Docetaxel: cena v Moskvě, návod k použití, analogy, recenze pacientů, jak je tolerován

Chemoterapie u karcinomu prsu je nejrozsáhlejší, neexistuje žádný jiný maligní nádor, kde by byla použita taková řada protinádorových léků. Výběr je působivý: můžete léčit pomocí hormonů, cytostatik a dokonce i cílených léků nebo vše dohromady. Mnoho léků a dobře organizovaný systém protinádorové terapie v závislosti na individuálních charakteristikách rakoviny, prevalenci a dokonce i lokalizaci metastáz. Pro každou možnost a každou fázi doporučení popisují „co, kdy a kolik“, ale výběr konkrétního léčebného režimu není snadný úkol.

1. paklitaxel,
2. docetaxel,
3. A paklitaxel s albuminem – Abraxane.

Prvním taxanem je paklitaxel

V roce 1958 zahájil americký National Cancer Institute aktivní program na vyhledávání protirakovinných léků. Neuvěřitelné množství občanů ze všech zemědělských a lesnických profesí ze všech oblastí zeměkoule poslalo rostliny do speciální laboratoře, kde se testoval jejich účinek na experimentální nádorové buňky. V osmém ročníku programu obdržel ústav balíček obsahující kůru tichomořského tisu, nenápadného keře, který roste v severoamerických lesích. Protože bylo ročně přijímáno až 30 tisíc vzorků rostlin, trvalo několik let, než byla kůra tisu studována a teprve v roce 1971 byla z kůry izolována účinná protinádorová látka. paclitaxel.

Omezený zdroj dřeva s téměř 7,5 tunami kůry potřebnými k výrobě jednoho kilogramu paclitaxelu nevzbudil mezi vědci příliš horlivosti a výzkum pokračoval pomalu. O dalších 8 let později byl zjištěn mechanismus účinku, ale klinické studie nového léku, které začaly v roce 1981, odhalily neobvykle vysokou a děsivou toxicitu paclitaxelu, kupodivu program nebyl uzavřen, ale studie nebyla urychlena buď. O dalších 8 let později bylo zaznamenáno klinické selhání: z 15 center provádějících klinické studie pouze 2 zjistila významný účinek.

Cancer Institute dal lék paclitaxel, který neslibuje průlom, do prodeje, aby ho byznys mohl vypilovat. Z dvaceti firem, které se rozhodly výběrového řízení zúčastnit, zůstaly po prostudování reportovací dokumentace pouze čtyři Firma, která vyhrála výběrové řízení, se nevzdala a nejprve vybrala rozpouštědlo pro paclitaxel – směs ricinového oleje (kremaforu) s. alkohol. Rozpouštědlo způsobilo velmi silnou alergickou reakci, ale paclitaxel nesouhlasil s existencí v ničem jiném. Vyvinuli celý program přípravy pacienta na podání léku, potlačení případných alergií výraznými dávkami hormonů tak, aby se lék nerozpouštěl v běžných injekčních stříkačkách a kapátkách, což se snadno podařilo, a přišli se speciálními systémy pro jeho správa.

Boj taxanských titánů

V klinických studiích se paklitaxel ukázal jako výhodná a v roce 1992 byl schválen pro použití u rakoviny vaječníků a o dva roky později u rakoviny prsu. Výrobní společnost našla nový zdroj surovin, aby vzácný keř nezničil. Mezitím jedna francouzská společnost již studovala svůj originální lék, rovněž získaný z jehličí evropského tisu. Účinná látka – docetaxel měl stejný mechanismus účinku, ale způsobil trvalejší poškození rakovinných buněk a akumuloval se v buňce ve vyšších koncentracích.

Podobné, ale ne totožné léky paklitaxel a docetaxel spolu bojují. Docetaxel byl také velkou molekulou, která byla náročná na rozpouštědlo, kterým byl alkohol a polysorbát, který se pod zkratkou PAV – povrchově aktivní látky – přidává do kosmetiky a parfémů. Docetaxel také vyžadoval, aby pacient užíval hormony po hrstičkách, aby se po podání vyhnul smrtelné alergii. Ale administrace byla jednodušší – jen hodina místo 4 hodin paclitaxelu.

Hlavní bitva se odehrávala na klinikách, kde docetaxel, ačkoli způsoboval větší toxicitu, prokázal také o něco větší účinek u rakoviny prsu. Pacientky byly nuceny případné alergie potlačovat hormonálními zábaly, ale lékařům se líbila rychlost podávání docetaxelu, takže u rakoviny prsu ještě předčil paklitaxel a obsadil první místo ve všech typech chemoterapie rakoviny prsu.

Nanojednoduchost vstupuje do arény

Ztráta paclitaxelu pronásledovala výzkumníky.

• Nejprve bylo nutné zbavit se ricinového rozpouštědla, které nejen zhoršovalo vedlejší účinky, ale také narušovalo zavádění účinné látky do buněk – paclitaxel koloval v krvi v ramenech kremaforu, který jej obaloval ze všech stran .
• Za druhé bylo nutné zmenšit velikost molekuly, protože malá snáze pronikne do buňky.
• Za třetí, molekula paclitaxelu potřebovala speciální vehikulum, které by jí pomohlo proniknout, a to mohl poskytnout pouze lidský protein.

A po dvou desetiletích byl konečně nalezen paclitaxel, který má skutečnou nanomolekulu připojenou k lidskému albuminu. Nový nanopaclitaxel pronikl do nádorové buňky několikanásobně rychleji, byl tam koncentrovanější a bezpečněji fixován, nevyžadoval hormonální přípravu pacienta před podáním a navíc byl podán za pouhou půlhodinu a bez speciálního vybavení. Pokud jde o účinnost nového paklitaxelu ve směsi s lidským albuminem – Abraxane™, pak je pozorováno zmenšení velikosti nádoru u třetiny pacientů, ve 23. týdnu se růst nádoru zastaví s celkovým přežitím 65 týdnů.

Nanodispergovaný paclitaxel Abraxane™ je bez „metly“ docetaxelu – život ohrožující neutropenie 4. stupně. Neutropenie je nepřítomnost dostatečného počtu speciálních bílých krvinek, neutrofilů, k ochraně před infekcemi. Bez neutrofilů se sepse rozvíjí velmi snadno, proto se při chemoterapii karcinomu prsu doporučuje podávat docetaxel se stimulátorem neutrofilů. To dále zhoršuje snášenlivost chemoterapie a výrazně zvyšuje náklady na léčbu. A není třeba jej srovnávat s jeho přímým příbuzným paclitaxelem v kremaforu, jsou to příliš odlišní bratři.

Tyuljandin Sergej Alekseevič
Ctěný vědec Ruské federace, hlavní výzkumný pracovník oddělení protinádorové lékové terapie č. 2 Federálního státního rozpočtového ústavu „N.N. NMIC of Oncology“. N.N. Blokhin z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, člen představenstva RUSSCO, profesor, doktor lékařských věd, Moskva

Kontroverzní diskuse o první linii chemoterapie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu nějak tiše utichly. Je běžnou praxí předepisovat kombinace obsahující antracykliny nebo taxany u pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým karcinomem. Jak se však diagnostika zlepšuje, stále větší počet pacientů s časnými karcinomy dostává předoperační a adjuvantní chemoterapii včetně antracyklinů a taxanů. U této skupiny pacientů je volba chemoterapie první volby netriviálním úkolem. Situaci komplikuje vznik nových protinádorových léků, které vyzývají taxany k převahě. Patří mezi ně lék ixabepilon a nab-paclitaxel. Ixabepilon je semisyntetický analog epothilonu B, který se váže na tubulin a polymeruje jej. Kromě toho je polymerační kapacita ixabepilonu v experimentu mnohonásobně vyšší než u paclitaxelu. Ixabepilon v kombinaci s kapecitabinem prokázal nadřazenost nad kapecitabinem pouze v léčbě pacientek s metastatickým karcinomem prsu dříve léčených antracykliny a taxany [1]. Nab-paclitaxel, na rozdíl od konvenčního paclitaxelu, používá jako rozpouštědlo mikročástice vázané na albumin namísto toxického a alergenního kremaforu. Tato formulace paklitaxelu nevyžaduje premedikaci a podává se po dobu jedné hodiny. Randomizovaná studie ukázala, že nab-paclitaxel v dávce 260 mg/m2 každé 3 týdny byl v léčbě pacientek s metastatickým karcinomem prsu účinnější než paklitaxel v dávce 175 mg/m2 každé 3 týdny [2]. Bylo prokázáno, že týdenní podávání nab-paclitaxelu je účinné u onemocnění rezistentních na taxany.

To vše posloužilo jako základ pro provedení randomizované studie, ve které pacientky s metastatickým karcinomem prsu dostávaly buď paklitaxel 90 mg/m2, nebo nab-paclitaxel 150 mg/m2, nebo ixabepilon 16 mg/m2 jako chemoterapii první linie, všechny léky byly podávané intravenózně týdně 1,8,15., 28., 3. den s opakováním kúry 2008. den [10]. Od zahájení studie v roce 1 dostávali všichni pacienti bevacizumab v dávce 15 mg/kg 12. a XNUMX. den cyklu. Léčba pokračovala až do známek progrese nebo netolerovatelné toxicity. Pacienti, kteří dostávali taxany jako neo- nebo adjuvantní terapii, mohli být zařazeni do studie za předpokladu, že progrese byla zaznamenána XNUMX měsíců nebo déle po poslední dávce taxanů. Kritériem účinnosti byl medián doby do progrese.

Studie zahrnovala 799 pacientů, z nichž 44 % mělo v anamnéze adjuvantní taxanovou chemoterapii. Přítomnost receptorů pro steroidní hormony byla potvrzena u 72 % pacientů, 25 % mělo triple negativní karcinom a 3 % mělo HER-2 amplifikaci. V tabulce 1 jsou uvedeny informace o účinnosti a toxicitě studovaných léků a také výsledky použití nab-paclitaxelu v třítýdenním režimu podle údajů z randomizované studie [2].

Tabulka 1. Účinnost a toxicita studovaných léčiv [2,3].

Týdenní paklitaxel prokázal signifikantně vyšší účinnost než ixabepilon (zařazení do této skupiny bylo po předběžné analýze brzy zastaveno) a trend k lepším výsledkům ve srovnání s nab-paclitaxelem. Navíc byla pozorována významně nižší hematologická toxicita ve srovnání s nab-paclitaxelem a nižší výskyt závažných senzorických neuropatií ve srovnání s ixabepilonem. Tato studie tedy přesvědčivě prokázala, že týdenní paklitaxel je optimální chemoterapií první linie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Ixabepilon byl horší jak v účinnosti, tak v toxicitě a lze jej doporučit pouze v případech progrese po taxanech samotných nebo v kombinaci s kapecitabinem. Zdá se, že dávka zvolená pro týdenní podávání nab-paclitaxelu byla příliš vysoká a netolerovatelná.

Pro srovnání jsou v tabulce uvedeny výsledky léčby nab-paclitaxelem v dávce 260 mg/m2 každé 3 týdny. Právě tato dávka a režim nab-paclitaxelu prokázaly lepší výsledky ve srovnání s třítýdenním podáváním paklitaxelu v dávce 175 mg/m2. U pacientů, kteří dostávali nab-paklitaxel v první linii (to je 97 z 229 pacientů), byla míra objektivní odpovědi 42 % a medián doby do progrese byl 5,5 měsíce. Autoři neuvádějí střední dobu přežití u pacientů užívajících terapii první volby. U všech 229 pacientů, kteří dostávali nab-paclitaxel v první a druhé linii, bylo toto číslo 15 měsíců. Třítýdenní režim má menší neurotoxicitu, ale vykazuje větší hematologickou toxicitu. I když je jasné, že toto nepřímé srovnání XNUMXtýdenního nab-paclitaxelu a týdenního paclitaxelu není zcela správné, neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že týdenní paklitaxel je horší než XNUMXtýdenní nab-paclitaxel. Dalším faktorem ve prospěch volby týdenního paclitaxelu je vysoká cena nab-paclitaxelu.

Ještě důležitější je přechod na týdenní podávání paklitaxelu v adjuvantní chemoterapii u pacientek s karcinomem prsu. Dokládají to výsledky randomizované studie E1199. Tato studie zahrnovala 4594 pacientek s karcinomem prsu stadia II-III, které podstoupily 4 cykly AC následované 4 cykly léčby taxany [4]. Pacienti byli randomizováni k podávání paklitaxelu a docetaxelu, které byly podávány buď týdně nebo jednou za tři týdny. Při střední době sledování 12 let nebyl mezi pacienty užívajícími paklitaxel nebo docetaxel pozorován žádný rozdíl v dlouhodobých výsledcích. Navíc bylo prokázáno, že pouze týdenní podávání paclitaxelu a třítýdenní podávání docetaxelu zvyšuje přežití bez relapsu a celkové přežití pacientů. Týdenní paklitaxel byl jediným režimem, který zlepšil dlouhodobé výsledky u pacientů s triple-negativním fenotypem. Vzhledem k nižší toxicitě a stejné protinádorové účinnosti týdenního podávání paklitaxelu ve srovnání s třítýdenním podáváním docetaxelu je tento režim podávání preferován pro adjuvantní chemoterapii u pacientek s karcinomem prsu.

Tabulka 2. Výsledky různých režimů podávání taxanů během adjuvantní chemoterapie.

V ruské praxi se paklitaxel podává v dávce 175 mg/m2 intravenózně kapáním po dobu 3 hodin s předběžnou premedikací každé 3 týdny. Je zřejmé, že týdenní podávání v dávce 60-80 mg/m2 intravenózně po dobu jedné hodiny má větší protinádorovou aktivitu, je dobře tolerováno a nevyžaduje premedikaci (pokud není při prvním podání pozorována hypersenzitivní reakce). Nízká obliba týdenního podávání je vysvětlována zvýšenou mzdovou náročností personálu, možností provádět toto ošetření pouze v denních stacionářích a nevyhovujícím režimem pro pacienty, kteří bydlí daleko od místa ošetření. Přechod na týdenní podávání paklitaxelu je další možností pro zlepšení výsledků léčby u pacientek s rakovinou prsu.

Klíčová slova: rakovina prsu, paklitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel, ixabepilon.

1. Sparano JA, Vrdoljak E., Rixe O. a kol. Randomizovaná studie fáze III s ixabepilonem plus kapecitabinem a kapecitabinem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu dříve léčených antracykliny a taxany. J.Clin.Oncol. 2010. 28: 3256-3263.
2. Gradishar WJ, Tjulandin S., Davidson N. a kol. Studie fáze III paklitaxelu vázaného na nanočástice na albumin ve srovnání s paclitaxelinem na bázi polyetylovaného ricinového oleje u žen s rakovinou prsu. J.Clin.Oncol. 2005. 23: 7794-7803.
3. Rugo H.S., Barry W.T., Moreno-Aspitia A. et al. Randomizovaná studie fáze III s paklitaxelem jednou týdně ve srovnání s nanočásticemi na albuminem navázaným nab-paklitaxelem jednou týdně nebo ixabepilonem s bevacizumabem jako chemoterapií první linie pro lokálně recidivující nebo metastatický karcinom prsu: CALGB40502/NCCTG N063H (Aliance). J.Clin.Oncol. 2015. 33: 2361-2369.
4. Sparano JA, Zhao F., Martino S. a kol. Dlouhodobé sledování studie E1199 fáze III hodnotící roli taxanu a schématu u operabilního karcinomu prsu. J.Clin.Oncol. 2015. 33: 2353-2360.

Zprávy

• Novinky Společnosti
• Novinky z onkologie
• Onkologové v období COVID-19
• Publikace a projevy v hromadných sdělovacích prostředcích