Jaká antibiotika jsou předepsána k léčbě syfilis? Jak léčit syfilis doma

Syfilis se v Evropě objevil před pěti sty lety. Metody léčby tohoto onemocnění ušly dlouhou cestu od dlouhodobé a neúčinné terapie vysoce toxickými těžkými kovy k vysoce účinné a krátkodobé terapii antibiotiky. Poslední etapa začala relativně nedávno – v polovině 40. let. XNUMX. století, kdy se v léčbě tohoto onemocnění začal používat penicilin, který prokázal fantastickou účinnost v kombinaci s výbornou snášenlivostí (nežádoucí účinky byly omezeny pouze na občasné alergické reakce).

• KLÍČOVÁ SLOVA: syfilis, Bicillin-3, Bicillin-5

Syfilis se v Evropě objevil před pěti sty lety. Metody léčby tohoto onemocnění ušly dlouhou cestu od dlouhodobé a neúčinné terapie vysoce toxickými těžkými kovy k vysoce účinné a krátkodobé terapii antibiotiky. Poslední etapa začala relativně nedávno – v polovině 40. let. XNUMX. století, kdy se v léčbě tohoto onemocnění začal používat penicilin, který prokázal fantastickou účinnost v kombinaci s výbornou snášenlivostí (nežádoucí účinky byly omezeny pouze na občasné alergické reakce).

Historická odchylka

Penicilinové přípravky jsou od počátku jejich používání v léčbě syfilis prezentovány ve formě tří různých solí: ve vodě rozpustné (sodík), středně odolné (novokain, prokain) a trvanlivé – dibenzylethylendiamin. Každý z nich má své výhody a nevýhody při léčbě syfilis. Sodná sůl penicilinu poskytuje vysokou maximální koncentraci antibiotika v krevním séru: až 15,0–20,0 μg/ml, v průměru – 2,7 μg/ml po 30 minutách. po podání léku, která překračuje MTC pro T.pallidum 539krát [1]. Vysoká maximální koncentrace je považována za příznivý faktor, protože lék aktivně ovlivňuje původce syfilis – bledý treponema. Nevýhodou je poměrně rychlá eliminace léku: 6 hodin po intramuskulární injekci 1 mil. U překračuje koncentrace penicilinu MTC v průměru 33krát a následně klesá na nulové hodnoty, proto je nutné podat lék čtyřikrát denně. Menší dávky vyžadují ještě častější podávání, což je možné pouze při ústavní léčbě.

Durantové léky (benzathinbenzylpeniciliny) vytvářejí dlouhodobou (několik dní, až 18–21 dní po jednorázovém podání v dávce 2,4 milionu jednotek), ale nízkou koncentraci penicilinu v těle: vrchol po 3 hodinách, na průměrně 0,19 mcg/ml, průměrná koncentrace před další injekcí je 0,05 μg/ml [1]. Treponema pallidum si naštěstí zachovala vysokou citlivost na penicilin a stále je překračována minimální terapeutická hladina (0,018 μg/ml). Za optimální hodnotu se však považuje 6-10násobné zvýšení MTC v krevním séru, které zajišťuje maximální treponemocidní účinek. Durantové formy penicilinu přitom BBB špatně překonávají, a proto v případě nediagnostikované latentní syfilitické meningitidy není dosaženo sanace mozkomíšního moku a zůstává možnost rozvoje pozdních manifestních forem neurosyfilis.

Lék “střední” trvanlivosti (prokain penicilin) ​​poskytuje relativně vysoký vrchol (v průměru 3,1 mcg/mg 2 hodiny po podání v dávce 1,2 milionu jednotek) a poskytuje poměrně vysokou koncentraci penicilinu v krevním séru během 0,6 hodin po podání , na jehož konci koncentrace klesne na 1 μg/ml [2, 1]. Prokainpenicilin podávaný jednou denně je tedy vhodný pro ústavní i ambulantní léčbu. Domácí lék této řady, novokainová sůl penicilinu, vykazoval výrazné kolísání koncentrace antibiotika v krevním séru a u většiny pacientů po podání v dávce 1,2 milionu jednotek neposkytoval treponemocidní hladinu po 24. hodiny [3]. To byl důvod doporučení podávat lék dvakrát denně v množství 2 tisíc jednotek. Tato možnost již samozřejmě vylučovala možnost ambulantního použití a mohla být použita pouze v nemocnici.

Léky „střední“ trvanlivosti zaznamenaly dva vrcholy popularity: koncem 50. a začátkem 60. let. (mnoho venerologů starší generace dodnes lituje zmizení takového léku jako je ekmonovocilin) ​​a v 90. letech, kdy se v Rusku, zejména v Moskvě a Petrohradu, hojně používal prokainpenicilin. Bohužel tento lék může při opakovaném podávání způsobit velmi nepříjemnou komplikaci – tzv. „prokainovou psychózu“ neboli Hoigneův syndrom [4]. Předpokládá se, že k tomu dochází v 6 případech z 1000, ale praxe ukázala, že se to stává častěji. Za příčinu rozvoje syndromu je považován přímý účinek prokainu na limbické struktury mozku. Její příznaky děsí jak pacienta, tak lékaře: „na špičce jehly“ zažívá pacient zvonění v uších, silnou slabost a panický strach ze smrti na pozadí vysokého krevního tlaku. Jsou známy faktory, které predisponují ke vzniku této komplikace: traumatické poranění mozku, duševní onemocnění, panické ataky v anamnéze, dětství a stáří, porušení techniky aplikace léku (ukvapené ředění prášku, příliš rychlé podání léku s jeho vstup do krevního oběhu). Zohlednění výše uvedených okolností by mohlo výrazně snížit četnost takových komplikací. Zajímavé je, že trvanlivé penicilinové přípravky takový vedlejší účinek nemají.

Pozitivní vlastnosti různých penicilinových solí byly známy již v 50. letech. V minulém století zkoušeli kombinovat penicilin v tzv. kombinovaných přípravcích – bicilinech: Bicillin-3, Bicillin-5, které se v praxi používají dodnes, dále Bicillin-6, Bicillin-122, které se nestaly rozšířený. Všechny tyto přípravky představují poměr výše uvedených solí penicilinu v různém poměru. Konkrétně Bicillin-3 se skládá ze tří solí penicilinu v poměru 1:1:1, Bicillin-5 neobsahuje sodnou sůl a soli novokainu a dibenzylethylendiaminu jsou příbuzné jako 1:4.

S ohledem na složení a farmakokinetiku jmenovaných léků je frekvence jejich intramuskulárního podávání:

• u penicilinu rozpustného ve vodě – 4–8krát denně v závislosti na dávce;
• pro trvanlivý penicilin – jednou za 1 dní;
• pro novokainovou (prokainovou) sůl – 1krát denně:
• u obou kombinovaných léků – 2x týdně.

Během epidemie 90.–2000. S nejvyšší incidencí v roce 1997 (277,3 případů na 100 000 obyvatel) byly všechny uvedené penicilinové přípravky dostupné pro léčbu syfilis v Rusku. Zejména léky durant, které sehrály velkou pozitivní roli při zastavení výskytu časných forem syfilis: zahraniční Extencillin, Retarpen a domácí analog Bicillin-1; léky “střední” trvanlivosti: prokain penicilin a novokainová sůl penicilinu. Kombinované léky byly vyráběny pouze v tuzemsku (Bicilin-3, Bicillin-5), i když některé jejich analogy existují i ​​v Evropě.

Domácí penicilinové přípravky – trvanlivé a „středně“ trvanlivé – byly používány méně často: kvůli zastaralé technologii jejich výroby podléhá koncentrace antibiotika výrazným výkyvům, je tedy nutné zvýšit jak počet injekcí, tak frekvenci jejich administrace. Tyto léky se podávají intramuskulárně jako suspenze ve dvou fázích, aby se zabránilo vstupu do cévy. Novokainová sůl penicilinu a bicilinů jsou nerovnoměrně rozptýlené, což může při jejich podávání způsobovat určité obtíže (zablokování jehly). Po dokončení našeho přehledu dostupných penicilinových přípravků můžeme potvrdit, že penicilin zůstává lékem volby v léčbě syfilis.

Jaká je aktuální situace s užíváním těchto léků, v jakých případech jsou indikovány a jsou v praxi syfilologa stále aktuální?

Moderní prostředky léčby syfilis

V minulosti, kdy byli v Rusku hospitalizováni všichni pacienti se syfilidou bez ohledu na formu onemocnění, byl nejčastějším lékem v léčbě této infekce penicilin sodný, podávaný intramuskulárně, zpočátku 8, později 4krát denně, v závislosti na dávce.

V 90. letech dvacátého století. Dominantní byly penicilinové preparáty Durant, které byly velmi vhodné k použití a umožňovaly ambulantní léčbu pacientů. Drogy Durant ve skutečnosti umožnily poskytnout léčbu velkému počtu pacientů a zastavit epidemii a přerušit epidemiologické „řetězce“.

Postupem času se ukázalo, že poměrně významný počet pacientů s anamnézou onemocnění delší než 12 měsíců zůstal sérorezistentní (15,7 % po léčbě sekundární a 21,6 % latentní časné syfilis), u některých dokonce došlo ke klinickým a sérologickým relapsům, které činilo 7,7 % a 28 % všech případů selhání léčby. Léčba pacientů s podobnými formami syfilis a trváním onemocnění ve vodě rozpustným penicilinem vedla k významně nižšímu počtu selhání (rozdíl je statisticky významný) [5]. Podobné údaje byly získány i v jiných studiích, což naznačuje, že k maximálnímu počtu selhání léčby došlo u jedinců užívajících benzathinbenzylpeniciliny [1]. Přestože se během epidemie používaly léky „střední“ trvanlivosti (prokainpenicilin), nebyly široce používány a v roce 2000 zcela vymizel z farmaceutického trhu v důsledku zastavení nákupů.

Mezitím každý ze tří typů penicilinových přípravků: rozpustný, středně odolný a trvanlivý – má své vlastní indikace pro léčbu syfilis.

Ve vodě rozpustný penicilin je indikován především u neurosyfilis, a to v časném i pozdním stadiu, optimálně ve formě infuzí (obecně uznávanou metodou jsou 2 infuze denně 10–12 milionů jednotek ve 400,0 ml fyziologického roztoku s dobou podávání 1,5–2 hodiny). Nejúčinnější je také při léčbě těhotných žen, protože zajišťuje dostatečný průnik antibiotika do plodové vody a tkáně plodu, a při léčbě dětí – s vrozenou i získanou syfilidou. Kromě toho jsou indikacemi pro použití ve vodě rozpustného penicilinu primární syfilis komplikovaná sekundární infekcí (fimóza, gangrenizace) a tzv. „maligní“ průběh sekundární syfilis (pustulární syfilidy, alopecie, leukoderma). Všechny výše uvedené případy jsou indikací k hospitalizaci, což vytváří nezbytné podmínky pro penicilinovou terapii.

U latentních forem syfilis je hospitalizace pro pacienta nežádoucí a léčba durantovými léky nevytváří dostatečně vysokou koncentraci antibiotika v těle. Pro tyto případy je z našeho pohledu nejvhodnější ambulantní terapie prokainpenicilinem, přirozeně, při absenci patologických změn v mozkomíšním moku. Vzhledem k tomu, že lumbální punkce je indikována u latentních forem syfilis, detekce patologie v CSF slouží jako poměrně závažný argument při výběru mezi ve vodě rozpustným penicilinem a prokainpenicilinem. Jak je však uvedeno výše, prokainpenicilin není na ruském trhu dostupný a novokainová sůl se pro své farmakokinetické vlastnosti musí podávat nikoli jednou, ale dvakrát denně, tedy opět v nemocnici. V tomto případě je lepší se rozhodnout pro sodík, rozpustnou sůl penicilinu.

Přípravky Durant jsou optimální pro preventivní léčbu, léčbu primární syfilis a lze je použít i při léčbě sekundární čerstvé syfilis, tedy při přítomnosti zbytků chancre, regionální lymfadenitidy a generalizované vyrážky. V průběhu minulého roku byly ukončeny dodávky Extencillin a Retarpen do lékárenské sítě. Existuje možnost, že stejně jako prokainpenicilin brzy vymizí z praxe.

Biciliny, jak mono (Bicillin-1), tak kombinované (Bicillin-3 a Bicillin-5), jsou z hlediska farmakokinetických charakteristik horší než Extencilin a Retarpen. Z tohoto důvodu jsou podávány v kratších intervalech a s větším počtem injekcí v průběhu, což snižuje komplianci. Navíc kombinace dvou nebo tří solí penicilinu, z nichž každá je obsažena v kombinovaném přípravku v malé dávce, neposkytuje očekávané výhody ani v úrovni koncentrace, ani v trvanlivosti.

Pravděpodobně však není nutné úplně opustit výrobu těchto léků, protože existuje riziko, že ustanou nákupy zahraničních trvanlivých penicilinů a zmizí z trhu jako prokainpenicilin.

Uvažujme o skupině rezervních léků pro léčbu syfilis. Nejoblíbenějším a nejúčinnějším z nich je cefalosporin třetí generace – ceftriaxon. Jeho mechanismus účinku je podobný penicilinu: narušuje syntézu buněčné stěny patogenu. Při intramuskulární a intravenózní aplikaci poskytuje vysokou koncentraci antibiotika v těle výrazně převyšující MTC (0,01 μg/ml). Dobře proniká hematoencefalickou bariérou jak při intravenózním, tak intramuskulárním podání (v dávce minimálně 1,0) [6]. Účinnost ceftriaxonu v léčbě pacientů s časnými formami syfilis se odráží v řadě publikací [7–10]. Nejdůkladněji byla studována ve vztahu k primární syfilis [7]. Studie používala Rocephin, drahý švýcarský lék, který si získal pověst nejčištěnějšího a nejodolnějšího proti padělkům. Existují výsledky studie koncentrace ceftriaxonu v krevním séru, v mozkomíšním moku a také ve tkáních placenty a plodu (studie byly provedeny s dalšími ceftriaxony – Lendacinem a Megionem) [11, 12]. Později se objevily ceftriaxony od různých domácích výrobců, které však nebyly srovnávány z hlediska účinnosti terapie syfilis mezi sebou ani se zahraničními analogy. Dlouhodobé výsledky léčby nejsou sledovány, zejména u latentních forem syfilis. Úplně chybí také práce o účinnosti ceftriaxonu u pozdních forem syfilis.

Navzdory skutečnosti, že nebyly provedeny potřebné studie, se ceftriaxon stále více používá při léčbě všech forem syfilis, včetně pozdních. To je způsobeno následujícími okolnostmi: za prvé, lék je vhodný pro ambulantní léčbu – 1 injekce denně; Za druhé, spektrum aplikace penicilinových přípravků se postupně, ale neustále zužuje z řady již zmíněných důvodů. Penicilin rozpustný ve vodě se používá stále méně, protože pacienti se vyhýbají hospitalizaci; penicilin „střední“ trvanlivosti (prokainpenicilin) ​​v Rusku dlouho chyběl; Přípravky Durant mají nejednoznačnou pověst díky zkušenostem s jejich používáním v 90. letech. byl nejen pozitivní, ale i negativní a navíc jsou tyto léky (Extencillin, Retarpen) v poslední době dodávány do lékárenské sítě přerušovaně. Protože však neexistují žádné srovnávací studie o účinnosti ceftriaxonu založené na důkazech, je stěží oprávněné považovat to za „vytěsnění“ penicilinu z lékařské praxe. Proto je nutný vyvážený přístup k použití ceftriaxonu u syfilis a do provedení nezbytných studií by měl zůstat rezervním lékem.

Mezi rezervní léky patří skupina velmi zřídka užívaných – jedná se o polosyntetické peniciliny ampicilin a oxacilin, které se svou účinností blíží benzylpenicilinu, ale jsou lépe snášeny. To umožňuje jejich použití ve většině případů alergie na benzylpenicilin. Hlavním důvodem jejich vzácného použití je nepochybně stejná potřeba nemocničního ošetření, protože injekce se podávají 4krát denně.

A konečně, tabletová rezervní léčiva – širokospektrá antibiotika doxycyklin, tetracyklin, erythromycin – jsou dnes ve specifické terapii využívána velmi zřídka, což je vysvětleno především jejich výrazně nižší účinností ve srovnání s benzylpenicilinem. V případě rozvoje alergie na penicilin lze vždy nahradit ceftriaxonem nebo polosyntetickými peniciliny. Mimochodem, názor na nebezpečí zkřížené alergie na ceftriaxon se zdá být poněkud přehnaný, takové případy byly v naší praxi doslova ojedinělé. Pacienti s alergií na penicilin tolerovali ceftriaxon zpravidla bez komplikací.

Za posledních 20 let došlo k významným změnám v přístupech a možnostech léčby syfilitické infekce. Podíl pacientů užívajících ve vodě rozpustný penicilin se významně snížil. V 90. letech a na počátku 2000. století došlo k významnému nárůstu podílu pacientů léčených benzathinbenzylpenicilinem. Existuje důvod se domnívat, že to vedlo ke zvýšení případů sérorezistence. V 90. letech se v praxi domácích syfilologů objevil lék „střední“ trvanlivosti – prokainpenicilin, který v následujícím desetiletí zmizel z trhu. To znemožnilo adekvátní ambulantní léčbu penicilinovými preparáty u pacientů se sekundární a latentní syfilis s anamnézou delší než 6 měsíců, ale i pozdní latentní syfilis. Takoví pacienti s vysokou pravděpodobností asymptomatické meningitidy dostávali obvykle trvanlivé penicilinové preparáty, které nezajišťovaly sanitaci mozkomíšního moku, což mohlo následně vést k rozvoji pozdních manifestních forem syfilis. Od poloviny roku 2000 se tento problém řeší rostoucím používáním ceftriaxonu v praxi, který poskytuje možnost ambulantní léčby splňující přání pacientů i lékařů. V současné době lze pozorovat „vytěsnění“ penicilinových léků ceftriaxonem, aniž by pro takovou praxi bylo dostatečné vědecké zdůvodnění.

V tomto ohledu se zdá nezbytné:

1. Vraťte prokainpenicilin do praxe antisyfilitické terapie, která poskytne širší možnosti pro léčbu těch forem syfilis, pro které je tento lék indikován.
2. Provést srovnávací klinickou studii účinnosti přípravků ceftriaxonu od různých výrobců u latentní a pozdní formy syfilis.
3. Zajistit možnost hospitalizace sociálně adaptovaných pacientů se syfilidou, pokud mají vhodné indikace za účelem širšího využití ve vodě rozpustného penicilinu jako léku s optimální účinností v léčbě syfilitické infekce.

• KLÍČOVÁ SLOVA: syfilis, Bicillin-3, Bicillin-5