Kyselina zoledronová: návod k použití, recenze, analogy

Kost je třetím nejčastějším místem metastáz pro širokou škálu solidních nádorů, včetně:

Frekvence metastatických lézí skeletu u karcinomu prsu (BC) je podle různých zdrojů 65–75 %. 2,3 Jedna pitevní studie zjistila, že 90,1 % mužů, kteří zemřeli na hematogenní metastázy na rakovinu prostaty, mělo kostní metastázy. 4

V dnešní době je obtížné si představit léčbu těchto nádorů bez přídavku osteomodifikačních látek, protože komplikace kostních metastáz (tzv. „skeletální příhody“) – zlomeniny, komprese míchy, bolestivý syndrom – výrazně snižují kvalitu života pacientů. 5-8

Účelem použití antiresorpční lékové terapie je zmírnění bolesti a prevence nebo oddálení kostních příhod. Udržováním hustoty kostí je zajištěna kvalita života pacienta: mobilita a potřeba vnější péče jsou sníženy. 9,10

Mechanismus účinku

Ve své chemické struktuře jsou bisfosfonáty (BP) analogy pyrofosfátů kostní matrice. BP se váží na vápník, hromadí se v kostech a jsou využívány zralými osteoklasty, čímž inhibují jejich aktivitu. Kyselina zoledronová na ně má přímý apoptotický účinek. In vivo: inhibuje kostní resorpci osteoklasty, mění mikroprostředí kostní dřeně a vede ke snížení rychlosti růstu nádorových buněk; vykazuje antiangiogenní aktivitu. 11-13,27

Kyselina zoledronová díky synergickému účinku v kombinaci s hormonální terapií nebo chemoterapií potlačuje proliferaci a navozuje apoptózu, má přímý protinádorový účinek na lidské myelomové buňky a rakovinu prsu. 27

U pacientů s karcinomem prsu, karcinomem prostaty a dalšími solidními nádory s metastatickými kostními lézemi kyselina zoledronová zabraňuje rozvoji patologických zlomenin, kompresi míchy, snižuje potřebu radiační terapie a chirurgického zákroku a snižuje nádorovou hyperkalcémii.

Lék je schopen omezit progresi bolestivého syndromu. 27
U pacientů s nádorovou hyperkalcémií je účinek léku charakterizován snížením obsahu vápníku v krevním séru a vylučováním vápníku ledvinami. Průměrná doba, než se hladiny vápníku vrátí k normálu, jsou asi 4 dny. 27
Kromě antiresorpčních může mít kyselina zoledronová přímé protinádorové, antiangiogenní a imunomodulační účinky. 1

Účinnost

I při absenci klinických projevů kostních metastáz v časných stádiích jejich vzniku je vždy vysoké riziko kostních komplikací.

Kosterní komplikace, během prvních 2 let, jsou zaznamenány ve 14-17:

Na rakovinu prsu

Na rakovinu prostaty

Rakovina plic atd.

Více než 2 desítky randomizovaných studií, kterých se zúčastnilo téměř 11 tisíc pacientů, byly věnovány studiu účinnosti a bezpečnosti osteomodifikujících látek (OMA) u karcinomu prsu s kostními metastázami. Přínosy OMA u kostních metastáz karcinomu prsu ve vztahu ke kostním komplikacím jsou nepopiratelné: snižuje jejich riziko a frekvenci, prodlužuje dobu do prvních a dalších kostních příhod a v některých studiích zlepšuje výsledky léčby z hlediska přežití (s normalizací markerů kostní resorpce).

Nejúčinnějším z BP je kyselina zoledronová, která v řadě randomizovaných studií prokázala převahu nad jinými BP, pokud jde o kostní komplikace. 19

Celkem 1130 pacientů se všemi typy kostních metastáz při rentgenovém vyšetření (osteolytické, smíšené nebo osteoblastické) bylo zařazeno do randomizované studie fáze III porovnávající účinnost kyseliny zoledronové a pamidronátu. Medián doby do první kostní příhody byl významně delší u kyseliny zoledronové ve srovnání s pamidronátem (310 vs. 174 dnů, p=0,013). Kromě toho bylo riziko rozvoje kostních komplikací ve skupině s kyselinou zoledronovou nižší – o 20 % u všech pacientů (p=0,037) ao 30 % v podskupině s osteolytickými ložisky (p=0,010). 20

Kvalita života

Navíc ve většině studií, při stratifikaci pacientů podle úrovně bolestivého syndromu (podskupiny se syndromem nepřítomné a mírné bolesti a se syndromem střední a silné bolesti), je zaznamenána výhoda kyseliny zoledronové oproti dřívějším BP.19 Střední doba do začátku užívání narkotických analgetik ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo 29,5 měsíce 21

Bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí reakcí na kyselinu zoledronovou byla hypofosfatemie.

anémie, bolest hlavy, parestézie, konjunktivitida, nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu, zácpa, zvýšené pocení, poruchy spánku, bolest kostí, myalgie, artralgie, generalizovaná bolest, ztuhlost kloubů, zvýšený krevní tlak, zhoršená funkce ledvin, zvýšená koncentrace kreatininu a sérové ​​močoviny , hypokalcémie, reakce akutní fáze, zvýšená tělesná teplota, syndrom podobný chřipce (včetně celkové nevolnosti, zimnice, pocitu nevolnosti, návalů horka), periferní edém, astenie. 27

Jednou z nežádoucích reakcí, která vyžaduje zvláštní pozornost, je nefrotoxicita. Frekvence této nežádoucí příhody (AE) z ledvin podle klinických studií u různých maligních nádorů byla: mnohočetný myelom (3,2 %), rakovina prostaty (3,1 %), rakovina prsu (4,3 %), rakovina plic a další solidní nádory ( 3,2 %). 27 Další neméně významnou komplikací léčby kyselinou zoledronovou je osteonekróza čelisti, jejíž frekvence se zvyšuje s délkou léčby a pohybuje se od 1,2 % do 6,2 %. Kombinované použití kyseliny zoledronové s antiangiogenními léky a kortikosteroidy prudce zvyšuje pravděpodobnost této komplikace. 18,22,23

Dopadu na bezpečnostní profil kyseliny zoledronové lze dosáhnout snížením intenzity terapie bez ztráty účinnosti.

Tři randomizované studie porovnávaly účinnost kyseliny zoledronové podávané každé 4 týdny oproti účinnosti každých 12 týdnů. Do studie ZOOM (NCT05361408) byli zařazeni pacienti, kteří dříve dostávali kyselinu zoledronovou jednou měsíčně po dobu 12 až 15 měsíců. Výskyt kostních komplikací se významně nelišil ve 12týdenní skupině ve srovnání s měsíční skupinou. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly bolesti kostí, nauzea a astenie, nefrotoxicita a osteonekróza čelisti se vyvíjely vzácně, bez významných rozdílů v závislosti na režimu podávání. 24 V další velké, randomizované, otevřené klinické studii CALGB (NCT00869206), která zahrnovala pacienty s metastatickým karcinomem prsu, metastatickým karcinomem prostaty a mnohočetným myelomem, byl podobný počet pacientů (méně než 30 %) ve 4týdenním a 12týdenní skupiny s podáváním dostávaly 2 roky po randomizaci, vyskytla se alespoň jedna kostní komplikace.

Snížení intenzity dávky kyseliny zoledronové tedy nevedlo ke zvýšenému riziku kostních komplikací během 2 let. Výskyt AE, zejména osteonekrózy čelisti a renální dysfunkce, byl srovnatelný. 26 Randomizovaná studie OPTIMIZE-2 zahrnovala pacientky s karcinomem prsu, které dříve dostávaly kyselinu zoledronovou a/nebo pamidronát ve standardním režimu. Po 1 roce sledování se kostní komplikace vyskytly u 22,0 % pacientů ve skupině s kyselinou zoledronovou každé 4 týdny a u 23,2 % pacientů ve skupině s kyselinou zoledronovou každých 12 týdnů a čas do první kostní komplikace se statisticky nelišil mezi léčebnými skupinami. Bezpečnostní profily byly mezi skupinami srovnatelné. 20,25

Odkazy:

• Pochopení kosti v metastázách rakoviny. Jaime Fornetti, Alana L Welm, Sheila A Stewart J Bone Miner Res 2018 prosinec; 33 (12): 2099-2113. doi: 10.1002/jbmr.3618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30476357/
• Faustine W, Stephen J, Aimee SJ. Geografická poloha a fáze diagnostiky rakoviny prsu: Systematický přehled literatury. Journal of Health Care for the Chud and Underserved. 2016.
• Harvey HA. Problematika týkající se role chemoterapie a hormonální terapie kostních metastáz karcinomu prsu. Rakovina. 1997; 80(8): 1646-56.
• Bubendorf L., Schöpfer A., ​​​​Wagner U., Sauter G., Moch H., Willi N., Gasser TC, Mihatsch MJ Metastatické vzorce rakoviny prostaty: pitevní studie 1,589 2000 pacientů. Hučení. Pathol. 31;578:583–10.1053. doi: 2000.6698/hp.XNUMX
• Prevence a léčba patologie kostní tkáně u maligních novotvarů (rosoncoweb.ru) Praktická doporučení RUSSCO 2022 UJL
• Klinické pokyny AOR https://oncology.ru/association/clinical-guidelines/
• Pokyny pro klinickou praxi NCCN v onkologii (NCCN Guidelines®) Rakovina prsu verze 4.2023 breast.pdf (nccn.org)
• Pokyny NCCN pro klinickou praxi v onkologii (NCCN Guidelines®) Rakovina prostaty. Verze 1.2023 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf
• Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, Cheang MCU, Voduc D a kol. Metastatické chování podtypů rakoviny prsu. JCO. 2010; 28: 3271-3277.
• Gdowski a kol. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2017; 36:108
• D’Oronzo S, Coleman R, Brown J, Silvestris F. Metastatické onemocnění kostí: patogeneze a terapeutické možnosti: aktuální informace o řízení kostních metastáz. J Bone Oncol. 2019; 15:004.
• Sousa S, Clézardin P. Terapie zaměřené na kost u onemocnění kostí vyvolaného rakovinou. Calcif. Tissue Int. 2018; 102: 227-250.
• Roelofs AJ, Thompson K, Ebetino H, Rogers MJ, Coxon FP. Bisfosfonáty: molekulární mechanismy účinku a účinky na kostní buňky, monocyty a makrofágy. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2950–2960.
• Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN a kol. Pamidronát zabraňuje kostním komplikacím a je účinnou paliativní léčbou u žen s karcinomem prsu a osteolytickými kostními metastázami: dlouhodobé sledování dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Rakovina. 2000; 88: 1082-1090. Dostupné na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699899.
• Saad F, Gleason DM, Murray R a kol. Kyselina zoledronová je dobře snášena po dobu až 24 měsíců a významně snižuje kostní komplikace u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty metastatickým do kostí. Ve společnosti Urol Assoc. 2003; abstrakt 1472.
• Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L a kol. Dlouhodobá léčba pamidronátem u pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem snižuje kostní příhody. Myelom Aredia Studijní skupina. J Clin Oncol. 1999; 16: 593-602.
• Coleman R.E. Klinické příznaky metastatického onemocnění kostí a riziko skeletální morbidity. Clin Cancer Res. 2006; 12:6243se6249s
• Bagrova S.G., Vladimirova L.Yu., Abramova N.A. 13.01.2023 Fáze diskuse. Asymptomatické kostní metastázy u rakoviny prsu: léčit nebo pozorovat? (rosoncoweb.ru)
• O’Carrigan B, Wong MHF, Willson ML, Stockler MR, Pavlakis N, Goodwin A. Bisfosfonáty a další kostní látky pro rakovinu prsu. Cochranova databáze systematických recenzí. 2017; Vydání 10, čl. CD003474. DOI: 10.1002/14651858.CD003474.pub4.
• Stopeck AT, Lipton A, Body JJ a kol. Denosumab ve srovnání s kyselinou zoledronovou v léčbě kostních metastáz u pacientů s pokročilým karcinomem prsu: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. J Clin Oncol. 2010; 28: 5132-5139. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21060033
• Cleeland CS, Body J, Stopeck A, et al. Výsledky bolesti u pacientů s pokročilým karcinomem prsu a kostními metastázami. Rakovina. 2013; 119: 832–8.
• Kozlow W, Guise TA. Metastáza rakoviny prsu do kosti: Mechanismy osteolýzy a důsledky pro terapii. J Neoplázie mléčné žlázy Biol. 2005; 10: 169-180.
• Von Moos R, Costa L, Gonzalez-Suarez E, et al. Management zdraví kostí u solidních nádorů: od bisfosfonátů po monoklonální protilátky. Cancer Treat Rev. 2019; 76:57e67.
• Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL a kol. Vliv delšího intervalu oproti standardnímu dávkování kyseliny zoledronové na kostní příhody u pacientů s kostními metastázami: Randomizovaná klinická studie. JAMA. 2017; 317: 48-58. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28030702 Klinická studie k vyhodnocení účinnosti jednou nebo dvakrát kyseliny ZOledronové po různé době podávání denOsumMab u žen po menopauze s osteoporózou (studie ZOOM) – úplné Zobrazení textu — ClinicalTrials.gov
• Yang M, Yu X. Management kostních metastáz intravenózními bisfosfonáty u rakoviny prsu: systematický přehled a metaanalýza frekvence dávkování. Podpora péče o rakovinu. 2020; 28 (6): 2533e2540
• Kyselina zoledronová v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu, metastatickým karcinomem prostaty nebo mnohočetným myelomem s postižením kostí — Zobrazení celého textu — ClinicalTrials.gov
• Pokyny pro lékařské použití léku Zometa (kyselina zoledronová). Léky Novartis Pharma | Novartis Rusko