Angelmanův syndrom: příznaky, dědičnost, podpůrná léčba

Japonští vědci v experimentech s ovocnými muškami prokázali mechanismus, kterým enzym ubikvitin ligáza, jehož funkce jsou u Angelmanova syndromu narušeny, ovlivňuje neuroplasticitu. Jak se ukazuje, tento enzym v presynaptických zakončeních axonů je zodpovědný za degradaci receptorů na kostní morfogenetický protein, čímž eliminuje zbytečné synapse během vývoje nervové tkáně. Zpráva o práci byla publikována v časopise Věda.

Angelmanův syndrom je vývojová porucha charakterizovaná mentální retardací, poruchami hybnosti, epilepsií, poruchou řeči a charakteristickým vzhledem. Je způsobena vrozenými defekty enzymu ubikvitin ligázy E3A (Ube3a), která připojuje ubikvitin k proteinům a ovlivňuje jejich osud v buňce včetně degradace. U Angelmanova syndromu snížená aktivita Ube3a narušuje synaptickou plasticitu během neurovývoje, zejména eliminaci zbytečných synapsí. Zvýšená aktivita tohoto enzymu naopak vede k nestabilitě vytvořených synapsí a v důsledku toho k poruchám autistického spektra. Studie postsynaptických funkcí Ube3a ukázaly, že hraje roli v neuroplasticitě, zejména při tvorbě dendritických trnů. Navíc podle imunochemických studií a studií elektronového mikroskopu je tento enzym v mozkové kůře myší a lidí exprimován převážně presynapticky.

Vzhledem k vysoké evoluční ochraně Ube3a použili vědci z Tokijské univerzity pod vedením Kazuo Emota senzorické neurony třídy IV dendritickým větvením (C4da) larev ovocných mušek Drosophila ke studiu jejích presynaptických funkcí. Počet dendritů těchto neuronů prudce klesá (procházejí prořezáváním) v prvních 24 hodinách po vytvoření kukly a v posledních fázích jejího vývoje se dendrity opět rozvětvují podle dospělého typu.

Pomocí fluorescenčních značek různých neuronálních biomarkerů vědci ukázali, že nejen dendrity, ale také presynaptické axonové terminály procházejí během tohoto procesu remodelací. Střídavým vyřazením různých složek molekulárních komplexů zapojených do těchto procesů byli vědci přesvědčeni, že pro eliminaci synapse působením hormonu ekdysonového tání je zapotřebí pouze Ube3a, ale nikoli ligáza cullin-1 E3, která se podílí na prořezávání dendritů. signální dráha. Další experimenty s použitím fluorescenčních značek a interference RNA ukázaly, že Ube3a je aktivně transportován z těla neuronové buňky do axonu motorickým proteinem kinesinem průměrnou rychlostí 483,8 nanometrů za sekundu.

Vytvořením mutantů s defekty v různých oblastech Ube3a autoři zjistili, že mutace D313V, V216G a I213T spojené s Angelmanovým syndromem ve střední doméně enzymu, která obsahuje tandemové polární zbytky (TPR), interferují s jeho asociací s kinesinem a transportem. z těla neuronu do axonu. V důsledku toho je narušena eliminace zbytečných synapsí. Změny v N-terminální doméně vázající zinek AZUL a C-terminální HECT ovlivnily tyto procesy v mnohem menší míře.

Ube3a se podílí na ubikvitinaci mnoha buněčných proteinů. Aby autoři studie zjistili, který z nich zprostředkovává eliminaci synapse, nadměrně exprimovali různé cílové proteiny Ube3a v neuronech, aby nasytili enzym a zablokovali tak jeho působení. Ukázalo se, že výrazné defekty v eliminaci synapse nastávají při nadměrné expresi tikveinu (Tkv), presynaptického receptoru pro kostní morfogenetický protein (BMP); prořezávání dendritů není ovlivněno. Fluorescenční značení normální exprese Tkv ukázalo, že jeho hladina byla významně snížena osm hodin po začátku tvorby kukly. U mutantů bez Ube3a se to nestalo. Vypnutí genu tkv nebo jiná součást signální dráhy BMP – šílený — obnovil eliminaci synapsí u takových mutantů, to znamená, že je za to zodpovědná tato signální dráha. To bylo potvrzeno obnovením eliminace synapse u mutantů Ube3a-null s BMP antagonistou LDN193189 a také expresí proteinů Glued-DN nebo Dad, které potlačují Mad signalizační aktivitu.

Přečtěte si více

Knottova choroba tinktura z kořenů mochna lidový recept

Umělé zvýšení presynaptické exprese Ube3a v neuronech C4da způsobilo masivní předčasnou eliminaci vytvořených synapsí a obecný pokles synaptického přenosu u larev ve třetím instaru. Bylo to kvůli nadměrnému potlačení signální dráhy BMP.

Defekty ubikvitin ligázy Ube3a, které jsou základem Angelmanova syndromu, tedy vedou k nadměrné aktivitě signální dráhy BMP, která zabraňuje eliminaci zbytečných synapsí během neurálního vývoje. Tato signální dráha by mohla sloužit jako cíl pro vývoj nových způsobů léčby tohoto syndromu a možná i poruch autistického spektra, domnívají se autoři studie.

V roce 2020 američtí vědci oznámili, že se jim podařilo zabránit rozvoji Angelmanova syndromu u myší s mutací v mateřské kopii genu. UBE3A. K tomu použili systém CRISPR/Cas9 k inaktivaci dlouhé nekódující RNA UBE3A-ATS, která potlačuje expresi otcovské kopie. UBE3A.

LLC „Institut dětské neurologie a epilepsie pojmenovaný po svatý Lukáš“

Epilepsie u Angelmanova syndromu

Více o autorech
Stáhnout PDF
Kontaktujte autora
obsah

Bobylova M.Yu., Mukhin K.Yu., Kuzmich G.V., Glukhova L.Yu., Pylaeva O.A. Epilepsie u Angelmanova syndromu. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2022;122(7):100‑105.
Bobylova MYu, Mukhin KYu, Kuzmich GV, Glukhova LYu, Pylayeva OA. Epilepsie u Angelmanova syndromu. SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(7):100‑105. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2022122071100

ÚČEL STUDIA

Studovat neurologický stav, klinický EEG obraz, neurozobrazení a průběh epilepsie u dětí s geneticky potvrzeným Angelmanovým syndromem.

MATERIÁLY A METODY

Byla analyzována data od 47 pacientů (26 chlapců a 21 dívek ve věku 2 až 20 let, průměrný věk 8,5 roku) s geneticky ověřenou diagnózou Angelmanův syndrom. Diagnóza byla stanovena metylací DNA u 32 pacientů a sekvenováním u 15 (bylo identifikováno 12 případů delece a 3 případy substituce nukleotidů).

VÝSLEDKY

45 ze 47 pacientů má epilepsii. Útoky debutovaly před dosažením věku 5 let včetně. K léčbě pacienti dostávali různá antiepileptika. Dlouhodobé sledování epilepsie bylo možné u 40 ze 47 pacientů a polékové remise bylo dosaženo u 36 ze 40. Po několika letech remise došlo u 24 z 36 pacientů k relapsu, který byl rychle zastaven u 23 pacientů. Závažnost onemocnění je ovlivněna povahou mutace a rozsahem delece a také přetrvávajícími epileptickými záchvaty. Nejúčinnějšími antiepileptiky u pacientů ve studii byly kyselina valproová, levetiracetam a etosuximid v monoterapii; kyselina valproová v kombinaci s levetiracetamem nebo ethosuximidem, méně často levetiracetam s etosuximidem v duoterapii.

ZÁVĚR

Včasná genetická diagnostika Angelmanova syndromu usnadňuje výběr antiepileptické terapie.

LLC „Institut dětské neurologie a epilepsie pojmenovaný po svatý Lukáš“

Přečtěte si více

Peptický vřed žaludku a dvanáctníku: příčiny, příznaky, léčba

Datum přijetí ke zveřejnění:

Online Mendelova dědičnost u člověka, databáze OMIM. https://www.omim.org/entry/105830
Dagli AI, Mueller J, Williams CA. Angelmanův syndrom. 1998. září 15 [Aktualizováno 2017. prosince 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA a kol., redaktoři. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144.
Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J, a kol. Angelmanův syndrom 2005: aktualizovaný konsenzus pro diagnostická kritéria. Am J Med Genet A. 2006;140(5):413–418. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31074.
Williams C, Driscoll D, Dagli A. Klinické a genetické aspekty Angelmanova syndromu. Genet Med. 2010;12:385-395. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181def138
Williams CA. Angelmanův syndrom. Management genetických syndromů. Edited by: Cassidy SB, Allanson JE 2005, Wiley-Liss Inch, 53-62.
Fiumara A, Pittalà A, Cocuzza M, et al. Epilepsie u pacientů s Angelmanovým syndromem. Ital J Pediatr. 2010;36:31. https://doi.org/10.1186/1824-7288-36-31
Gobbi G, Genton P, Pini A a kol. In: Epileptické syndromy v kojeneckém věku, dětství a dospívání. 3. Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari CA, Wolf P., editor. Eastleigh: John Libbey; 2002. Epilepsie a chromozomální poruchy.
Valente KD, Fridman C, Varela MC, a kol. Angelmanův syndrom: uniparentální paternální disomie 15 určuje mírnou epilepsii, ale nemá žádný vliv na EEG obrazce. Epilepsie Res. 2005;67(3):163-168. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2005.09.003
Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C, a kol. Epilepsie u pacientů s Angelmanovým syndromem způsobená delecí chromozomu 15q11-q13. Arch Neurol. 2006;63:122-128. https://doi.org/10.1001/archneur.63.1.122
Thibert RL, Conant KD, Braun EK a kol. Epilepsie u Angelmanova syndromu: dotazníkové hodnocení přirozené historie a současných možností léčby. Epilepsie. 2009;50(11):2369-2376. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02108.x
Ohtsuka Y, Kobayashi K, Yoshinaga H a kol. Vztah mezi závažností epilepsie a vývojovým výsledkem u Angelmanova syndromu. Brain Dev. 2005;27(2):95-100. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2003.09.015
Galvan-Manso M, Campistol J, Conill J a kol. Analýza charakteristik epilepsie u 37 pacientů s molekulární diagnózou Angelmanův syndrom. Epileptická porucha. 2005;7(1):19-25. PMID: 15741136.
Uemura N, Matsumoto A, Nakamura M a kol. Evoluce záchvatů a elektroencefalografický nález u 23 případů Angelmanova syndromu typu delece. Brain Dev. 2005;27(5):383-388. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2004.01.009
Paprocka J, Jamroz E, Szwed-Białozyt B, et al. Angelmanův syndrom znovu prozkoumán. Neurolog. 2007;13(5):305-312. https://doi:10.1097/01.nrl.0000253067.32759.aa
Pelc K, Boyd SG, Cheron G, Dan B. Epilepsie u Angelmanova syndromu. Záchvat. 2008;17(3):211-217. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2007.08.004
Nolt DH, Mott JM, Lopez WL. Hodnocení antikonvulzivní účinnosti a bezpečnosti u pacientů s Angelmanovým syndromem pomocí internetového dotazníku. Am J Health Syst Pharm. 2003;60(24):2583-2587. https://doi.org/10.1093/ajhp/60.24.2583
Sugiura C, Ogura K, Ueno M a kol. Vysoká dávka etosuximidu pro epilepsii u Angelmanova syndromu: implikace podjednotky receptoru GABA(A). Neurologie. 2001;57(8):1518-1519. https://doi.org/10.1212/wnl.57.8.1518
Franz DN, Glauser TA, Tudor C, Williams S. Topiramátová terapie epilepsie spojené s Angelmanovým syndromem. Neurologie. 2000;54(5):1185-1188. https://doi.org/10.1212/wnl.54.5.1185
Ruggieri M, McShane MA. Pohled rodičů na epilepsii u Angelmanova syndromu: dotazníková studie. Arch Dis Child. 1998;79(5):423-426. https://doi.org/10.1136/adc.79.5.423
Ostergaard JR, Balslev T. Účinnost různých antiepileptik u dětí s Angelmanovým syndromem spojeným s delecí 15q11-13: dánská zkušenost. Dev Med Child Neurol. 2001;43(10):718-719. https://doi.org/10.1017/s0012162201001293
Kuenzle C, Steinlin M, Wohlrab G, a kol. Nežádoucí účinky vigabatrinu u Angelmanova syndromu. Epilepsie. 1998;39(11):1213-1215. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1998.tb01314
Forrest KML, Young H, Dale RC a kol. Přínos terapie kortikosteroidy u Angelmanova syndromu. J Child Neurol. 2009;24(8):952-958. https://doi.org/10.1177/0883073808331344
Evangeliou A, Doulioglou V, Haidopoulou K, et al. Ketogenní dieta u pacienta s Angelmanovým syndromem. Pediatr Int. 2010;52(5):831-834. https://doi.org/10.1111/j.1442-200X.2010.03118
Grocott OR, Herrington KS, Pfeifer HH a kol. Léčba nízkým glykemickým indexem pro kontrolu záchvatů u Angelmanova syndromu: Série případů z Centra pro dietní terapii epilepsie ve Všeobecné nemocnici v Massachusetts. Chování při epilepsii. 2017;68:45-50. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.12.018

Přečtěte si více

Rozměry otvorů pro montáž dveří

Doporučujeme články na toto téma:
Absence u dospělých. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsáková.

Angelmanův syndrom (AS) je genetická porucha, která je výsledkem 4 mutací v mateřské kopii genu UBE3A, vyznačující se mentální retardací, autistickými rysy, neklidem při chůzi, záchvaty smíchu, epilepsií a specifickými změnami na elektroencefalogramu (EEG).

Účel výzkumu — studium neurologického stavu, klinického a EEG obrazu a průběhu epilepsie u dětí s geneticky potvrzeným SA syndromem.

materiály a metody

V Ústavu dětské neurologie a epilepsie pojmenovaný po Svatý Lukáš v období 2000-2020. Bylo vyšetřeno 47 pacientů (26 chlapců a 21 dívek ve věku 2 až 20 let, průměrný věk 8,5 roku) s geneticky verifikovanou AS. Nejsou evidovány žádné případy dědičné zátěže. Nebyly zjištěny žádné těhotenské patologie. Z prvního porodu se narodilo 22 dětí (46,8 %), z druhého porodu 25 dětí (53,2 %). K porodu došlo spontánně bez komplikací u 36 (76,6 %) žen. V 6 (15,38 %) případech byl porod komplikován slabou porodní aktivitou a urgentním císařským řezem. Předčasně se narodilo 5 (11,72 %) dětí. Porodní hmotnost 2900 g a více byla pozorována u 38 (80,85 %) dětí; 9 (19,15 %) dětí se narodilo s podváhou – méně než 2900 g Apgar skóre při narození se pohybovalo od 5 do 8 bodů, průměr byl 7/8 bodů. Různé komplikace během porodu zažilo 22 (46,8 %) dětí. Při propuštění byly u těchto dětí diagnostikovány: následky hypoxicko-ischemického poranění – 29,7 %, poruchy krmení, patologický váhový úbytek, hypotrofie (odmítání sání) – 2,7 %, nedonošenost – 8,1 %, ulcerózní nekrotická enterokolitida – 2,7 %. Téměř každé druhé dítě s SA tak mělo komplikovanou perinatální anamnézu. Tyto faktory mohou zhoršit syndromové opoždění vývoje a epilepsii.

Z důvodu zhoršeného somatického pozadí bylo 1 dětí osvobozeno od preventivního očkování do 25 roku věku. Ze zbývajících 22 (46,8 %) dětí bylo 15 očkováno bez komplikací. U zbývajících 7 dětí došlo ke zvýšení teploty nad 37,5° a u 5 z nich se na tomto pozadí rozvinuly první febrilní křeče, po nichž následovalo zhoršující se opoždění vývoje.

Vyšetření pacientů v Ústavu dětské neurologie a epilepsie pojmenované po Lukáše“ byly vedeny s písemným informovaným souhlasem pacientů (nebo jejich zákonných zástupců).

výsledky

Všichni pacienti měli opožděný psychomotorický vývoj do 1 roku. S přibývajícím věkem pacientů rychlost duševního a řečového vývoje zaostávala za normou a do 5. roku věku se utvářela celková nevyvinutost všech mentálních funkcí (mentální retardace).

Samostatná chůze byla vyvinuta u 70 % pacientů: ve věku 2 až 3 let – u 13 %, od 3 do 4 let – u 18 %, od 4 do 5 let – u 26 %, od 5 do 6 let – v 13 %. Dovednost samostatné chůze se tak ve studiu formovala pouze do 5 let včetně. Zbývajících 30 % jsou pacienti starší 6 let a nechodí samostatně, přičemž 10 % se pohybuje plazením nebo po podpěře a 20 % se nepohybuje samostatně. Všichni pacienti mají atonicko-astatický syndrom, závažnost poruch hybnosti dle škály GMFCS byla: 1. stupeň – 70 %, 2. stupeň – 10 %, 3. stupeň – 20 %.

Přečtěte si více

Erdomed 300 mg: návod, cena, recenze a levné analogy

Naprostá většina (45 ze 47) pacientů verbální komunikaci nepoužívala. Dva pacienti (dívky s nukleotidovou substitucí UBEA2) měli aktivní slovní zásobu do 3 slov a jednoduchou 20slovnou frázi.

Všech 47 vyšetřených pacientů mělo poruchy spánku a autistické chování různého stupně závažnosti.

MRI byla u pacientů provedena během diagnostického zpracování před stanovením diagnózy SA. Dle údajů MRI byly zjištěny posthypoxické změny (periventrikulární leukomalacie u 11,9 % pacientů, kortikálně-subkortikální atrofie kombinovaná s hypomyelinizací a sekundární ventrikulomegalií u 19,05 %, glióza parietálně-okcipitálních oblastí u 4,76 %), které celkem činily na 35,7 % všech pacientů (včetně těch, kteří nepodstoupili MRI). Přibližně stejný počet pacientek zaznamenal při narození nějaký druh komplikací. Fokální kortikální dysplazie byla zjištěna v 7,14 %, ale proveditelnost chirurgické léčby byla nejistá a vzhledem k základní diagnóze SA nebyla chirurgická léčba provedena.

U všech pacientů byla provedena genetická diagnostika. Metodou metylace DNA v oblasti 15q11.2-q13 bylo identifikováno 34 (72,3 %) případů AS; Z toho pouze 2 pacienti podstoupili další genetickou diagnostiku pomocí sekvenování. Zbývající rodiny odmítly určit typ mutace, přestože byly upozorněny na důležitost tohoto výzkumu. Sekvenování (chromozomální microarray analýza/epileptický panel/panel autismu a mentální retardace) bylo provedeno u 15 pacientů s AS: delece byla detekována ve 12 případech, mutace ve formě nukleotidové substituce – ve 3. Délka delece byla: 5- 6 Mb – u 7 pacientů, 7 —8 Mb u 3, >8 Mb u 2. Klinický obraz (opoždění, autistické projevy, epileptické záchvaty) byl závažnější u pacientů s rozsáhlejší mutací.

Epilepsie byla hlášena u 45 (95,7 %) ze 47 pacientů ve studii. Pouze 2 pacienti (15letá dívka a 14letý chlapec) měli genovou mutaci. UBE3A) nikdy neměl útoky. Věk nástupu epileptických záchvatů byl méně než 1 rok u 8 pacientů, 1–2 roky u 19, 2–3 roky u 16 a 5 let u 2. Maximální počet (75,6 %) případů debutuje ve věkovém rozmezí od 1 roku do 3 let. Po 5 letech věku nebyl ve skupině pozorován žádný nástup záchvatů.

První záchvat byl febrilně vyprovokován u 27 pacientů, z toho 5 po očkování a zbývajících 22 na pozadí akutních respiračních virových infekcí. U zbývajících 18 pacientů se první záchvat rozvinul bez zvýšení teploty na pozadí vnější pohody.

Průběh epilepsie byl charakterizován opakovanými febrilními křečemi. U 38 (84,4 %) ze 45 pacientů byly ataky vyprovokovány horečkou. Každý třetí pacient měl záchvaty s fokálním začátkem (fokální motorické záchvaty s versivní složkou – 3 %, asymetrické tonické záchvaty – 35,9 %). 17,9 % mělo záchvaty podobné dětským křečím. Kromě toho většina pacientů prodělala záchvaty s generalizovaným začátkem (generalizované tonicko-klonické záchvaty, atypické absence, myoklonické záchvaty).

Doba sledování se pohybovala od 2 do 20 let a byla známa u 40 ze 47 pacientů. V období selekce antiepileptické terapie (PET) pacienti užívali různé léky v monoterapii v kombinacích a také ketogenní dietu. PET zahrnoval valproát u 36 (90 %) pacientů se SA, ethosuximid u 19 (47,5 %), levetiracetam u 23 (75,5 %), fenobarbital u 1 (2,5 %), vigabatrin u 1 (2,5 %), oxkarbazepin – u 3 ( 7,5 %), karbamazepin – u 2 (5 %), topiramát – u 7 (17,5 %), lamotrigin – u 4 (10 %), klonazepam – u 2 (5 %), zonasamid – u 1 (2,5 %), perampanel – v 1 (2,5 %), glukokortikoidy – v 1 (2,5 %), ketogenní dieta – v 1 (2,5 %) . V některých případech byly útoky zastaveny prvním lékem, zatímco v jiných drogová historie zahrnovala až 10 léků předepsaných za sebou. Prvním lékem použitým v 75 % případů byl valproát a remise bylo dosaženo v 17,5 % případů. U 25 % pacientů byl jako první lék předepsán levetiracetam, 5 % pacientů na něm dosáhlo remise, u 1 pacienta (2,5 %) došlo ke zhoršení na pozadí levetiracetamu, byl převeden na monoterapii ethosuximidem, ataky byly okamžitě zastavil. U zbývajících pacientů se nepodařilo zastavit záchvaty monoterapií a pokračovalo se ve výběru antiepileptik (AED).

Přečtěte si více

Nejsilnější stimulant: odrůdy podle oblasti vlivu

Remise bylo dosaženo u 34 ze 40 pacientů. Při monoterapii bylo dosaženo remise celkem u 25 % pacientů (z toho 17,5 % užívalo kyselinu valproovou, 5 % levetiracetam a 2,5 % ethosuximid). Ve zbývajících 75 % případů bylo dosaženo remise duoterapií (valproát + levetiracetam – 22,5 %, valproát + ethosuximid – 20 %, valproát + klonazepam – 2,5 %, levetiracetam + ethosuximid – 25 %, levetiracetam + topiramát -2,5 %). ).

Pacienti s onemocněním diagnostikovaným metylací dosáhli remise záchvatů v 21 (76 %) případech z 26. U pacientů diagnostikovaných sekvenováním je známo sledování u 14, z toho u 12 byla pozorována epilepsie. Z toho bylo dosaženo remise u 11 pacientů (závislost mezi typem mutace a remisní terapií je prezentována v stůl). U 1 pacienta s delecí o délce 5–6 Mb nebylo v době studie dosaženo remise.

Remisní terapie u 11 pacientů v závislosti na typu mutace