Izolovaná hypogonadotropní ovariální hypofunkce: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Syndrom doprovázený nedostatečností funkcí pohlavních žláz a poruchou syntézy pohlavních hormonů. Hypogonadismus je obvykle doprovázen nevyvinutím zevního nebo vnitřního genitálu, sekundárními pohlavními znaky, poruchami metabolismu tuků a bílkovin (obezita nebo kachexie, změny v kosterním systému, kardiovaskulární poruchy). Diagnostika a léčba hypogonadismu se provádí společnou prací endokrinologů, gynekologů a gynekologů-endokrinologů (u žen) a andrologů (u mužů). Základem léčby hypogonadismu je hormonální substituční terapie. V případě potřeby se provádí chirurgická korekce, plastická chirurgie a protetika genitálií.

Klasifikace hypogonadismu u mužů

Hypogonadismus se dělí na primární a sekundární.

Primární hypogonadismus je způsoben dysfunkcí testikulární tkáně v důsledku defektu v samotných varlatech. Chromozomální abnormality mohou vést k aplazii nebo hypoplazii testikulární tkáně, která se projevuje absencí sekrece androgenů nebo jejich nedostatečností pro normální tvorbu genitálií a sekundárních pohlavních znaků.

Vznik sekundárního hypogonadismu je způsoben poruchou struktury hypofýzy, snížením její gonadotropní funkce nebo poškozením hypotalamických center, která regulují činnost hypofýzy. Primární hypogonadismus, rozvíjející se v raném dětství, je doprovázen duševním infantilismem, sekundární hypogonadismus je doprovázen duševními poruchami.

Rozlišuje se také hypogonadotropní, hypergonadotropní a normogonadotropní hypogonadismus. Hypergonadotropní hypogonadismus se projevuje primárním poškozením testikulární tkáně varlat v kombinaci se zvýšenou hladinou hypofyzárních gonadotropních hormonů. Hypogonadotropní a normogonadotropní hypogonadismus vzniká při poškození hypotalamo-hypofyzárního systému. Hypogonadotropní hypogonadismus je spojen se snížením sekrece gonadotropinů, což má za následek snížení produkce androgenů testikulární tkání varlat. Normogonadotropní hypogonadismus je způsoben hyperprolaktinemií a je charakterizován normálními hladinami gonadotropinu a sníženou funkcí varlat.

Primární i sekundární hypogonadismus může být vrozený nebo získaný. Některé formy mužské neplodnosti (40 až 60 % všech případů mužské neplodnosti) mohou být projevy hypogonadismu. V závislosti na věku rozvoje deficitu pohlavních hormonů se rozlišují embryonální, prepubertální (od 0 do 12 let) a postpubertální formy hypogonadismu.

Vrozený primární (hypergonadotropní) hypogonadismus se vyskytuje:

• s anorchismem (aplazií) varlat;
• v případě poruchy sestupu (kryptorchismus a ektopie) varlat;
• u pravého chromatin-pozitivního Klinefelterova syndromu (kombinuje testikulární hypoplazii, hyalinózu stěn a dysgenezi semenotvorných tubulů, gynekomastii, často doprovázenou azoospermií (absence spermií). Produkce testosteronu klesá přibližně o 50 %.
• u Shereshevsky-Turnerova syndromu (chromozomální onemocnění s charakteristickými poruchami fyzického vývoje: malý vzrůst a nedostatek pohlavního vývoje, rudimentární varlata);
• u syndromu Sertoliho buněk nebo syndromu del Castillo (nedostatečný vývoj varlat s normálními nebo zvýšenými hladinami gonadotropinů). S tímto syndromem se neprodukují spermie a pacienti jsou neplodní. Fyzický vývoj probíhá podle mužského typu;
• při syndromu neúplné maskulinizace – falešný mužský hermafroditismus. Důvodem je snížení náchylnosti tkání k androgenům.
• Získaný primární hypogonadismus vzniká v důsledku vystavení varlat vnitřním nebo vnějším faktorům po narození.
• při traumatu, nádorech varlat a časné kastraci – projevuje se jako obraz typického eunuchismu – totální hypogonadismus;
• při insuficienci zárodečného epitelu (falešný Klinefelterův syndrom). Vyznačuje se vysokou postavou, eunuchoidní postavou, gynekomastií, nedostatečně vyvinutými sekundárními pohlavními znaky a malou velikostí genitálií. Do puberty se u pacientů vyvinou eunuchoidní rysy a následně je plodnost snížena.
• Vrozený sekundární (hypogonadotropní) hypogonadismus se vyvíjí za následujících podmínek:
• spojené s poškozením hypotalamu – izolovaná forma s poškozením pouze reprodukčního systému. Charakterizováno úplným deficitem gonadotropních hormonů, s možným pozorováním deficitu lutropinu nebo follitropinu;
• u Kallmanova syndromu – charakterizovaný nedostatkem gonadotropinu, nedostatečně vyvinutými genitáliemi a sekundárními sexuálními charakteristikami, sníženým nebo chybějícím čichem (hyposmie nebo anosmie). Pozorován je eunuchoidismus (často v kombinaci s kryptorchismem) a různé vývojové vady: rozštěp rtu a tvrdého patra, zkrácení uzdičky jazyka, asymetrie obličeje, šestiprstka, gynekomastie, kardiovaskulární poruchy.
• s hypofyzárním nanismem (hypofyzární nanismus). Je pozorován prudký pokles somatotropních, luteinizačních, folikuly stimulujících, tyreoidálních a adrenokortikotropních hormonů, což se projevuje dysfunkcí varlat, nadledvin a štítné žlázy. Charakterizováno nedostatečnými sexuálními vlastnostmi, trpaslíkem menším než 130 cm a neplodností.
• při vrozeném panhypopituitarismu (kraniofaryngiom) způsobeném vrozeným nádorem mozku. Jak roste, stlačuje tkáně hypofýzy a narušuje její funkce. Snižuje se produkce gonadotropinů a také hormonů, které regulují funkce kůry nadledvin a štítné žlázy. Vede k opoždění fyzického a sexuálního vývoje dítěte.
• u Maddockova syndromu, extrémně vzácné formy hypogonadismu, ke které dochází v důsledku nedostatečnosti gonadotropních a adrenokortikotropních funkcí hypofýzy. Charakterizováno postupným nárůstem hypokorticismu. Po pubertě dochází k deficitu funkce pohlavních žláz – eunuchoidismus, hypogenitalismus (nevyvinutí genitálií a sekundárních pohlavních znaků), snížené libido, neplodnost.
• Získaný sekundární hypogonadismus se vyvíjí, když:
• adiposogenitální dystrofie – projevuje se obezitou a hypogenitalismem. Je zaznamenána nedostatečnost gonadotropní funkce hypofýzy. Objevuje se ve věku 10-12 let. Patologie hypotalamu a hypofýzy s výraznými klinickými příznaky není pozorována. Pro eunuchoidní proporce kostry jsou běžné sexuální dysfunkce a neplodnost. V důsledku dystrofických změn srdce a cévní hypotenze se může vyvinout dušnost, biliární dyskineze a plynatost.
• Laurence-Moon-Bardet-Biedlův syndrom (LMBB), Prader-Williho syndrom. Syndrom LMBD je charakterizován obezitou, nízkou inteligencí, retinitis pigmentosa a polydaktylií. Pozorován je kryptorchismus, testikulární hypoplazie, gynekomastie, erektilní dysfunkce, řídké ochlupení na obličeji, ochlupení v podpaží, ochlupení na ohanbí a možné defekty ledvin. Prader-Willi syndrom, na rozdíl od syndromu LMBB, má četné anomálie (gotické patro, epikanthus atd.), výraznou svalovou slabost na pozadí poklesu množství androgenů a gonadotropinů v krvi. Oba syndromy jsou klasifikovány jako funkční poruchy hypofýzy a hypotalamu.
• hypotalamický syndrom v důsledku poškození hypotalamo-hypofyzární oblasti v důsledku infekčně-zánětlivého, nádorového procesu nebo traumatického poranění mozku.
• hyperprolaktinemický syndrom – doprovází neplodnost a sexuální dysfunkci, a když se objeví v dětství a dospívání, způsobuje opožděný sexuální vývoj a hypogonadismus.
• Příčiny a mechanismy rozvoje hypogonadismu u mužů
• Deficit androgenů může být způsoben snížením množství produkovaných hormonů nebo poruchou jejich biosyntézy v důsledku patologie samotných varlat nebo porušením hypotalamo-hypofyzární regulace.
• Etiologické faktory primárního hypogonadismu často zahrnují:
• vrozené nevyvinutí pohlavních žláz, vyplývající z genetických defektů – například dysgeneze (narušení struktury tkáně) semenotvorných kanálků; dysgeneze nebo aplazie varlat (anorchismus, monorchismus). Škodlivé účinky na tělo těhotné ženy hrají negativní roli ve vývoji vrozené patologie. Hypogonadální stav může být způsoben narušeným sestupem varlat.
• toxické účinky (chemoterapie zhoubných nádorů, organická rozpouštědla, nitrofurany, pesticidy, alkohol, tetracykliny, hormonální léky ve vysokých dávkách atd.)
• infekční onemocnění (epidemický příušnice, spalničková orchitida, epididymitida, deferentitida, vesikulitida)
• radiační poškození (z vystavení rentgenovému záření, radiační terapie)
• získaná poranění varlat – trauma, torze semenného provazce, varikokéla, torze varlete; atrofie a hypoplazie varlat po orchiopexi, herniotomii a chirurgických zákrocích na orgánech šourku.

Některé případy primárního hypogonadismu jsou idiopatické. Moderní endokrinologie nemá dostatečné údaje o etiologii idiopatického hypogonadismu.

Při primárním hypogonadismu dochází ke snížení hladiny androgenů v krvi, rozvoji kompenzační reakce nadledvin na hypoandrogenizaci a zvýšení produkce gonadotropinů.

Sekundární hypogonadismus je způsoben poruchami hypotalamo-hypofyzární regulace (zánětlivé procesy, nádory, vaskulární poruchy, patologie embryonálního vývoje). Rozvoj hypogonadismu může být způsoben adenomy hypofýzy, které produkují růstový hormon (u akromegalie) nebo adrenokortikotropní hormon (u Cushingovy choroby), prolaktinom, pooperační nebo posttraumatická hypotalamo-hypofyzární dysfunkce, hemochromatóza a procesy stárnutí doprovázené věkem souvisejícím snížení hladiny testosteronu v krvi.

U sekundárního hypogonadismu jsou pozorovány nízké hladiny gonadotropinů, což vede ke snížení sekrece androgenů varlaty.

Jednou z forem mužského hypogonadismu je snížená produkce spermií s normálními hladinami testosteronu, stejně jako extrémně vzácné případy snížené hladiny testosteronu bez snížené produkce spermií.

Příznaky hypogonadismu u mužů

Klinické projevy hypogonadismu jsou určeny věkem propuknutí onemocnění a stupněm androgenního deficitu. Porušení produkce androgenů během intrauterinního období může vést k rozvoji bisexuálních vnějších genitálií.

Dojde-li k poškození varlat u chlapců v prepubertálním období, dochází k opoždění pohlavního vývoje, vzniká typický eunuchoidismus: neúměrně vysoký růst spojený s opožděnou osifikací epifyzárních (růstových) zón, nedostatečně vyvinutý hrudní a ramenní pletenec, dlouhé končetiny a málo vyvinuté kosterní svaly. Může být pozorován rozvoj obezity ženského typu, pravá gynekomastie, hypogenitalismus, který se projevuje malou velikostí penisu, nedostatečnou pigmentací a vrásněním šourku, hypoplazií varlat, nevyvinutím prostatické žlázy, nedostatkem vlasů na obličeji a pubis, nevyvinutý hrtan a vysoký hlas.

V případech sekundárního hypogonadismu se často vyskytuje obezita, možné jsou příznaky hypofunkce kůry nadledvin, štítné žlázy, projevy panhypopituitarismu, nedostatek sexuální touhy a potence.

Pokud se pokles funkce varlat rozvine po dokončení puberty, jsou příznaky hypogonadismu méně výrazné. Dochází ke zmenšení velikosti varlat, mírnému růstu ochlupení na obličeji a těle, k ukládání tuku ženského typu, ztrátě elasticity a ztenčení kůže, neplodnosti, snížení sexuálních funkcí, vegetativně-cévním poruchám.

Zmenšení varlat je pozorováno téměř ve všech případech mužského hypogonadismu (výjimkou je, pokud onemocnění začalo nedávno). Snížení velikosti varlat je obvykle úzce spojeno s poklesem produkce spermií. Se ztrátou funkce produkující spermie ve varlatech se rozvíjí neplodnost se zastavením produkce testosteronu, klesá libido, dochází k regresi sekundárních pohlavních znaků, dochází k erektilní dysfunkci a jsou zaznamenány generalizované příznaky (snížená svalová síla, únava, celková slabost) .

Diagnóza hypogonadismu u mužů

Vychází z obtíží pacienta, údajů o anamnéze, vyšetření celkového stavu pomocí antropometrie, vyšetření a palpace genitálií, posouzení klinických příznaků hypogonadismu a stupně puberty.

Kostní věk se hodnotí na základě údajů z rentgenového vyšetření. Pro stanovení minerální saturace kostí se provádí denzitometrie. Rentgenové vyšetření sella turcica určuje její velikost a přítomnost nádoru. Hodnocení kostního věku umožňuje poměrně přesně určit začátek puberty na základě načasování osifikace zápěstí a ruky. Nástup puberty je spojen s tvorbou sezamské kosti v prvním metakarpofalangeálním kloubu (cca 13,5 – 14 let). Plná pohlavní zralost je indikována výskytem anatomických synostóz. Tato vlastnost umožňuje odlišit prepubertální věk od pubertálního věku. Při posuzování kostního věku je nutné vzít v úvahu možnost časnější (u pacientů z jižních oblastí) a pozdější (u pacientů ze severních oblastí) osifikace a také skutečnost, že zhoršená osteogeneze může být způsobena jinými faktory. U prepubertálního hypogonadismu dochází v „kostním“ věku k několikaleté prodlevě ve srovnání s věkem pasovým.

Laboratorní vyšetření spermiogramu (spermogram) u hypogonadismu je charakterizováno azo- nebo oligospermií; Někdy není možné získat ejakulát. Měří se hladina pohlaví a gonadotropinů: sérový testosteron (celkový a volný), luteinizační, folikuly stimulující hormon a hormon uvolňující gonadotropiny, stejně jako sérový anti-Müllerův hormon, prolaktin a estradiol. Hladina testosteronu v krvi je snížena.

U primárního hypogonadismu je hladina gonadotropinů v krvi zvýšená, u sekundárního hypogonadismu snížená, někdy je jejich obsah v mezích normy. Stanovení sérových hladin estradiolu je nezbytné v případech klinicky vyjádřené feminizace a sekundárního hypogonadismu, v případě nádorů varlat nebo nadledvin produkujících estrogen. Hladina 17-KS (ketosteroidů) v moči při hypogonadismu může být normální nebo snížená. Při podezření na Klinefelterův syndrom je indikována chromozomální analýza. Testikulární biopsie jen zřídka poskytuje informace pro diagnózu, prognózu nebo léčbu.

Léčba hypogonadismu u mužů

Terapie hypogonadismu se provádí přísně individuálně a je zaměřena na odstranění příčiny onemocnění. Cílem léčby je zabránit opožděnému pohlavnímu vývoji a následně zhoubnému bujení tkáně varlat a neplodnosti. Léčba hypogonadismu by měla být prováděna pod dohledem urologa a endokrinologa.

Léčba hypogonadismu závisí na jeho klinické formě, závažnosti poruch v hypotalamo-hypofyzárním a reprodukčním systému, doprovodných patologiích, době nástupu onemocnění a věku diagnózy. Léčba hypogonadismu začíná léčbou základního onemocnění. Léčba dospělých pacientů spočívá v úpravě androgenního deficitu a sexuální dysfunkce. Neplodnost, ke které dochází v důsledku vrozeného a prepubertálního hypogonadismu, je nevyléčitelná, zejména v případě aspermie.

V případech primárního vrozeného a získaného hypogonadismu (se zachovanými zásobami endokrinních buněk ve varlatech) se používá stimulační terapie: u chlapců – nehormonálními léky a u dospělých pacientů – hormonálními látkami (malé dávky gonadotropinů, androgenů) . Při absenci rezervní kapacity varlat je indikována substituční terapie androgeny (testosteronem) nepřetržitě po celý život. U sekundárního hypogonadismu u dětí i dospělých je nutné použít stimulační hormonální terapii gonadotropiny (v případě potřeby je kombinovat s pohlavními hormony). Doporučuje se také obecná posilovací terapie a léčebný tělocvik.

Chirurgická léčba hypogonadismu spočívá v transplantaci varlat, snížení varlat v případě kryptorchismu a faloplastice v případě nedostatečného rozvoje penisu. Pro kosmetické účely se implantuje syntetické varle (při absenci nesestouplé varle v dutině břišní). Operace se provádějí pomocí mikrochirurgických technik s kontrolou imunologického a hormonálního stavu pacienta a transplantovaného orgánu. V procesu systematické léčby hypogonadismu se snižuje nedostatek androgenů: obnovuje se vývoj sekundárních pohlavních znaků, částečně se obnovuje potence, snižuje se závažnost doprovodných projevů (osteoporóza, opožděný „kostní věk“ atd.).