pacientů s OB různé závažnosti: frekvence exacerbací a souvisejících hospitalizací byla významně snížena. Tiotropium bromid zlepšil kvalitu života pacientů snížením dušnosti a zvýšením tolerance zátěže a také přispěl k významnému zvýšení objemu usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1). Dlouhodobé podávání tiotropiumbromidu (12 měsíců a více) vedlo k pomalejšímu poklesu FEV1, což bylo spojeno se snížením závažnosti plicní hyperinflace. Důvod pro použití tiotropiumbromidu u pacientů s OB je zřejmý. Hledání nových léků vedlo výzkumníky k některým užitečným objevům. V polovině 1990. let byl zkoumán protizánětlivý účinek makrolidů, které se dobře osvědčily v léčbě DPB při dlouhodobém užívání. Účinek byl objeven náhodou v roce 1982, kdy 5leté přežití bylo možné pouze u 26 % pacientů infikovaných Ps. aeruginosa, a to již v roce 1989 10letá míra přežití pacientů se zvýšila z 12,4 na 90 % [12]. Později bylo zjištěno, že moderní makrolidy (azithromycin, klarithromycin aj.) při dlouhodobém užívání (3 měsíce a více) v malých dávkách (subterapeutických) mají protizánětlivé, imunomodulační a mukoregulační vlastnosti. Příznivý vliv makrolidů na průběh a prognózu OB je dán poklesem obsahu neutrofilů a potlačením produkce prozánětlivých mediátorů, které způsobují dysfunkci respiračního epitelu. Azithromycin nebo klarithromycin by měly být předepisovány pro OB u pacientů jakéhokoli věku as různým stupněm závažnosti onemocnění. Azithromycin se předepisuje v dávce 250 mg jednou za 1 dny, klarithromycin v dávce 3 mg jednou za 250 dny. Velké naděje jsou spojeny s novou generací inhibitorů protizánětlivých mediátorů. Jedním z těchto léků je fenspirid. Protizánětlivý účinek fenspiridu je podle některých autorů srovnatelný s účinkem kortikosteroidů. Fenspirid však není steroidní hormon, a proto jeho užívání není provázeno vedlejšími účinky typickými pro steroidy. Při použití fenspiridu se snižuje závažnost kašle a zlepšuje se auskultační obraz v plicích. Přidání protizánětlivé léčby fenspiridem do léčebného režimu u pacientů s OB poskytuje určité výhody. Je třeba poznamenat široké použití neenzymatických mukolytik v komplexní terapii OB, jejichž představitelem je N-acetylcystein ​​(NAC). Nejvíce studovaným je fluimucil, který má přímý mukolytický účinek, činí bronchiální sekreci tekutější, zvyšuje motorickou aktivitu řasinek bronchiálního epitelu snížením viskozity sputa. V posledním desetiletí byla objevena i antioxidační aktivita tohoto léku. Při předepisování pacientům s OB v dávce 600 mg/den po dobu 2–8 měsíců dochází u většiny pacientů k významnému snížení viskozity sputa, zmírnění kašle a zlepšení vykašlávání. Byl prokázán mukolytický účinek NAC v distálních průduškách, který se ukázal jako mimořádně důležitý při léčbě bronchitidy. Dle našich údajů (L.F. Kovaleva, 2000) je systémová enzymoterapie perspektivní i pro pacienty s OB – Wobenzym, Phlogenzym, neboť tyto léky výhodně kombinují protizánětlivé a imunomodulační účinky. V případě exacerbace OB se objem lékové terapie zvyšuje: indikacemi pro předepisování antibakteriální terapie je zvýšení množství vylučovaného sputa, výskyt hnisavého sputa, zvýšená dušnost a/nebo zvýšení tělesné teploty. Používají se amoxicilin/kyselina klavulanová, azithromycin, klarithromycin, moxifloxacin. Délka antibakteriální terapie u exacerbací akutních respiračních infekcí je minimálně 5–7 dní. V případě exacerbace OB je vysoce účinné použití glukokortikosteroidů v systémovém, především perorálním podání. Jejich krátkodobé užívání po dobu 7-10 dnů umožňuje rychlé vysazení, bez postupného snižování dávkování. Glukokortikosteroidy pomáhají rychleji zastavit exacerbace a normalizovat ventilační funkci plic. Léčba se provádí souběžně s použitím inhalačních bronchodilatancií. Chronická OB je tedy relativně novou formou chronické obstrukční plicní patologie, se kterou se setkáváme v praxi dětských lékařů, se kterou se však mohou setkat terapeuti i rodinní lékaři.