Hlavní příčiny a způsoby léčby insuficience luteální fáze. Příznaky a diagnostika insuficience luteální fáze

O nedostatku luteální fáze (LPD) jako o příčině neplodnosti toho bylo napsáno a řečeno mnoho. Laboratorní diagnostika je jednou z hlavních metod pro identifikaci těchto poruch reprodukce. Když měříme hladiny progesteronu, očekáváme nízké hladiny. Získané výsledky však vyvolávají řadu otázek: do jaké míry odpovídá jednorázové hodnocení hladiny progesteronu ve druhé fázi cyklu realitě hormonálního pozadí ženy; poskytuje takové posouzení důvod pro stanovení diagnózy; v jaký den je nejoptimálnější určit hladinu tohoto hormonu; Jaké další testy mohou pomoci ke stanovení diagnózy?

V nařízení Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny ze dne 03.11.2008 č. 624 „Normální porod“ týkající se tohoto klinického problému existují následující doporučení pro diagnostiku insuficience luteální fáze menstruačního cyklu:

• stanovení poměru hladin progesteronu ve fázích 1 a 2 menstruačního cyklu (méně než 10krát);
• stanovení reologických vlastností cervikálního hlenu (neadekvátně vysoký cervikální index podle Mariciho ​​stupnice);
• stanovení dynamiky syndromu „zornice“ (uzavření cervikálního kanálu po 21. dni cyklu);
• typ hypoluteálního stěru podle údajů hormonální kolpocytologie – vysoký karyopyknotický index se udržuje při poklesu eozinofilního indexu);
• stanovení rozdílu bazální teploty (rozdíl mezi nejnižší hodnotou v 1. fázi a nejvyšší ve 2. fázi by měl být více než 0,4 °C);
• dvojité histologické vyšetření biopsií endometria pipelle 22.-24. den cyklu (třídenní zpoždění endometria od fáze cyklu).

Praktický lékař tak má pro stanovení diagnózy k dispozici několik laboratorních testů: stanovení hladiny progesteronu v krvi, kolpocytologické a histologické vyšetření bioptického materiálu. V roce 2015 Praktický výbor Americké společnosti pro reprodukční medicínu zveřejnil své stanovisko ke klinickému významu, diagnostickým principům a léčbě LPI, „Clinical Significance of Luteal Phase Deficiency: A Committee Opinion“ [1]. Tento dokument nahradil předchozí, který platil od roku 2012 [2]. Jaký je postoj specialistů této společnosti k diagnostice a léčbě NLF?

Dosud byla NLF popsána jak u zdravých žen s normálním menstruačním cyklem, tak u žen s různými poruchami. A přestože o klíčové roli progesteronu v procesech implantace a embryonálního vývoje není pochyb, odborníci z Americké společnosti pro reprodukční medicínu poznamenávají, že v současné době neexistuje žádná důkazní základna pro NLF jako jednu z příčin potratů a neplodnosti. .

Fyziologický vývoj a progrese těhotenství vyžaduje dostatečnou produkci progesteronu žlutým tělíčkem po ovulaci a během prvního trimestru, dokud placenta sama nezačne normálně fungovat. Vzhledem k významu produkce ovariálního progesteronu v procesech implantace a vývoje těhotenství lze očekávat, že nedostatečná produkce progesteronu hraje klíčovou roli v příčinách potratů a neplodnosti. Jak však studie ukázaly, včasná adekvátní produkce lidského choriového gonadotropinu (hCG) je pro implantaci neméně důležitá.

Termín „NLP“ byl zaveden pro popis stavů, kdy hladina endogenního progesteronu neposkytuje funkční sekreční aktivitu endometria, což vede k narušení procesů implantace a vývoje embrya. První popis byl proveden v roce 1949, ale dodnes se vedou spory o klinickém významu NLF, což je částečně způsobeno obtížemi při diagnostikování tohoto stavu, totiž nedostatkem spolehlivého diagnostického markeru. V současné době je NLF považován za stav spojený s neplodností, ukončením těhotenství v I. trimestru, krátkými cykly, premenstruačními změnami, nechutenstvím, hladověním, fyzickou aktivitou, stresem, obezitou, syndromem polycystických ovarií, endometriózou, věkem, nedostatečnou léčbou vrozené dysfunkce kůry nadledvin, ledvin 21-hydroxylázou, patologie štítné žlázy a hyperprolaktinemie, stimulace vaječníků, indukce ovulace s nebo bez agonistů uvolňujících gonadotropin a použití technologií asistované reprodukce.

NLF se může objevit v poporodním období, při výrazném úbytku hmotnosti, nadměrné fyzické aktivitě a v náhodných menstruačních cyklech u zdravých žen. I když je tento stav často spojen s neplodností, přetrvávající NLF vedoucí k neplodnosti nebyla prokázána. Navíc, jak je uvedeno v dokumentu, pro klinickou manifestaci NLF je nutné přetrvávání uvedených poruch v hormonálním pozadí ve většině menstruačních cyklů.

Klinické stavy, které mohou narušit funkci vaječníků v luteální fázi

Doba trvání krátké luteální fáze byla zpočátku definována jako interval do 8 dnů od vrcholu luteinizačního hormonu (LH). Tato fáze je spojena s nízkou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH), poruchami uvolňování FSH a LH nebo jejich poměrem. Právě tyto poruchy ve folikulární fázi vedou k poklesu hladiny estrogenu a progesteronu v luteální fázi. Nicméně vzhledem k tomu, že krátká luteální fáze může nastat u mladých, zdravých dívek s pravidelnými menstruačními cykly, zůstávají klinické důsledky krátké luteální fáze nejasné, poznamenává papír.

Poruchy sekrece hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), FSH a pulzační charakter nárůstu LH u hypotalamické amenorey mohou vést ke snížení produkce estrogenů a progesteronu v luteální fázi. Snížená pulzační sekrece LH, která má za následek zhoršenou produkci progesteronu, může také způsobit problémy v cyklech indukce ovulace u žen s hypotalamickou amenoreou.

Poruchy sekrece hormonů štítné žlázy a prolaktinu vedou ke snížení produkce GnRH a mohou způsobit nežádoucí změny v ose hypotalamus-hypofýza-ovariální: zvýšená produkce hormonu uvolňujícího hormon štítnou žlázu při hypotyreóze může vést k rozvoji hyperprolaktinemie, stimulující syntézu a sekreci prolaktinu laktotrofy. Naopak hyperprolaktinémie může inhibovat sekreci GnRH přímo působením na prolaktinové receptory nebo nepřímo zvýšením hladin hypotalamického dopaminu a opioidních peptidů.

Další stavy spojené s abnormálními hladinami progesteronu v luteální fázi zahrnují transplantaci ledvin, zvýšené hladiny β-endorfinu a laktaci. Stavy, které mění normální sekreci gonadotropinu, mají za následek zhoršený vývoj folikulů a v důsledku toho dysfunkci žlutého tělíska a výsledné změny v luteální fázi sekrece pohlavních steroidů (jak úrovně, tak trvání) mohou narušit normální vývoj endometria. Korekce těchto změn pravděpodobně umožní obnovení normální sekrece estrogenů a progesteronu v luteální fázi.

Obezita je spojena se sníženou plodností a zvýšeným počtem potratů, zejména u morbidní obezity. Při stanovení sekrece LH a hladin progesteronových metabolitů v moči obézních žen se projevila změna charakteru sekrece LH (snížení amplitudy uvolňování hormonu) a snížení sekrece v luteální fázi 1. z hlavních metabolitů progesteronu – pregnandiol glukuronidu – jsou zaznamenány. Dosud však zůstává klinický význam těchto hormonálních změn při snižování plodnosti nejasný.

Stáří vaječníků (ovariální rezerva) je také spojeno s hormonálními poruchami v luteální fázi: studie prokázaly, že s rostoucím věkem dochází k poklesu sekrece progesteronu a estradiolu. Dokument zároveň poznamenává, že význam tohoto faktoru pro snížení míry těhotenství a zvýšení frekvence jeho ukončení zůstává nejasný.

Použití metod in vitro fertilizace může vést k poruchám luteální fáze. V cyklech používajících agonisty nebo antagonisty GnRH je v luteální fázi pozorován nedostatek produkce hormonů. Při použití agonistů GnRH je to způsobeno prodlouženou supresí sekrece LH (supresi lze pozorovat až tři týdny po ukončení užívání). Významné snížení četnosti těhotenství bylo také pozorováno při použití antagonistů GnRH. Přestože po ukončení podávání antagonisty dochází k rychlé obnově hladin sekrece LH, lze pozorovat negativní vliv na luteální fázi. Jednou z hypotéz tohoto vlivu je předpoklad potlačení tvorby LH pod vlivem vysokých hladin gonadotropinů během stimulační fáze. V důsledku toho dochází k nedostatečné stimulaci žlutého tělíska LH a k narušení syntézy progesteronu s předčasnou luteolýzou.

Jaká diagnostická kritéria se používají k diagnostice NLF?

Diagnostické testy navržené pro diagnostiku NLF jsou založeny na následujících fyziologických vlastnostech:

• trvání normální luteální fáze je 12-14 dní;
• maximální hladina progesteronu v nepřítomnosti oplodnění vajíčka je pozorována 6-8 den po ovulaci;
• sekrece progesteronu probíhá v pulzujícím režimu;
• změny v endometriu jsou výsledkem účinků estrogenů ve folikulární fázi a estrogenu a progesteronu v luteální fázi;
• v případech oplodnění dochází k sekreci progesteronu v corpus luteum a závisí na úrovni produkce hCG;
• Nízké hladiny hCG mají za následek nedostatečnou stimulaci sekrece progesteronu žlutým tělíčkem.

V současné době existuje velké množství diagnostických metod pro NLF, z nichž většina jsou laboratorní metody:

• stanovení bazální teploty;
• stanovení hladin LH v moči;
• stanovení hladiny progesteronu v krvi;
• provedení endometriální biopsie s patohistologickým vyšetřením.

Odborníci z Americké společnosti pro reprodukční medicínu dnes navrhují zvážit stanovení bazální teploty jako zastaralé kritérium s přihlédnutím ke všem obtížím přesnosti hodnocení a pohodlí pro pacienta.

Měřením hladiny LH v moči se stanoví vrchol jeho sekrece s následným stanovením délky luteální fáze: 11-13 dní – normální menstruační cyklus; 8 dní nebo méně – krátké. Dokument však poznamenává, že krátkou luteální fázi lze pozorovat i u zdravých žen.

Hladiny progesteronu v krvi

Jednou z nejběžnějších metod používaných k diagnostice NLF je stanovení progesteronu v krvi. Je však nutné počítat s tím, že sekrece progesteronu probíhá v pulzním režimu odrážejícím sekreci LH a během 90 minut lze pozorovat 8násobnou změnu jeho hladiny. Navíc hladina syntézy progesteronu může v různých menstruačních cyklech výrazně kolísat. To určuje všechny obtíže při interpretaci jediného stanovení hladiny progesteronu v krvi pro diagnostiku NLF.

Dalším důležitým faktorem je určení dne studie tohoto hormonu: při absenci těhotenství je jeho vrchol zaznamenán 6-8 den po ovulaci. Právě kvůli tomu je nutné přesně určit den ovulace. Lze také doporučit hodnocení hladin LH v moči, avšak výzkumná data naznačují možné falešně pozitivní výsledky tohoto ovulačního testu, které je třeba vzít v úvahu při jeho interpretaci.

Pokud jde o diagnostiku LFP, dokument poznamenává, že dosud neexistuje žádná standardizace hladin progesteronu, která by umožnila určit plodnost ženy (minimální požadovaná hladina nebyla stanovena), takže měření náhodné hladiny progesteronu nelze použít k diagnostice adekvátnosti. luteální fáze. Navíc v procesu sekrece progesteronu při ovulaci hraje důležitou roli adekvátní produkce hCG zajišťující úroveň syntézy progesteronu žlutým tělískem nezbytnou pro normální vývoj těhotenství. Dokument uvádí, že nízké hladiny progesteronu v době stanovení březosti nelze použít jako indikaci k podávání exogenního progesteronu, vzhledem ke všem výše uvedeným rysům laboratorního vyšetření tohoto hormonu.

Biopsie endometria

Detekce poruch zrání endometria je v současnosti tradičně považována za jeden ze zlatých standardů diagnostiky NLF. Narušení normální syntézy hormonů v luteální fázi by teoreticky mělo vést k narušení implantačních procesů a časnému vývoji těhotenství. Při vyšetření endometriálního materiálu je třeba se zaměřit na mikroskopické známky endometriálních změn charakteristické pro luteální fázi. Prospektivní randomizované klinické studie však ukázaly, že tato metoda má omezení při určování deficitu luteální fáze. Ve dvou randomizovaných studiích endometria u zdravých žen s pravidelnými menstruačními cykly a normální plodností byly endometriální abnormality zaznamenány ve 25 % případů s vysokou variabilitou těchto změn [3, 4]. Řada dalších studií také prokázala limitace této metody v diagnostice NLF [5]. Byly navrženy další biochemické, morfologické a molekulární markery funkce endometria, ale dosud neexistují spolehlivé markery receptivity endometria, které by umožnily diferenciální diagnostiku mezi ženami s normální plodností a ženami s deficitem luteální fáze.

Co dělat, když není možné diagnostikovat NLF, jaká léčba je výhodnější?

V první řadě je nutné vyloučit možné příčiny NLF – diagnostikovat přítomnost poruch centrální regulační vazby (hypotalamo-hypofyzární vazba), onemocnění štítné žlázy, hyperprolaktinemie. Po vyloučení těchto endokrinních příčin lze uvažovat o empirické léčbě, která pomůže zlepšit proces implantace, zvýší vnímavost endometria a podpoří vývoj těhotenství v časných stádiích. Tyto diagnostické úlohy lze řešit předepsáním progesteronu, progesteronu spolu s estrogeny, zavedením hCG v luteální fázi, navozením ovulace se stimulací klomifenem nebo gonadotropiny.

Závěry

Poruchy luteální fáze lze pozorovat u řady onemocnění (hyperprolaktinémie, patologie štítné žlázy) a působí jako příčina potratu a neplodnosti. V současné době je pro tento stav relevantní řada diagnostických metod: stanovení bazální teploty, trvání luteální fáze (stanovení vrcholové hladiny LH s následným posouzením délky trvání této fáze), hladina progesteronu v krvi popř. patohistologické vyšetření materiálu endometriální biopsie. Každá z metod má své možnosti a omezení v diagnostice NLF, které je nutné vzít v úvahu při interpretaci získaných výsledků. Především se to týká jednoho z nejčastějších diagnostických markerů – stanovení hladiny progesteronu v krvi. Při odkazování na tuto studii a následné interpretaci je důležité pamatovat na vysokou variabilitu stanovené hladiny progesteronu (8násobné kolísání hladiny během 90 minut), chybějící globální standardizaci ohledně minimální hladiny nutné k zajištění plodnosti a také jako možnost kolísání hladiny tohoto hormonu v různých cyklech a striktní stanovení dne studie (6-8. den po ovulaci).

Lékařská laboratoř „Sinevo“ nabízí následující testy:

• „1010 progesteron“, 1 den;
• “1108 Balíček č. 32 “Reprodukční hormonální zdraví ženy” (8 ukazatelů: LH, FSH, prolaktin, progesteron, estradiol, index volného testosteronu).”

Literatura

1. Praktický výbor Americké společnosti pro reprodukční medicínu. Současná klinická irelevance deficitu luteální fáze: stanovisko výboru. Fertil Steril, 103 (2015): 27.–32.
2. Praktický výbor Americké společnosti pro reprodukční medicínu. Současná klinická irelevance deficitu luteální fáze: stanovisko výboru. Fertil Steril, 98 (2012): 1112-7.
3. Murray MJ, Meyer R., Zaino RJ a kol. Kritická analýza přesnosti, reprodukovatelnosti a klinické užitečnosti histologického datování endometria u fertilních žen. Fertil Steril, 81 (2004): 1333-43.
4. Myers ER, Silva S., Barnhart K., Groben A. et al. Národní kooperativní síť reprodukční medicíny NICHD. Interobserver a intraobserver variabilita v histologickém datování endometria u fertilních a neplodných žen. Fertil Steril, 82 (2004): 1278-82.
5. Coutifaris C., Myers ER, Guzick DS a kol. Národní kooperativní síť reprodukční medicíny NICHD. Histologické datování tkáně časované endometriální biopsie nesouvisí s plodností Fertil Steril, 82 (2004): 1264-72.