Clotrimazolové čípky – návod k použití, cena, analogy
gel pro vnější použití 1% hliníková tuba – Na místě chráněném před světlem, při teplotě nepřesahující 18 °C. Chraňte před mrazem řešení pro vnější použití 1% lahvička – Na místě chráněném před světlem, při teplotě do 30 °C (nezmrazovat). krém pro vnější použití 1% tuba – Na suchém a tmavém místě při teplotě do 25 °C. masti pro vnější použití Hliníková tuba 1% – V suchu, při teplotě 5–25 °C. krém pro vnější použití 1% tuba – Při teplotě do 25 °C, v původním obalu (kartonový obal). krém pro vnější použití 1% hliníková trubice – Při teplotě nepřesahující 25 °C. Chraňte před mrazem. krém pro vnější použití 1% hliníková tuba – Na suchém a tmavém místě při teplotě 15–25 °C. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte mimo dosah dětí.
Datum vypršení platnosti
gel pro vnější použití 1% hliníková trubka – 2 roky. krém pro vnější použití 1% hliníková trubka – 3 roky. krém pro vnější použití 1% trubice – 4 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Zdroje informací
Produktová monografie, 2016.
Farmakologická skupina
Charakterizace
Clotrimazol je krystalická, slabě alkalická látka bílé až světle žluté barvy, s bodem tání 145 °C, rozpustná v acetonu, chloroformu a ethanolu a prakticky nerozpustná ve vodě. Tvoří stabilní soli s anorganickými i organickými kyselinami. Není fotosenzitivní, ale je mírně hygroskopický a může hydrolyzovat v kyselém prostředí. Molekulová hmotnost 344,84 Da.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Clotrimazol je antifungální činidlo. Narušuje permeabilitu buněčné membrány hub a způsobuje inhibici biosyntézy ergosterolu, důležité složky buněčných membrán hub. Při úplné nebo částečné inhibici syntézy ergosterolu již buňka není schopna vybudovat intaktní buněčnou membránu, což vede ke smrti houby.
Účinek klotrimazolu na Candida albicans vede k uvolnění intracelulárních sloučenin fosforu z buňky s doprovodnou destrukcí buněčných nukleových kyselin a odtokem draslíku. Po podání klotrimazolu jsou jeho účinky na tělo rychlé a rozsáhlé, což způsobuje inhibici růstu plísní závislou na čase a koncentraci.
Farmakodynamika
Clotrimazol je antimykotikum se širokým spektrem účinku. Celková aktivita klotrimazolu in vitro podobná působení tolnaftátu, griseofulvinu a pyrrolnitrinu proti dermatofytům (druh Trichophyton, Microsporum и epidermofyton) a účinnost polyenů, amfotericinu B a nystatinu proti pučícím formám kvasinkovitých hub (druh Candida и Histoplazma).
In vitro Clotrimazol má fungistatický účinek proti většině izolátů patogenních hub v koncentracích od 0,02 do 10 μg/ml. Má fungicidní účinek proti mnoha izolátům druhů Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton a Candida v koncentracích od 0,1 do 2 μg/ml.
V po sobě jdoucích pasážích C.albicans, C.krusei, C.pseudotropicalis, T.mentagrophytes, T.rubrum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger и A.nidulans Nevyvinula se ani jednostupňová ani vícestupňová sekundární rezistence vůči klotrimazolu. Pouze u několika izolátů bylo identifikováno, že mají primární rezistenci na klotrimazol: jeden izolát C.guilliermondii, šest izolátů C. neoformans, tři izoláty Paracoccidioides brasiliensis a dva izoláty Blakeslea trispora. Potenciál rozvoje sekundární rezistence vůči klotrimazolu byl stanoven u několika mikroorganismů sériovými pasážemi v kapalném médiu, sériovými pasážemi na pevném médiu nebo Warburgovým proliferačním testem. Růst dermatofytů a kvasinek na Szybalského plotnách byl také použit jako metoda pro stanovení vývoje sekundární rezistence. Nebyla pozorována žádná změna citlivosti C. albicans v žádném ze zkoušek sekundárního odporu. Citlivost pro Trichophyton mentagrophytes, T.rubrum, C.krusei, C.pseudotropicalis, C.neoformans, Aspergillus niger nebo A.nidulans se nezměnila po následných pasážích v kapalném a pevném médiu. V po sobě jdoucích pasážích byl zaznamenán možný vývoj odporu Torulopsis glabrata a další typy Torulopsa. Data získaná z kultivace na Shibalski miskách a dalších testů ukázaly, že dermatofyty a kvasinky nevyvíjejí jednostupňovou nebo oligostupňovou sekundární rezistenci.
Bylo prokázáno, že klotrimazol při místní aplikaci je účinný při léčbě experimentálních kožních infekcí u morčat způsobených T.mentagrophytes и T.quinckeanum. Dvojitě zaslepené, mykologicky kontrolované klinické studie prokázaly, že klotrimazol je účinný při léčbě inguinální tinea, tinea cruris, atletické nohy, pityriasis versicolor a kožní kandidózy. Mykologické studie prokázaly jeho účinnost proti Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, Malassezia furfur и Candida albicans. Dermatofyty rezistentní na griseofulvin nevykazují zkříženou rezistenci na klotrimazol. Lze tedy předpokládat, že místo účinku tohoto léku se liší od místa účinku jiných antimykotik. Mezi těmito léky tedy neexistuje zkřížená rezistence.
Antifungální aktivita in vitro. MIC klotrimazolu byla stanovena sériovým ředěním v bujónu nebo agaru a agarovými difúzními testy za použití metody punch-hole. Byly použity konvenční kultivační substráty, inkubační doba a teplota. V koncentracích nižších než 2 μg/ml byl klotrimazol fungicidní proti mnoha izolátům C. albicans, Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp. a při koncentraci nižší než 5 μg/ml – fungistatický účinek proti jiným izolátům těchto druhů. Přidání bovinního séra do kultivačního média v konečné koncentraci 30 % vedlo k mírně vyšší MIC klotrimazolu.
Antifungální aktivita klotrimazolu in vitro byla srovnatelná s pyrrolnitrinem, kterákoli z těchto sloučenin v koncentraci 0,78 μg/ml měla fungicidní účinek proti většině kmenů Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp., kteří prošli testem.
Způsob účinku klotrimazolu byl stanoven ve Warburgově přístroji měřením spotřeby kyslíku reprodukujících se organismů vystavených různým koncentracím látky. Další studie byly provedeny za použití klasické subkulturní techniky s počty mikroorganismů 16, 24 a 48 hodin po expozici klotrimazolu. Tyto studie ukázaly, že primární účinek klotrimazolu v koncentracích do 20 μg/ml je fungistatický a ovlivňuje pouze proliferující organismy. V koncentracích vyšších než 20 μg/ml má klotrimazol na některé organismy fungicidní účinek.
Ukázalo se, že stanovení MIC klotrimazolu pro pučící houby a pro dvoufázové houby v kvasinkové fázi závisí na velikosti inokula a délce inkubační doby. MIC pro některé izoláty Candida albicans и Torulopsis glabrata byly vyšší s rostoucí velikostí inokula, inkubační dobou nebo obojím.
Vliv velikosti inokula se vysvětluje vazbou klotrimazolu na povrch buněk hub. To bylo zjištěno během studia kultur C. albicans pomocí otočných nástavců. Po 24 hodinách se množství klotrimazolu v živném substrátu snížilo z 1 na 0,7 μg/ml v důsledku inokula z 1 na 5×10 buněk/ml.
Větší inokulum, 1×10 buněk/ml, snížilo koncentraci klotrimazolu z 8 na 1 μg/ml. Když byly kultury odstředěny a buněčné pelety byly promyty fyziologickým roztokem, promývací roztoky obsahovaly klotrimazol v koncentracích v rozmezí od 0,3 do 0,2 μg/ml.
Vliv inkubační doby na stanovení hodnot MIC pravděpodobně souvisí s mechanismem účinku klotrimazolu. Počáteční studie ukázaly, že klotrimazol působí jako antimetabolit na metabolismus aminokyselin a proteinů hub, což způsobuje postupnou inhibici jejich růstu.
Nedávné studie však používají C. albicans Jako testovací mikroorganismus bylo prokázáno, že hlavním mechanismem účinku klotrimazolu je narušení permeability buněčné membrány. Účinek klotrimazolu na C. albicans podporuje uvolňování intracelulárních sloučenin fosforu z buňky s doprovodnou destrukcí buněčných nukleových kyselin. Po užití klotrimazolu jeho účinek na C. albicans byl rychlý a rozsáhlý a způsobil inhibici růstu hub závislou na čase a koncentraci.
Farmakokinetika
Metabolické studie provedené po perorálním nebo intravenózním podání ukázaly, že koncentrace klotrimazolu v tkáních a séru jsou u většiny studovaných druhů nízké. Většina klotrimazolu byla vyloučena jako metabolity stolicí a malé množství bylo vyloučeno močí. Studie na lidech prokázaly pomalou eliminaci po perorálním podání klotrimazolu značeného 14C (po dobu 6 dnů). Po intraperitoneálním a subkutánním podání byly v moči pozorovány velmi nízké koncentrace klotrimazolu. Při parenterálním podání je absorpce a distribuce klotrimazolu v orgánech velmi nízká.
Ve studiích na zvířatech působil klotrimazol in vitro и in vivo na dávce závislý stimulační účinek na určité mikrozomální enzymové systémy, který lze ve svém indukčním potenciálu přirovnat k účinku fenobarbitalu. Tento stimulační účinek se však po přerušení užívání rychle zmenšil. U zvířat po adrenalektomii se enzymatický indukční účinek klotrimazolu nezměnil.
Výsledky z 22 dvojitě zaslepených, 1 jednoduše zaslepené a 4 otevřených mykologických studií ukázaly, že klotrimazol 1% roztok a 1% krém jsou účinné při léčbě inguinální tinea, tinea cruris, atletické nohy, versicolor lišejníku a kožní kandidózy. U klotrimazolového 1% krému byla míra mykologického vyléčení 80 % pro tinea cruris/tinea corporis, 67 % pro tinea pedis, 88 % pro tinea versicolor a 92 % pro kožní kandidózu ve srovnání s 4,7, 0; 37,5; 0, respektive 238 % ve srovnání s kontrolní pomocnou látkou (celkem XNUMX pacientů).
Toxikologie
Předklinické údaje získané z rutinních studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky, jako jsou účinky na játra (zvýšené hladiny transamináz a alkalické fosfatázy, hypertrofie jaterních buněk) v předklinických studiích toxicity po opakovaných dávkách, účinky na přežití ve studii fertility u potkanů a druhově specifické nepřímé účinky na růst/přežití plodu v teratologické studii na potkanech byly pozorovány při perorálním podání, ale pouze při expozicích přesahujících maximální expozici u člověka, což ukazuje na malý klinický význam. Vzhledem k omezené absorpci klotrimazolu po lokální aplikaci je potenciál toxicity po náhodném použití klotrimazolového 1% krému ještě omezenější.
U 679 ze 721 pacientů s dermatomykózou léčených několik měsíců byly dobře tolerovány klotrimazol 1% roztok a 1% krém. Ve 12 případech bylo během léčby pozorováno mírné podráždění, které nevyžadovalo přerušení terapie ani jiná terapeutická opatření. V 17 případech byla pozorována špatná snášenlivost, která vedla k přerušení léčby. U 3 z těchto 17 pacientů byl náplasťový kožní test s 1% roztokem klotrimazolu pozitivní.
Tři z 3 pacientů, trpících především alergiemi a ekzémy, měli pozitivní výsledek kožního testu.
U 133 zdravých jedinců byl hodnocen 1% roztok klotrimazolu v kontinuálním expozičním testu trvajícím 14 až 25 dní. Žádný ze subjektů nepocítil podráždění.
Ve 453 případech léčby hodnocených na fotosenzitivitu a fototoxicitu nebyly pozorovány žádné reakce.
20 zdravých pacientů bylo testováno v kontrolované studii na citlivost vůči UV záření. Oblasti kůže ošetřené klotrimazolem byly ozařovány po dobu 30 s v den 1 a po dobu 30 s déle každý další den poté. 1 z 20 pacientů byl ozařován pouze jednou; 1 pacientů – 9krát a 3 pacientů – 10krát. U jednoho pacienta se po prvním vystavení UV záření objevily papuly.
Alergie a podráždění pokožky po lokální aplikaci klotrimazolového 1% krému nebylo možné detekovat ani po rozsáhlém testování. Bylo také zaznamenáno, že nežádoucí účinky byly méně výrazné u dětí než u dospělých. To bylo vysvětleno skutečností, že klotrimazol neovlivňuje jaterní enzymy u dětí, jak je pozorováno u dospělých.
Reprodukční funkce a teratologie. V dávkách do 100 mg/kg (perorálně) byl klotrimazol dobře tolerován březími myšmi, potkany a králíky a neměl embryotoxické nebo teratogenní účinky.
Při perorálním podání březím potkanům v dávce 100 mg/kg od 6. do 15. dne březosti byl počet resorpcí vyšší a hmotnost plodu nižší než u kontrolní skupiny, ale počet malformací plodu se významně nelišila od kontrolní skupiny.
Krysy léčené klotrimazolem po dobu 10 týdnů v dávkách do 50 mg/kg/den se nelišily od kontrolní skupiny z hlediska trvání estru, fertility, délky březosti, počtu implantací a resorpcí. Dávka 50 mg/kg/den narušila vývoj potomstva a samice, které dostávaly tuto dávku, vychovaly méně potomků.
Indikace pro použití
Tinea pedis, inguinální tinea a tinea corporis způsobené Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum; kandidóza způsobená Candida albicans; pityriasis versicolor (tinea versicolor) způsobená Malassezia furfur.
K zevní léčbě plísňových kožních onemocnění způsobených dermatofyty, kvasinkovitými houbami, plísněmi a také patogeny citlivými na klotrimazol:
- mykóza nohou, rukou, trupu, kožních záhybů;
- kandidální vulvitida, kandidální balanitida;
- versicolor lišejník, erythrasma;
- plísňové infekce vnějšího ucha.
Farmakokinetika
Sání a distribuce
Farmakokinetické studie ukázaly, že klotrimazol se prakticky neabsorbuje do systémového oběhu, když je lék aplikován na intaktní nebo zanícené oblasti kůže. Koncentrace klotrimazolu v séru byly pod limitem detekce (0.001 μg/ml), což potvrzuje, že klotrimazol při místní aplikaci nemá klinicky významné systémové účinky nebo vedlejší účinky.
Metabolismus a vylučování
Klotrimazol se v játrech štěpí na neaktivní látky, které se z těla vylučují ledvinami a střevy.
Farmakologický účinek léku Clotrimazol
Clotrimazol inhibuje růst a dělení mikroorganismů a v závislosti na koncentraci může mít fungistatický (inhibující a zastavující růst buněk hub) nebo fungicidní (vedoucí ke smrti hub) účinek. Clotrimazol inhibuje syntézu ergosterolu a váže se na fosfolipidy buněčné membrány houby, což vede ke změně permeability buněčných membrán.
Ve vyšších koncentracích klotrimazol způsobuje poškození buněčných membrán mechanismy nezávislými na syntéze sterolů.
Clotrimazol také narušuje životně důležité procesy v buňce houby, potlačuje tvorbu složek nezbytných pro stavbu životně důležitých buněčných struktur (bílkoviny, tuky, DNA, polysacharidy), poškozuje nukleové kyseliny a zvyšuje vylučování draslíku.
V konečném důsledku účinek klotrimazolu na buňky hub vede k jejich smrti.
Klotrimazol se vyznačuje širokým spektrem antifungální a antibakteriální aktivita: dermatofyty (Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum), kvasinky (Candida spp., Cryptococcus neoformans), dimorfní houby (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioszoomrich Brasiliensis).
On také aktivní proti některé grampozitivní bakterie.
Při studiu účinnosti klotrimazolu v laboratorních podmínkách mimo lidský organismus (in vitro) byla odhalena široká škála jeho fungistatické a fungicidní aktivity. Působí na mycelium dermatofytů (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) podobně jako griseofulvin a jeho účinek na pučící houby (Candida) je podobný účinku polyenů (amfotericin B a nystatin).
Při koncentracích nižších než 1 mcg/ml klotrimazol inhibuje vývoj většiny kmenů patogenních hub patřících k Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis.
V koncentraci 3 μg/ml klotrimazol inhibuje vývoj většiny ostatních bakterií: Pityrosporum orbiculare, Aspergillus fumigatus, rodu Candida, vč. Candida albicans, některé kmeny Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, jakož i některé kmeny Proteus vulgaris a Salmonella. Clotrimazol je účinný proti Sporothrix, Cryptococcus, Cephalosporium, Fusarium.
V koncentracích vyšších než 100 μg/ml je účinný proti Trichomonas vaginalis.
Plísně odolné vůči klotrimazolu jsou extrémně vzácné; Existují údaje pouze o jednotlivých kmenech Candida guilliermondii.
Vývoj rezistence u hub citlivých na klotrimazol po průchodu Candida albicans a Trichophyton mentagrophytes nebyl hlášen. U kmenů Candida albicans rezistentních na polyenová antibiotika v důsledku chemické mutace nebyly zaznamenány žádné případy vývoje rezistence na klotrimazol.
Lékové interakce
Dávkovací režim léku Clotrimazol
Pro vnější použití. Krém by měl být aplikován na postižené oblasti pokožky 2-3krát denně.
pro prevenci recidivy Léčba by měla pokračovat alespoň dva týdny po vymizení všech příznaků infekce.
Krém by měl být aplikován na čisté, suché oblasti postižené pokožky (umyt mýdlem s neutrálním pH na nohy, krém by měl být aplikován mezi prsty);
Délka léčby závisí na závažnosti onemocnění, jeho lokalizaci a účinnosti léčby.
Délka léčby: dermatomykóza – 3-4 týdny; erythrasma – 2-4 týdny; versicolor lišejník – 1-3 týdny; kandidální vulvitida a balanitida – 1-2 týdny.
Délka léčby se může lišit v závislosti na individuálních charakteristikách, ale doba léčby kratší než 3 týdny se nedoporučuje. Aby se zabránilo opakování infekce, je třeba pokračovat v užívání léku 1-2 týdny po vymizení všech příznaků onemocnění. Pokud po 7 dnech léčby nedojde ke zlepšení příznaků, měli byste se poradit s lékařem.
Nadměrná dávka
Příznaky: Pokud je lék náhodně užíván perorálně, mohou se objevit závratě, nevolnost a zvracení.
Léčba: V případě náhodného požití krému by měla být provedena symptomatická léčba. Při externím použití léku je předávkování nepravděpodobné.
Kontraindikace užívání léku Clotrimazol
- přecitlivělost na klotrimazol nebo jiné složky léku.