Hormonální terapie rakoviny prostaty: antiandrogenní léky, účinnost terapie v závislosti na stadiu rakoviny

Karcinom prostaty (PCa) je jedním z nejčastějších onkologických onemocnění u mužů. V Rusku je na 4. místě po rakovině plic, žaludku a kůže. Typicky je onemocnění diagnostikováno ve věku 70-74 let, ale v poslední době byla rakovina prostaty často nalezena u mužů ve věku 50 let (2, 6).

• KLÍČOVÁ SLOVA: rakovina, prostata, nádor, kastrace, hypofýza, hypotalamus, diphereline

Karcinom prostaty (PCa) je jedním z nejčastějších onkologických onemocnění u mužů. V Rusku je na 4. místě po rakovině plic, žaludku a kůže. Typicky je onemocnění diagnostikováno ve věku 70-74 let, ale v poslední době byla rakovina prostaty často nalezena u mužů ve věku 50 let (2, 6).

Radikální léčba karcinomu prostaty včetně radikální prostatektomie, zevní radiační terapie a brachyterapie je možná pouze u lokalizované formy onemocnění, ale vyskytuje se pouze u 33,7 % pacientů, v ostatních případech je nádor lokálně pokročilý nebo generalizovaný (; 2).

Hlavní a nejúčinnější metodou léčby generalizovaného karcinomu prostaty je hormonální terapie. U většiny pacientů umožňuje dosáhnout stabilizace a remise onemocnění. U lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty se hormonální terapie používá buď jako samostatná léčebná metoda, nebo v kombinaci s radioterapií. Léčebné režimy a schémata závisí na prevalenci nádorového procesu (1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 17).

V současné době se mezi metodami hormonální terapie rakoviny prostaty rozlišují (4, 5, 8, 10, 11, 18):

• estrogenová terapie,
• lékařská kastrace (agonisté LHRH),
• antiandrogenní monoterapie,
• maximální (kombinovaná) androgenní blokáda (MAB).

K významným změnám v hormonální léčbě karcinomu prostaty došlo v posledních desetiletích, kdy byly do klinické praxe zavedeny nové farmakologické léky – syntetická analoga hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Základem pro jejich vývoj byl objev A. Schally et al., uskutečněný v roce 1971 a oceněný v roce 1975 Nobelovou cenou za medicínu. Autoři izolovali a analyzovali strukturu GnRH, hypotalamického hormonu, který řídí sekreci LH a FSH z předního laloku hypofýzy.

Nástup syntetického GnRH umožnil podrobné studie jeho interakce s androgeny, estrogeny a progestiny na úrovni hypofýzy a objasnění mechanismů zpětné vazby, které řídí sekreci GnRH hypotalamem. Po rozsáhlém biologickém výzkumu GnRH byly vyvinuty a syntetizovány peptidy s biologickou aktivitou in vivo které byly 100-200krát vyšší než přirozený GnRH (13, 14, 15).

Antagonisté GnRH byli vyvinuti k léčbě ženské neplodnosti a bylo zjištěno, že mají paradoxní kastrační účinek. V 1970. letech XNUMX. století skupina F. Labrieho náhodně zjistila, že jejich podávání po několik dní způsobilo pokles hladiny testosteronu a zmenšení velikosti prostaty, semenných váčků a varlat u dospělých samců potkanů. Další studie ukázaly, že lék zpočátku intenzivně stimuluje hypofýzu, ale následně (při konstantní koncentraci léku v krvi) ji tlumí, protože je odolný vůči degradaci enzymy hypofýzy a blokuje její gonadotropní receptory. To vše vede ke snížení hladiny gonadotropinů v krvi a tím i pohlavních hormonů na kastrační úroveň.

Klinické studie v 1980. letech minulého století ukázaly, že účinnost léčby karcinomu prostaty analogy GnRH je srovnatelná s orchidektomií a estrogenovou terapií, přičemž vedlejší účinky jsou výrazně menší. Zejména není potřeba chirurgické kastrace, což je pro většinu mužů psychicky náročný zákrok, a není třeba předepisovat vysoké dávky estrogenů způsobujících těžké kardiovaskulární poruchy.

Vznik syntetických analogů přirozeného GnRH a objev antigonadálního účinku agonistů GnRH přispěly k dosažení polékové kastrace u pacientů s androgen- nebo estrogen-dependentními maligními nádory. V současnosti se jedná o nejčastější formu hormonální terapie lokálně pokročilého a metastatického karcinomu prostaty, kterou využívá téměř 90 % pacientů užívajících hormonální léčbu (13, 14, 15).

Nástup prodloužených forem léku měl pozitivní dopad na kvalitu života pacientů a výrazně snížil jejich závislost na zdravotnickém personálu.

V současné době má použití analogů GnRH u pokročilého karcinomu prostaty 2 hlavní směry:

• kontinuální nebo přerušované podávání léčiva pro terapeutické účely v monoterapii nebo v kombinaci s antiandrogeny;
• posouzení citlivosti nádorového hormonu při použití léku v počátečních fázích léčby. Pozitivní dynamika onemocnění ve formě snížení dysurických jevů, objemu prostaty, snížení hladiny prostatického specifického antigenu (PSA), snížení syndromu bolesti v kostech po 3 měsících léčby analogy GnRH potvrzuje citlivost nádor na hormonální léčbu (2, 3).

Je třeba vzít v úvahu, že v prvních 10-14 dnech léčby syntetickými analogy GnRH se zvyšuje sekrece luteinizačního hormonu, což vede ke zvýšení sekrece testosteronu. K prevenci syndromu vzplanutí se doporučují antiandrogenní léky po dobu 2 týdnů.

Jedním z nejúčinnějších a v současnosti studovaných analogů GnRH používaných k léčbě rakoviny prostaty je lék od Ipsen Pharma, Diphereline® (mezinárodní nechráněný název – triptorelin).

Diphereline® působí na gonády a snižuje citlivost periferních receptorů na účinky GRF. Po krátkém počátečním období stimulace gonadotropní funkce hypofýzy (krátkodobé zvýšení koncentrace gonadotropinů) lék potlačuje sekreci LH, FSH a tím i funkci varlat. To vede ke snížení sekrece testosteronu. Jeho koncentrace dosahuje úrovně pozorované po chirurgické kastraci. Maximální účinek se rozvíjí ve 3. týdnu užívání.

Kontraindikacemi použití léku jsou: přecitlivělost (včetně jiných analogů GRF), hormonálně nezávislý karcinom prostaty, stav po předchozí chirurgické kastraci.

Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné nebo střední závažnosti a zcela vymizí po dokončení léčebné kúry.

Depotní forma Diphereline se podává intramuskulárně nebo subkutánně v jedné dávce 3,75 mg. Frekvence podávání: jednou za 1 dní.

Během léčby Dipherelinem by měly být pravidelně monitorovány plazmatické koncentrace pohlavních steroidních hormonů. U mužů je na začátku léčby možné zvýšení koncentrace testosteronu v plazmě, proto se během 1. týdne léčby doporučuje pečlivé sledování stavu pacienta, pokud je to nutné, symptomatická léčba;

Na počátku 2000. století provedlo několik předních onkourologických center v Moskvě společné studie (3) porovnávající účinnost a snášenlivost lékařské a chirurgické kastrace (bilaterální orchidektomie za použití standardní techniky). K lékařské kastraci byla použita depotní forma Diphereline® 3,75 mg, která byla podávána intramuskulárně 1x měsíčně po dobu 3 měsíců. Do studie bylo zařazeno 58 pacientů s nově diagnostikovaným pokročilým karcinomem prostaty. Diagnóza karcinomu prostaty byla ověřena transrektální biopsií. Žádný z pacientů nedostal před zařazením do studie žádnou specifickou léčbu. Průměrný věk pacientů byl 71,4 let. Studie ukázala, že celková pohoda a kvalita života pacientů po lékařské kastraci byly mnohem vyšší a Diphereline® 3,75 mg je účinnou antiandrogenní terapií pokročilého karcinomu prostaty. Částečná remise a stabilizace procesu byla pozorována u 92,4 % pacientů. Získaná data jsou srovnatelná s výsledky chirurgické kastrace: částečná remise a stabilizace procesu byla pozorována u 92,6 % pacientů. Nežádoucí účinky léčby přípravkem Diphereline® 3,75 mg nebyly život ohrožující, měly minimální dopad na kvalitu života pacientů a byly přechodné. Na základě výsledků studie byl Diphereline® 3,75 mg doporučen k léčbě lokálně pokročilého a generalizovaného karcinomu prostaty (3).

O vysoké účinnosti a dobré snášenlivosti Diphereline svědčí i nejnovější publikace z roku 2006 od H. Akaza et al. (7). Autoři prezentovali výsledky dlouhodobé studie účinnosti primární hormonální terapie (adjuvantní monoterapie GnRH po prostatektomii a monoterapie GnRH nebo MAB) u lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Analýza přežití pacientů ukázala, že primární hormonální terapie u mužů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty pomáhá zpomalit progresi onemocnění. Očekávaná délka života v této kategorii pacientů po primární hormonální léčbě nebo prostatektomii byla srovnatelná s populací.

Ve všech provedených studiích potvrdil Diphereline® 3,75 mg (triptorelin) svou účinnost a bezpečnost u pacientů s pozdními stádii rakoviny prostaty. Kvalita kastrace léčiva dosažená pomocí Diphereline ve formě prodlouženého uvolňování způsobuje výrazné zmírnění klinických příznaků, působí stabilizačně na metastázy a zlepšuje celkový stav pacientů.

V současné době je Diphereline® 3,75 mg zařazen do standardů léčby rakoviny prostaty a do seznamu sociálního programu ONLS. Prodloužená léková forma umožňuje podávání léku jednou měsíčně a poskytuje nepopiratelnou výhodu oproti jiným lékům, které by se měly užívat denně.

Přes více než 20 let zkušeností s používáním Diphereline provádí vývojářská společnost další výzkum zaměřený na optimalizaci procesu léčby rakoviny prostaty. V květnu 2009 byla v Rusku představena forma Diphereline® 3 mg s prodlouženým uvolňováním s 11,25měsíční periodou pomalého uvolňování, což je nepochybně krok kupředu z hlediska zvyšování spokojenosti s léčbou. Evropské klinické studie farmakodynamické účinnosti přípravku Diphereline 11,25 mg potvrdily pokles sekrece testosteronu na úroveň pod kastračním prahem. Lék prošel státní registrací a používá se v klinické praxi.

• KLÍČOVÁ SLOVA: rakovina, prostata, nádor, kastrace, hypofýza, hypotalamus, diphereline